SESSIO CLOENDA. ACADÈMIA DE CIENCIES MÈDIQUES

CANCER DE COLON. K-RAS NO MUTAT.

Dr. Eugeni Saigí GrauHospital Universitari de Sabadell

Institut Oncològic del Vallès

CCRM 100%

FRAGIL 15% (15%)

NO RESECABLE 85% (72.25%)

RESECABLE 15% (17.75%)

AMENAZANTERESP CLINICA30% (21.67%)

POTENCIALMENTERESECABLERESP PATOLOGICA20% (14.45%)

NO AMENAZANTE (SG)50% (42.5%)

NO FRAGIL 85% (85%)

Cáncer Colorrectal Metastásico

Quimioterápicos

Agentes biológicos

AVASTIN

ERBITUX

PANTITUMUMAB

IRINOTECAN

OXALIPLATINO

FLUOROPIRIMIDINAS

BEAT (EU) BRITE (US)

5FU monoterapia 16% 15.3%

Oxaliplatino 50% 60.7%

Irinotecán 34% 24.0%

SG 22.7 meses 23.5 meses

2009

?

La adición de bevacizumab a 5-FU/LV fue bien tolerada

HR=0,50, p=0,0002 frente a controlsup: 5,5 frente a 9,2 meses

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Prob

abili

dad

de e

star

libr

e de

pro

gres

ión

0 10 20 30Supervivencia libre de progresión (meses)

5-FU/LV + bevacizumab5-FU/LV + placebo

5.5 9.2

209 pacientes no aptos para tratamiento de primera linea con irinotecan

Quimioterapia + bevacizumab en CCRmSeguridad en ancianos: BEAT

Todos(n=1914)

<65 años(n=1286)

65–74 años (n=499)

≥75 años (n=129)

SLP meses (95% CI)

10.8(10.4–11.3)

10.8(10.3–11.4)

11.2(10.3–12.0)

10.0(7.7–11.5)

SGmeses (95% CI)

22.7(21.7–23.8)

23.5 (22.1–25.0)

22.8(21.1–24.7)

16.6(14.4–18.5)

Van Cutsem, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6088)

G.Folprecht et al. ESMO #597

CETUXIMAB AND 1ST-LINE CHEMOTHERAPY IN ELDERLY AND YOUNGER PATIENTS WITH METATASTIC COLORECTAL CANCER (MCRC): A POOLED

ANALYSIS OF THE CRYSTAL AND OPUS STUDIES

TTD-06-01: El estado de KRAS es consistente con el pronóstico en pacientes ancianos tratados con ERBITUX

0 5 10 15 20

Tiempo (meses)

OS

PFS

16.5

p=0.0413.4KRAS mt

19.0KRAS wt

ITT

7.2

p=0.026.0KRAS mt

8.6KRAS wt

ITT

Rivera F, et al. ECCO-ESMO 2009. Abstract No. 4004

NCCN guidelins: http://www.nccn.org/index.asp date of access 15March2010

oCetuximab

oPanitumumab

oCetuximab

oPanitumumab

NCCN guidelines: http://www.nccn.org/index.asp date of access 15March2010

11,2

10,9

11,0

11,2

11,6

10,910,1

10.0

XELOX

FOLFOX

FOLFIRI

Global

SLP (meses)

n=1914

n=503

n=552

n=346

Berry, Van Cutsem et al. ASCO GI 2008 Kozloff et al. ASCO GI 2007

n=1953

n=280

n=1092

n=94

0 2.5 5.0 7.5 10.0

BEAT BRiTE

Bevacizumab consigue una SLP superior a 10 meses en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia:

Estudios BEAT y BRiTE

First-Line Irinotecan/5-FU/LV + Bevacizumab

Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.

HR: 0.66; P < .001

OS

(%)

Months0 10 20 30 40

IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411) 20.315.6

10.6

100

80

60

40

20

00 10 20 30

PFS

(%)

Months

6.2HR: 0.54; P < .001

100

80

60

40

20

0

Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Bevacizumab demuestra beneficio en SLP y SG en K-Ras wt

17.6 >27.7

HR=0.58(95% CI: 0.34–0.99)

Hurwitz, et al. Oncologist 2009

Meses

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

p=0.04

IFL + BevacizumabIFL + placebo

K-Ras salvaje (n=152, 67/85)

