Revisión Trombosis venosa cerebral

Número 4 - 2017

RevisiónTrombosis venosa cerebral

Dr. Pere Cardona PortelaDr. Javier Trujillo Santos

©Sanofi y los autores

Edita: Esmon Publicidad, S.A.

Balmes 209, 3o 2a. 08006 Barcelona

[email protected]

ISBN 978-84-946605-7-3

DL 10508-2017

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Monografías coordinadas por:

Dr. Antoni Riera-Mestre Unidad Funcional de ETV. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari de Bellvitge - IDIBELL. Facultad de Medicina. Universitat de Barcelona.

Dr. Javier Trujillo Santos Unidad de Tromboembolismo. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario Santa Lucía (Cartagena, Murcia). Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM).

Introducción ..................................................................................................................... 5

Epidemiología de la trombosis venosa cerebral ............................................ 5

Etiología de la trombosis venosa cerebral .........................................................7

Presentación clínica de la trombosis venosa cerebral.............................. 10

Complicaciones de la trombosis venosa cerebral ........................................12

Diagnóstico de la trombosis venosa cerebral ................................................12

Estudios de laboratorio en la trombosis venosa cerebral........................15

Tratamiento de la trombosis venosa cerebral .............................................. 16

Bibliografía ......................................................................................................................20

Revisión

Trombosis venosa cerebralDr. Pere Cardona Portela Dr. Javier Trujillo Santos

Índice

Número 4 - 2017

Revisión

4 Thrombosis Medicine

Trombosis venosa cerebral

Resumen

Epidemiología: La trombosis venosa cerebral (TVC) es una enfermedad neurológica infrecuente que afecta fundamentalmente al seno longi-tudinal superior y a los senos transversos, siendo muy infrecuente la trombosis de venas cerebelosas y del seno cavernoso. Etiología: Entre las causas más frecuentes destacan la toma de anticon-ceptivos hormonales y situaciones de trombofilia congénita y adquirida; son menos habituales los tumores (más frecuentes los hematológicos) y las situaciones de deshidratación. Clínica: La cefalea y el papiledema secundarios a la hipertensión intra-craneal son las manifestaciones más frecuentes de la TVC, siendo menos frecuentes la focalidad neurológica, las crisis comiciales y la disminución del nivel de consciencia. La clínica se presenta generalmente de forma subaguda (2-30 días). El infarto venoso congestivo por estasis venosa es la complicación más frecuente de la TVC, que suele presentar una transformación hemorrágica. La complicación más temida en los casos de hipertensión intracraneal es la progresión de la pérdida de la agude-za visual (la herniación es infrecuente), así como las crisis comiciales parciales (el estatus epiléptico es infrecuente). Diagnóstico: La resonancia magnética (RM) cerebral con secuencia de angiografía (angio-RM) es la prueba diagnóstica más sensible y espe-cífica, si bien la angiografía por tomografía computarizada en fase venosa y la ecografía Doppler transcraneal son técnicas que pueden ayudar al diagnóstico y al seguimiento, respectivamente. Los estudios de laboratorio van encaminados en especial a la valoración de las posibles causas relacionadas de la TVC. Tratamiento: Se centra en tratar la causa de la TVC y anticoagular con el objetivo de prevenir la extensión del trombo e iniciar su recanalización. Se realiza con heparinas de bajo peso molecular en su fase inicial. Aún no se ha establecido claramente la duración del tratamiento anticoagu-lante a largo plazo, una pauta corta de 3-6 meses o una larga de unos 12 meses, a lo que intentarán responder los ensayos clínicos en marcha. La hemorragia cerebral, a menudo asociada a la TVC, no debe contra-indicar, en principio, la instauración del tratamiento anticoagulante.

Dr. Pere Cardona Portela1, Dr. Javier Trujillo Santos2

1Servicio de Neurología. Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona.2Unidad de Tromboembolismo, Servicio de Medicina Interna, Hospital General Universitario Santa Lucía, Cartagena, Murcia; Universidad Católica San Antonio de Murcia, Murcia.