Prop

orci

ón s

uper

vivi

ente

s

0 5 10 15 20 25

7.4 13.5

HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Meses

Prop

orci

ón s

uper

vivi

ente

s

p=0.0001

0 5 10 15 20 25

CRYSTAL: Eficacia en KRAS wild-type

KRAS wtFOLFIRI ERBITUX +FOLFIRI

KRAS Analysis (%) 1063 (89%)ORR (%) 39.7 57.3p-value < 0.0001

mPFS (Months) 8.4 9.9HR 0.70p-value 0.0012

OS (Months) 20.0 23.5HR 0.796P-value 0.0094

Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077

CRYSTAL CRYSTAL + OPUS

Estudio PRIMEKRAS Wild-type

20050203(FOLFOX ± Pmab)

First LinePmab

(n=325)Control(n=331)

KRAS Ascer-tainment (%) 93

RR (%) 55 48

Median PFS (mos) (95% CI) 9.6 (9.2, 11.1)

8.0 (7.5, 9.3)

Δ Median PFS (mos) 1.6

Hazard Ratio (95% CI) 0.80(0.66, 0.97) p = 0.02

Median OS (mos) (95% CI) 23.9 19.7

Δ Median OS (mos) 4.2

Hazard Ratio (95% CI) 0.83(0.67, 1.02) p = 0.072

1. Douillard 2009; 2. Siena 2010;

Months

Prop

ortio

n Ev

ent-F

ree

0

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Eventsn (%)

Median (95% CI) months

Panitumumab + FOLFOX4

199 (61) 9.6 (9.2–11.1)

FOLFOX4 215 (65) 8.0 (7.5–9.3)

HR = 0.80 (95% CI: 0.66–0.97) P-value = 0.02

Patients at risk:Panitumumab+FOLFOX4FOLFOX4 alone

325 313 294 284 254 243 204 187 156331 321 296 281 242 231 185 172 127

145113

11182

9465

7341

5736

3929

2822

2216

1412

1010

42

11

01

01

00

WT KRAS: Significant Improvement of Progression-Free Survival

Douillard JY, et al. J Clin Oncol 28:4697-4705, 2010 Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2009;7(3S):10LBA, oral presentation

Months

Surv

ival

Pro

babi

lity

0

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Patients at risk:Panitumumab+FOLFOX4FOLFOX4 alone

325 315 310 288 266 242 227 217 207 189 164 135 104 74 55 29 9 2 0331 320 301 281 265 242 223 207 188 170 145 116 77 56 36 21 9 3 0

WT KRAS: Trend for Overall Survival Benefit

Eventsn (%)

Median (95% CI) months

Panitumumab + FOLFOX4

165 (51) 23.9 (20.3-28.3)

FOLFOX4 190 (57) 19.7 (17.6-22.6)

HR=0.83 (95% CI: 0.67 - 1.02) p=0.07

Douillard JY, et al. J Clin Oncol 28:4697-4705, 2010 Siena S, et al. ASCO-GI 2010, #283, oral presentation

AIO 0604: SLP y SG según el estado de KRAS

Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010 (Abstract 584PD)

SLP

estim

ada

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tiempo (meses)

9.3 10.8

WT (n=100)MT (n=42)

p=0.32

21.0 28.0

p=0.19

WT (n=100)MT (n=42)

SG e

stim

ada

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tiempo (meses)

SLP SG

Arm A (no cet) Arm B (cet)

NORDIC VII: SLP según el estado de KRAS

Tiempo (meses)Tiempo (meses)0 6 12 18 24

SLP

estim

ada

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0SL

P es

timad

a

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24

58 41 12 6 372 55 26 11 2

97 70 29 9 697 65 34 9 0

KRAS WT KRAS MT

Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

Arm A (no cet)Arm B (cet)

HR=1.07p=0.66

HR=0.71p=0.07

7.9 8.7 7.8 9.2

oCetuximab

oPanitumumab

Doblete + Panitumumab

oCetuximab

oPanitumumab

Doblete + Panitumumab

PATRONES DE RECIDIVA. ESTUDIOS AUTOPSICOS

1

• 38 % metástasis hepáticas sólo.

• 16 % otras metástasis sólo.• 45 % metástasis hepáticas

y de otro tipo.

Weiss J Pathol 1986;150:195-203

30% supervivencia 5a2% supervivencia 5a

Metástasis hepáticas

No-resecable Resecable

Total 7% Supervivencia 5a

85%15%

25%

50% supervivencia 5a

CTX + Mabs

40%

5% supervivencia 5a

CTX + Mabs

60%

Total 23% supervivencia 5a

Stangl R et al. Lancet 1994;343:1404–10

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 1 2 3 4 5 6

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

l

Years from diagnosis

Resection (n=340)QT regional (n=123)QT systemic (n=70)No treatment (n=484)

Supervivencia de los pacientes con metástasis de CCR

A phase II trial of 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) chemotherapy plus bevacizumab (bev) for patients (pts) with unresectable stage IV colon cancer and a synchronous asymptomatic primary tumor: Results of NSABP C-10.

90 pts. CCRM no resecable (Tto: mFolfox6 + Bevacizumab)Objetivo: Morbilidad por el tumor primario

Resultados: 16.3% morbilidad que precisa cirugía(84% no precisan cirugía del 1ª)Superivencia global: 19.9 meses

L. E. McCahill. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3527)

96% Actividad en M1 hepáticas (9% pRC, 36% pRP)

Factores pronósticos de respuesta: CEA<5, Tamaño <3cm, QT

29 ptsEsquema: Oxaliplatino+Irinotecan+5FU+LVSG: 1ª:100%; 3ª:60%; 5ª:31%.

RR: 6.9% pRCActividad hepática: 96.6%

• Correlacción Respuesta morfológica/ RECIST Supervivencia

Shin Chun, et al. JAMA 2009

DIAGNOSTICO RADIOLOGICO

K-Ras mutant

p=0.8

60

3743 41

Res

pons

e ra

te (%

)

70

60

50

40

30

20

10

0

IFL + AvastinIFL + placebo

n = 230

Hurwitz HI, et al. Oncologist 2009;14:22-8

Estudio AVF2107Subpoblación kras wt: tasa respuestas

K-Ras wild-type

p=0.006

Respuesta patológica• Respuesta Completa – no células residuales• Respuesta Major – 1–49% células residuales• Respuesta Minor – ≥50% células residuales

Zorzi, et al. ASCO GI 2009

100

80

60

40

20

0

Res

pues

ta P

atol

ógic

a (%

)

1–8 cycles ≥9 cycles 1–8 cycles ≥9 cyclesFOLFOX FOLFOX + bevacizumab

Respuesta MajorRespuesta Completa

p=0.007p=0.011

Bevacizumab en pacientes resecadosRC patológica y supervivencia

Estudio CRYSTALKRAS wild type: Tasa de respuestas en metastásis exclusivamente hepáticas

Van Cutsem E, et al. ESMO 2008. Abstract 710

CRYSTAL: early shrinkage model

Reducción tumoral a 8 semanas en pacientes tratados con ERBITUX+FOLFIRI

Reducción tumoral

radiológica

pacientes

66% pts: respondedores tempranos

33% pts: no respondedores tempranos

20%

CRYSTAL: pts tratados con ERBITUX+FOLFIRI

PFS

estim

ate

OS

estim

ate

CRYSTAL: early shrinkage model

pacientes

Reducción tumoral a 8 semanas en pacientes tratados con FOLFIRI

Reducción tumoral

radiológica

20%

50% pts: respondedores tempranos

50% pts: no respondedores tempranos

CRYSTAL: pts tratados con FOLFIRIPF

S es

timat

e

OS

estim

ate

Estudio RR Resecabilidad

CRYSTAL wt 59% 7%

OPUS wt 61% 9.8%

CELIM wt 70% 34%

HURWITZ wt 60% <2%

BOXER ITT 78% 36%

FOLFOXIRI ITT 66% 19%

Respuesta tumoral conseguida en diferentes estudios

Years

20

40

60

80

100

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Surv

ival

(%)

91%

48%

30%

66%

33%23%

52%

p=0.01

Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658

Resectable: 335Initially non resectable: 138No surgery

0

SURVIVAL AFTER LIVER RESECTION OF COLORECTAL METASTASES

Paul Brouse Hospital -473 patients (Apr.88 – Jul.99)

1.00

0.75

0.50

0.25

00 5 10 15 20 25 30

Meses

44%

89%

86%

Relación potencial entre el status KRAS y la respuesta a los anticuerpos monoclonales de EGFR, sólos o en combinación

con irinotecan, en pacientes quimio-refractarios

Responden a ladosis estándar22%

Responden a dosisaumentadas~5%

No respondedores:KRAS mutado 40%

No respondedores:Mutación BRAF 10%

No respondedores:Pérdida de PTENo mutación PI3K% desconocido

No respondedores:Razón desconocida% desconocido

KRASnativo

KRASmutado

Wong y Cunningham. JCO 2008

CCRM 100%

FRAGIL 15% (15%)