Correspondencia: Javier Trujillo Santos E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]


5Thrombosis Medicine

Introducción

La trombosis venosa cerebral (TVC) representa el 1-2% de los ictus, pero por su edad de aparición y sus graves secuelas son importantes el diagnóstico precoz y el tratamiento. Para su estudio es crucial un cono-cimiento de la anatomía venosa cerebral, así como de sus territorios venosos, que no siempre están tan bien definidos como los arteriales1.

Afecta a los grandes senos venosos cerebrales y venas cerebrales cuyas paredes están cubiertas por la duramadre de ambos hemisferios cerebrales, que en su unión dejan estos espacios por los que discurre el flujo venoso. No son paredes estáticas o de conducción, sino que en una proporción importante se encuentran las granulaciones de Paccioni, las cuales consiguen absorber el líquido cefalorraquídeo (LCR) que discurre por el espacio subaracnoideo. Este formará parte del componente del flujo venoso que circula por estos se-nos y que finalmente, a través de las venas yugulares, retorna el flujo venoso a la cava superior2.

El seno con mayor afectación en frecuencia es el longitudinal superior, que recorre la convexidad cere-bral y drena aproximadamente los dos tercios anteriores del parénquima cerebral, por lo que su oclusión suele presentar signos de hipertensión intracraneal grave. Normalmente, su oclusión asocia trombosis de venas corticales que, a su vez, drenan la sangre a este seno. Asimismo, en caso de oclusión de estos senos se pone en funcionamiento un conjunto de vasos superficiales que forman una circulación colateral de drenaje ve-noso; son la vena de Labbé y Trolard, que comunica el seno longitudinal superior con la vena cerebral media y esta con el seno sigmoideo, cuyo funcionamiento puede compensar la oclusión de estos grandes senos. Sin embargo, las venas presentan un importante nú-mero de variantes anatómicas que hacen que, en caso de oclusión de grandes senos, no pueda predecirse de forma exacta su capacidad de compensación3.

La oclusión de un seno transverso rara vez produce síntomas, a no ser por la oclusión trombótica o por hipoplasia congénita del contralateral (30% de la pobla-ción), lo que ocasiona a su vez hipertensión intracraneal. La oclusión unilateral excepcionalmente puede causar problemas de drenaje de la región temporal y producir una lesión en dicho lóbulo.

Más infrecuente es la trombosis del seno cavernoso, en muchas ocasiones asociada a etiología infecciosa de

los grandes senos nasales o infecciones orales. La esca-sa circulación compensadora y la afectación contigua de los senos de ambos lados ocasionan un cuadro de gran afectación y de rápida instauración en esta región orofacial. La oclusión yugular aislada y espontánea es infrecuente. Suele acompañar a punciones yugulares o catéteres yugulares, en ocasiones en el contexto de una infección orofaríngea y excepcionalmente en un traumatismo o por compresión cervical local prolon-gada o iatrogénica, dada su facilidad de compresión cervical externa.

Mucho más infrecuente es la afectación del sistema venoso profundo cerebral, que drena el flujo de los tálamos y el territorio del diencéfalo y parte de los ganglios basales. Suele ir asociado a trombosis del seno recto y la gran vena de Galeno, y asimismo, por conti-güidad, suelen afectarse uno o los dos senos transversos. Igualmente es infrecuente encontrar una vena cortical trombosada de forma aislada; sus síntomas suelen ser locales y de manera excepcional se producirá afectación anterógrada del seno al cual drena.

Epidemiología de la trombosis venosa cerebral

Suele afectar a mujeres más que a varones, con preferencia de edad de incidencia entre los 20 y los 35 años y un pequeño grupo entre los 55 y los 70 años. El primer grupo suele estar en relación con el uso de anticonceptivos orales, el puerperio y otros factores protrombóticos, mientras que el segundo pico de inci-dencia suele asociarse a situaciones de deshidratación y neoplasias.

Clásicamente se ha estimado que su incidencia anual se aproxima a 1,3 casos por 100.000 habitantes4, si bien esta incidencia parece ser más elevada en los países en vías de desarrollo debido a que algunas enfermedades que se asocian con la TVC son más frecuentes en dichos países5. Los diferentes autores consideran que la inciden-cia de la TVC se ha infraestimado principalmente debido a dos motivos: por un lado, su variable, cambiante y en ocasiones paucisintomática presentación clínica, que ha conducido a no realizar las exploraciones complemen-tarias diagnósticas pertinentes; y en segundo lugar, por la mejora en las técnicas diagnósticas de neuroimagen que permiten diagnosticar más casos de TVC, sobre todo

Pere Cardona Portela, Javier Trujillo Santos


Se ha estimado que la incidencia anual de la TVC es de 1,3 casos por 100.000

habitantes, si bien se considera que su incidencia se

ha infraestimado

Tabla 1. Distribución anatómica de las trombosis venosas cerebrales en diferentes estudios.

leves, lo que también va a repercutir de manera positiva en la estimación de la mortalidad y las complicaciones asociadas a ella. En un reciente estudio, Devasagayam et al.6 realizaron una estimación mediante métodos más exhaustivos de detección y codificación de la TVC, y pudieron establecer que la incidencia anual de TVC se aproximaba a 1,57 casos por 100.000 personas, algo superior a la estimación previa, con cuyos métodos habría sido un 40% inferior.

Los principales datos epidemiológicos, clínicos y evolutivos de la TVC se han obtenido fundamentalmente de la publicación de dos registros internacionales, pues con anterioridad solo se habían publicado series cortas de casos. En el International Study on Cerebral Vein and dural sinus Thrombosis (ISCVT) participaron 89 centros hospitalarios de 21 países, que recogieron de forma prospectiva 624 casos de TVC sintomática en adultos

(considerados como tales aquellos con al menos 16 años de edad) durante 3 años (desde mayo de 1998 a mayo de 2001), con una mediana de seguimiento de 16 meses7. El segundo registro es el del CErebral VEin Thrombosis International Study (CEVETIS), en el que de forma re-trospectiva se recogieron 706 pacientes con un primer episodio de TVC, procedentes sobre todo de hospitales italianos, con un seguimiento de al menos 6 meses (o que presentaran una recidiva de TVC o de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), o que fallecieran en los 6 meses posteriores al diagnóstico de TVC)8.

En el estudio ICSVT, la afectación de las venas ce-rebrales se repartía de forma desigual, si bien era muy frecuente la trombosis de más de una localización. Los senos transversos eran los más frecuentemente afectos (85,9%), seguidos por el seno sagital superior (62%), mientras que los menos frecuentes eran el seno cavernoso (1,3%) y las venas cerebelosas (0,3%)7 (Tabla 1). En el estudio CEVETIS la distribución era algo distinta, pues el seno sagital superior solo estaba afecto en el 37,8% de los casos, el seno transverso derecho en el 31,9% y el izquierdo en el 39,8%, sin poder conocer el resto de las venas o de los senos afectos ni la coincidencia entre ellos8.

En cuanto a la edad, la mayoría de los pacientes con TVC tenían entre 20 y 50 años, con una mediana de edad de 37 años7, y menos del 10% de ellos tenían más de 65 años11. En el CEVETIS, la media de edad fue de 40 años8. La TVC afectaba de forma preferente a mujeres, en una proporción 3:1 en ambos estudios, probablemente debido a que los factores de riesgo relacionados con

Porcentaje de casos

Vena cerebral/seno venoso afecto Ameri et al.9 Cantú et al.10 Ferro et al.7 Dentali et al.8 N = 110 N = 113 N = 624 N = 706

Seno transverso 78 22 85,9 Derecho: 31,9

Izquierdo: 39,8

Seno sagital superior 79 55 62,0 37,8

Seno recto 16 0 18,0 -

Sistema venoso profundo 9 17 10,9 -

Venas corticales 45 13 17,1 -

Venas yugulares - - 11,9 -

Seno cavernoso 3 0 1,3 -

Venas cerebelosas - - 0,3 -



la TVC tenían un predominio femenino. Estos factores de riesgo eran la utilización de contraceptivos orales, el embarazo, el puerperio y el tratamiento hormonal sustitutivo12. Esta valoración sesgada queda amortiguada al corregir la incidencia de TVC por los factores espe-cíficos del sexo femenino, de forma que en ese caso el predominio femenino cae a una ratio de 1,113.