NO RESECABLE 85% (72.25%)

RESECABLE 15% (17.75%)

AMENAZANTERESP CLINICA30% (21.67%)

POTENCIALMENTERESECABLERESP PATOLOGICA20% (14.45%)

NO AMENAZANTE (SG)50% (42.5%)

NO FRAGIL 85% (85%)

CONCLUSIONES1.-La quimioterapia es necesaria en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

2.-¿Oxaliplatino mejor que Irinotecán? ¿Hay un esquema mejor que otro cuando se combinan con agentes biológicos?

3.-Métodos diagnósticos que permitan el abordaje de los pacientes borderline

4.-K-ras es un factor predictivo negativo de respuesta para los anti-EGFR.

5.- La respuesta temprana nos pemitirá ser más agresivos en terapias radicales

6.-Un tratamiento biológico necesita un diagnóstico biológico

7.-Necesidad de estudios randomizados por genes wt predictivos de respuesta y pronósticos

LA ASOCIACIÓN DE ANTICUERPOS BIOLÓGICOS A LA QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (mCCR) MEJORA LA SUPERVIVENCIA INDEPENDIENTE DEL

ESTADO DE KRAS

Montse Pàmpols Felip, Carles Pericay Pijaume, Aleydis Pisa Gatell, Emma Dotor Navarro, Estefania García Pérez, Irene Moya

Horno, Julio Ocaña Rojas, Eugeni Saigí GrauServicio de Oncología Médica, Hospital de Sabadell,

Corporación Sanitaria Parc Taulí.

MATERIAL Y MÉTODOS: Se trata de un estudio retrospectivo, con recogida prospectiva de los datos de

los pacientes. Los pacientes forman parte de la base de datos deseguimiento clínico del Servicio de Oncología Médica del Hospital de Sabadell.

Los criterios de inclusión fueron:1. Ser pacientes afectos de mCCR tratados en el Hospital de Sabadell2. Tener el resultado de la determinación de KRAS3. Ser candidatos antes de la determinación de KRAS a una combinación

de quimioterapia con un esquema de oxaliplatino o irinotecan asociadosa un fármaco biológico

4. Haber completado al menos una primera línea de tratamiento con laevaluación de respuesta.

5. No ser candidatos a cirugía de resección como primera intención detratamiento

La mutación de KRAS se determinó mediante el kit de secuenciación KRASDxS Kit (DxS Ltd., Manchester)

ResultadosNÚMERO PACIENTES 103

EDAD (años) 60,79

SEXOHOMBREMUJER

6340

LOCALIZACION TUMOR PRIMARIOCOLON DERECHOCOLON IZQUIERDORECTO

295321

TRATAMIENTO ADYUVANTESI

5FUFOLFOX4

NO

251213

78

METASTASISSINCRÓNICASMETACRONICAS

7231

LOCALIZACIÓN AL DIAGNOSTICOUNICA

HIGADOPULMONPERITONEORETROPERITONEO

MULTIPLEHIGADO + OTRA LOCOTRAS COMBINACIONES

6644985

372512

Valoración de respuesta tras primera línia de tratamiento completada

Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG)

Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG)

CONCLUSIONES

No hay diferencias en la SLP en el grupo de pacientes KRAS natural o mutado.

En los pacientes con KRAS natural, la asociación de AC a un régimen de QT convencional aumenta de forma significativa la SLP.

En los pacientes con KRAS mutado, hay un aumento no significativo a favor de la combinación en lo que se refiere a la SLP.

El no disponer de seguimiento final de todos los pacientes nos hace ser cautos en la valoración de la SG.

Gràcies per la seva atenció

KRAS: 40%PIK3-CA: 14.5%BRAF: 4.7%NRAS: 2.6%

Dianas de las Células Tumorales: Receptores y Vías de Señales de Transducción en Cáncer Colorrectal

Steven J. Cohen, Roger B. Cohen, and Neal J. Meropol J Clin Oncol 2005; 23:5374-5385.

TargetingMembrane Receptors

TirosinKinase

Inhibitors

TargetingRAF/MEK/ERK Targeting

mTOR

Targeting Apoptosis

ANGIOGENESIS INHIBITORS