Etiología de la trombosis venosa cerebral

Aunque la lista de posibles causas es extensa, hasta en un 20-40% de los casos no hay ningún claro factor desencadenante de la TVC y posiblemente su etiología y mecanismo sean multifactoriales, o no se encuentren presentes en el momento del diagnóstico, tal como se describirá a continuación. Sin embargo, en las TVC de causa conocida pueden establecerse tres grandes grupos12:• Un grupo extenso (representa el 70% de las causas

conocidas) que incluye las alteraciones hematoló-gicas con riesgo trombótico, ya sean congénitas o adquiridas, como el puerperio o secundario a enfer-medades sistémicas o hematológicas. Destacan el déficit de los factores inhibidores de la coagulación (proteínas C y S, antitrombina III), la mutación en el factor V Leiden, la hiperhomocisteinemia, el síndrome antifosfolípido y los síndromes mielopro-liferativos. Entre las enfermedades autoinmunes cabe señalar el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Behçet. También algunos fármacos pueden incrementar el riesgo trombótico, como los anticonceptivos con una proporción elevada en su composición de estrógenos, ya sea en fórmulas orales o como anillos vaginales.

• En un 5% del total de las TVC hay una alteración del flujo venoso debido a deshidratación o aumento de la viscosidad sanguínea, a ocupación del seno por un tumor o a un flujo elevado por una fístula arteriovenosa. Esta situación es característica en pacientes ancianos, con síndromes nefróticos o deshidratación.

• El tercer grupo comprende la afectación infecciosa, la infiltración o la fibrosis de las meninges contiguas a senos o venas. Esta situación es característica en niños y supone el 12% de las TVC.

En los pacientes con TVC sin un claro desencade-nante es importante la búsqueda de una neoplasia oculta, sobre todo si existen otros episodios trombóticos venosos recientes. Asimismo, tienen que sospecharse alteraciones hematológicas en relación con anteceden-tes epidemiológicos familiares trombóticos en jóvenes.

Un dato diferencial con el resto de las ETV (tanto trombosis venosa profunda de miembros inferiores como embolia pulmonar) estriba en que puede identi-ficarse un factor de riesgo potencialmente precipitante de la TVC en el 86% de los casos en el ISCVT y en el 55,8% en el CEVETIS, más evidente cuanto más joven es el paciente8. En la Tabla 2 se ofrece una detallada rela-ción de los factores de riesgo relacionados con la TVC, así como el porcentaje aproximado de su contribución a los casos de TVC.

En cuanto a la trombofilia hereditaria, se han re-lacionado con la TVC aquellas con mayor potencial trombogénico, si bien no se ha establecido con claridad el beneficio de realizar un cribado de estas trombofilias en los pacientes con TVC14. Alrededor del 7% de los pa-cientes con TVC presentan un cáncer en el momento del diagnóstico, cifra inferior al 20% que suele hallarse en los pacientes con ETV de otra localización7,8. Aun así, las causas de este aumentado riesgo de TVC incluyen cambios en el sistema hemostático y en la expresión de factores procoagulantes por las células tumorales, y la acción directa de la terapia hormonal y la quimio-terapia utilizada. El riesgo de TVC es máximo en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que reciben durante la fase de inducción de la quimioterapia tanto L-asparaginasa como metotrexato intratecal15. En los pacientes con TVC se han cuantificado hasta un 3% de neoplasias mieloproliferativas con presencia de la mutación JAK2 V617F, y se ha estimado que el aumento de la viscosidad sanguínea, la resistencia a la proteína C activada y la activación inflamatoria del endotelio vascular que producen estas neoplasias (policitemia y trombocitemia, fundamentalmente) son los mecanis-mos por los que producen una mayor incidencia de TVC, si bien su contribución es inferior a los casos de trombosis mesentérica16.

La anemia es muy prevalente en los pacientes con TVC (27%), pero la anemia grave es rara (3%). Otra cues-tión es considerar la anemia como un factor de riesgo o una causa directa del desarrollo de TVC, si bien muchas enfermedades que ciertamente se relacionan con la gé-



Grupos de factores de riesgo o causas

Descripción ISCVT7

(%)

CEVETIS8

(%)

Trombofilia Hereditaria: Déficit de antitrombina Déficit de proteínas C y S Mutación del factor V Leiden Mutación del gen de la protrombina (G20210A) Hiperhomocistinemia (mutación del gen MTHFR)Adquirida: Anticuerpos antifosfolípido Síndrome nefrótico Hiperhomocistinemia adquirida Embarazo y puerperio Anticonceptivos hormonales orales

22,4

5,90,64,5

6,3*13,8*

11,7

7,8

Tumores Del SNC (encéfalo) Tumores sólidos extraencefálicos Hematológicos: Policitemia/trombocitemia Leucemia

2,2 3,2 2,9 2,8

7,4†

Enfermedades hematológicas

Anemia Hemoglobinuria paroxística nocturna Anemia de células falciformes Tumores hematológicos (indicados arriba)

9,2

Enfermedades del SNC Fístulas arteriovenosas durales Anomalías venosas Malformaciones arteriovenosas

1,6 0,2 0,2

Infecciones Del SNC: meningitis De vecindad: otitis, mastoiditis, sinusitis Generalizadas: sepsis

2,1 8,2 4,3

8,3†

Vasculitis/enfermedades inflamatorias

Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Behçet Artritis reumatoide Tromboangeítis obliterante Enfermedad inflamatoria intestinal Sarcoidosis

1,0 1,0 0,2 0,2 1,6 0,2

Causa mecánica Traumatismo craneoencefálico Punción lumbar Cateterización venosa yugular Procedimientos neuroquirúrgicos Hipotensión intracraneal espontánea

1,1 1,9 0,8 0,6

2,5

Fármacos Anticonceptivos hormonales orales Terapia hormonal sustitutiva Glucocorticoides L-asparaginasa

54,3 4,3 1,6 0,8

39,4‡

Otros Deshidratación Hipertiroidismo

1,9 1,7

Idiopáticos - 14,0 44,2

MTHFR: metilentetrahidrofolato reductasa; SNC: sistema nervioso central. *Porcentaje entre las mujeres menores de 50 años. †Todo el grupo, tumores o infecciones. ‡Porcentaje de mujeres en tratamiento con anticonceptivos hormonales orales o con terapia hormonal sustitutiva.

Tabla 2. Factores de riesgo y causas asociadas con el desarrollo de trombosis venosa cerebral.



nesis de la TVC pueden producir anemia, como es el caso del cáncer y de la enfermedad inflamatoria intestinal. A pesar de ello, la trombocitosis reactiva y la elevación del factor VIII que produce la anemia ferropénica se han relacionado con una mayor incidencia y recurrencia de ETV17,18. En el caso de la hemoglobinuria paroxística nocturna, presente en el 2-8% de los pacientes con TVC, se producen con frecuencia episodios de trombosis venosas, hasta en el 40% de los pacientes19, al igual que en pacientes con anemia de células falciformes.

Otras enfermedades del sistema nervioso central que pueden causar una TVC son las fístulas arteriovenosas (FAV) durales, caracterizadas por ser una conexión anormal entre una vena dural o un seno venoso y una arteria dural. Las malformaciones arteriovenosas son similares en su origen a las fístulas, pero se caracterizan por la presencia de un nido malformativo interpuesto entre la arteria y la vena. Aunque se considera que las FAV durales pueden ser causa de una TVC, también pue-den surgir secundariamente a ella, en una fase crónica. Como consecuencia, se considera que si bien el 1,6% de las TVC están relacionadas con una FAV dural previa, hasta el 39% de las FAV tienen asociada una TVC20.

Se ha involucrado un origen mecánico en los casos de TVC asociados a traumatismos craneoencefálicos, anestesia epidural, punción lumbar, cateterización venosa yugular o traumatismos yugulares directos. El mecanismo más plausible en los casos de punción lum-bar y de anestesia epidural (con punción accidental de la dura) es que se produzca una hipotensión intracraneal que desplaza el cerebro en sentido caudal, producien-do una tracción de las venas corticales y de los senos venosos, con la consiguiente deformación de la pared venosa que lleva a la trombosis21. Aun así, se considera una complicación sumamente rara de estas técnicas y se estima que solo un 1,9% de los casos de TVC están relacionados con una punción lumbar previa7.

Una causa infrecuente de TVC es la hipotensión intracraneal espontánea, que se caracteriza por una cefalea postural sin antecedente de traumatismo cra-neoencefálico ni de punción lumbar, cuya patogenia se supone similar a la de los casos de TVC secundaria a punción lumbar. Solo se han descrito algunos casos individuales de TVC asociada a hipotensión intracraneal espontánea.

Las enfermedades inflamatorias sistémicas también son una causa relativamente frecuente de TVC. La en-fermedad inflamatoria intestinal, que se acompaña de

alteraciones protrombóticas y de disfunción endotelial que aumenta el riesgo de trombosis, se ha relacionado con menos del 2% de los casos de TVC7. La enfermedad de Behçet cursa frecuentemente con complicaciones neurológicas, y con TVC en el 8-10% de los casos22,23. Más interesante es el hecho de que hasta el 11% de los casos de TVC asociada a enfermedad de Behçet recidivaron, un porcentaje muy superior al 2-4% de recidivas en el resto de los pacientes con TVC22,23. Otras enfermedades autoinmunes y vasculitis se asocian a TVC sobre todo cuando presentan títulos elevados de anticuerpos antifosfolípido. Se ha estimado que la presencia de anticuerpos anticardiolipina es más frecuente en los pacientes con TVC (los muestran hasta un 17% de los casos de TVC) que en la ETV (solo un 5% los presentan)24.

En la actualidad, la TVC séptica es infrecuente, posiblemente debido a la amplia utilización de los anti-bióticos, aunque no solo se han descrito TVC asociadas a infecciones bacterianas, sino también a infecciones ví-ricas y fúngicas. Suele deberse a la propagación local de otitis y mastoiditis (con afectación del seno transverso y la vena yugular), o de sinusitis e infecciones faciales y dentales (con diseminación al seno cavernoso). Las infecciones intracraneales que pueden causar TVC son la meningitis bacteriana, el empiema y el absceso cerebral, aunque la complicación vascular más frecuente de la primera es el ictus isquémico arterial14.

Se ha intentado establecer una asociación entre el hipertiroidismo, más frecuentemente en forma de “tor-menta tiroidea”, y la TVC. Sin embargo, esta asociación es excepcional y solo está avalada por la publicación de varios casos clínicos aislados, con la limitación que ello conlleva en la atribución de causalidad25. Se ha propues-

La combinación de uso de anticonceptivos junto a trombofilia congénita y

deshidratación son la principal causa

de TVC



to que el nexo entre ambos procesos sería el aumento de la concentración de factores procoagulantes, prin-cipalmente de factor VIII y de factor Von Willebrand26. Por último, la deshidratación se ha relacionado más frecuentemente con la TVC en niños y jóvenes, en los que puede llegar a suponer hasta el 30% de los factores de riesgo27, siendo en los adultos una causa rara (1,9% de los casos en el ISCVT)7.

Presentación clínica de la trombosis venosa cerebral

La clínica más característica de la TVC es la hiper-tensión intracraneal en forma de cefalea y papiledema secundario a la falta de reabsorción del LCR por los plexos coroideos28,29. La cefalea está presente en el 95% de las ocasiones, es inespecífica, parecida a la tensional, pero en ocasiones acompañada de náuseas y vómitos como signos de hipertensión intracraneal. Suele des-pertar de noche y ser intensa al despertar30. Se suman a veces algunos síntomas y signos inespecíficos, como acúfenos o defectos visuales en forma de defectos de visión parcheados o manchas oscuras en el campo visual, u oscurecimientos visuales transitorios. Estos últimos se deben a la presión de los axones nerviosos del nervio óptico ejercida por el líquido atrapado en la vaina del nervio óptico en relación con un aumento de la presión intracraneal por cambios posturales o bajadas de la presión arterial.

El papiledema está presente en el 60% de las oca-siones y es consecuencia de la falta de reabsorción del LCR, su aumento de presión y su infiltración en la vaina nerviosa del nervio óptico30. Tiende a ocurrir en pacien-tes jóvenes y se halla hasta en el 56% en los menores de 45 años. Es más frecuente en los casos subagudos y crónicos (56% y 35%, respectivamente) que en los casos agudos (6%). Si hay progresión, la visión borrosa lleva a una pérdida parcheada definitiva del campo visual que puede conllevar una amaurosis total si no se so-luciona a tiempo. Suele ser bilateral en la mayoría de las ocasiones, pero puede presentar diferentes grados de afectación, con infartos o hemorragias retinianas31. Sin tratamiento antiedema, en semanas o meses progresa hasta una palidez retiniana con pérdida del campo visual concéntrico, en especial en el cuadrante inferonasal.

Rara vez encontramos signos de oftalmoplejía en forma de diplopía y proptosis ocular, y cuando acon-tece suele ser por afectación del seno cavernoso; suele darse de forma aislada junto a cefalea intensa en caso de afectación exclusiva de estos senos.

El signo más característico de afectación trombó-tica de una vena cortical es la aparición de una foca-lidad neurológica, ya sea sensitiva o motora, o crisis comiciales parciales. Está en relación con una falta de drenaje del área cerebral subyacente, principalmente en la porción precentral anterior, donde se produce una verdadera isquemia húmeda que puede derivar en infarto venoso si no se resuelve a tiempo. Los episodios de focalidad neurológica solo están presentes como ma-nifestación inicial de la enfermedad en el 15-20% de los casos, y aparecen durante el curso de la enfermedad en un 60% de los pacientes. Suele ser unilateral, a menudo solo sensitiva y preferentemente con afectación de la pierna. En ocasiones puede sumarse afectación motora, que puede ser por afectación bilateral.

Las crisis comiciales son más habituales que en la enfermedad arterial cerebral, y aunque rara vez son la forma de presentación (12-15%), hasta el 40% las desarro-llarán en el curso de la enfermedad9. La evolución de una crisis comicial parcial simple a una crisis generalizada depende de la etiología de la TVC y de la instauración del tratamiento anticomicial precoz una vez ocurrida la primera crisis. La aparición de un estatus epiléptico es poco frecuente y resulta difícil de controlar11.

Los episodios de alteración de la consciencia son muy infrecuentes como inicio de la clínica (4%), pero se observarán en la mitad de los pacientes durante la enfermedad. Los cuadros de coma son excepcionales y están en relación con la afectación del sistema ve-noso profundo cerebral; pueden ser reversibles, pero su evolución es muy tórpida. Este tipo de trombosis venosa se asocia a una alta mortalidad. En la Tabla 3 se detallan las principales manifestaciones de la TVC en distintos estudios.

En el momento del diagnóstico de la TVC, el 30% de los pacientes presentan una evolución aguda (<48 h), el 60% subaguda (48 h a 30 días) y el 10% la padecen de forma crónica (>30 días). La TVC se caracteriza por su instauración paulatina, lo que diferencia a la trombosis de la mayoría de los ictus arteriales. Sin embargo, desta-ca que la afectación aguda suele estar en relación con el puerperio o en el contexto de infecciones, mientras que



la subaguda se asocia con enfermedades autoinmunes o es idiopática.

Se definen diversos patrones de presentación, que pueden mimetizar otros diagnósticos y por ello será importante el diagnóstico diferencial:• Hipertensión intracraneal aislada, que cursa con

cefalea y papiledema. Suele ser la forma de presen-tación más frecuente y el papiledema es el signo guía que debe establecer el diagnóstico diferencial con el pseudotumor cerebri o la hipertensión in-tracraneal benigna. En esta última se produce un aumento de la producción de LCR y una falta de reabsorción de tipo idiopático en la mayoría de las ocasiones, y no se asocia a trombosis venosa alguna. La punción lumbar demostrará en ambas casos un aumento de presión de 200-600 mm de H2O con una composición y una celularidad normales. Por consiguiente, es importante demostrar la presencia de trombosis venosa mediante pruebas de imagen, dada la misma forma de presentación. Esta presen-tación de la trombosis venosa ocurre en casos de afectación del seno sagital superior o de un seno transverso cuando el contralateral es hipoplásico.

• Presentación con signos focales. Es el segundo grupo más característico y representa el 75% de todas las publicaciones por su diagnóstico diferencial. Pueden ser síntomas sensitivos o motores, o alteraciones del lenguaje, en relación con déficits isquémicos, crisis o ambos. Aunque su presentación es brusca, similar a la de un ictus arterial, la progresión de los síntomas, las crisis comiciales asociadas y la imagen no característica de infarto arterial llevan al diagnóstico de TVC.

• Síndrome del seno cavernoso con oftalmoparesia progresiva bilateral, dolor, proptosis e inyección conjuntival.

• Encefalopatía subaguda por la suma de diferentes venas cerebrales trombosadas o implicando de forma aislada al sistema venoso profundo cerebral (venas cerebrales medias, gran vena de Galeno y seno recto)9. Suele ocurrir en pacientes más ancia-nos en el contexto de deshidratación o malignidad. Su espectro clínico va desde la somnolencia al coma. Su difícil diagnóstico radica en la ausencia de los signos guía, pues los pacientes no refieren cefalea y no siempre se presenta papiledema. Por otra parte, el LCR puede mostrar una ligera hemo-rragia y pleocitosis. Su diagnóstico puede abarcar encefalitis, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombótica trombocitopénica, endocarditis marántica, vasculitis cerebral, etc.Si bien en el 75% de los casos los senos venosos

afectados pueden ser múltiples, el más involucrado es el seno longitudinal o sagital superior, en el 72%9. El seno transverso está afectado en el 70% de los pacientes, pero su presentación aislada es infrecuente (<10%) dada su escasa repercusión clínica en caso de trombosis, excep-tuando que el seno contralateral sea hipoplásico o esté también trombosado. Una causa habitual es la infección ótica o mastoidal. Las venas corticales suelen afectarse en un 40% de los casos, normalmente en relación con los anteriores senos34. La trombosis del sistema venoso profundo cerebral es muy infrecuente de forma aislada, aunque centros con gran población de referencia des-criben algún caso anualmente35. Asimismo, la afectación cerebelosa aislada es muy infrecuente (Tabla 1).

Tabla 3. Manifestaciones clínicas de las trombosis venosas cerebrales.

Ameri et al.9 Einhäupl et al.32 Cantú et al.10 Daif et al. 33 Ferro et al.7 N = 110 N = 71 N = 113 N = 40 N = 624

Cefalea (%) 75 91 84 82 88

Papiledema (%) 49 27 49 80 28

Crisis epiléptica (%) 37 48 61 27 50

Focalidad (%) 34 66 76 27 60

Alteración consciencia (%) 30 56 61 10 14



Complicaciones de la trombosis venosa cerebral

Una de las complicaciones frecuentes de la TVC es la presencia de infarto venoso congestivo por estasis venosa (60%), presentando más de la mitad de los casos una transformación hemorrágica. La focalidad neuro-lógica puede ser discreta y reversible si se resuelve el cuadro por la capacidad de establecer un drenaje com-pensatorio por colaterales, pero destaca el importante efecto masa de estos infartos, que puede precipitar la fatal evolución a herniación cerebral36. La clínica y la focalidad dependen de la localización: déficit motor o sensitivo si afecta a la región rolándica, involucrando más a la pierna que al brazo y la facies; afectación visual-espacial con negligencia si afecta a la porción más parietal occipital; o afectación visual en forma de hemianopsia y pérdida sensitiva si afecta a la región temporal posterior.

Su tratamiento se basa en mantener la anticoagu-lación a pesar de los signos de transformación hemo-rrágica, y en caso de signos de infarto venoso masivo se iniciaría tratamiento antiedema con manitol o corti-coides37. En caso de mala evolución de infartos venosos masivos con desplazamiento de la línea media y con re-fractariedad a las medidas antiedema, puede plantearse un tratamiento quirúrgico de descompresión craneal38.

Otra complicación es la presencia de hemorragia ce-rebral (25%) asociada al infarto venoso, con importante efecto masa y de forma lobar37. Será importante valorar si se mantiene el tratamiento anticoagulante a pesar de la presencia de hemorragia, dado que es un hematoma

en la mayoría de las ocasiones secundario a trombosis activa39. La localización tanto de los infartos como de las hemorragias suele ser próxima al seno trombosado, y en caso de estar presente en el seno longitudinal superior, las lesiones cerebrales pueden ser bilaterales.

La complicación más temida en los casos de hi-pertensión intracraneal es la progresión de la pérdida visual secundaria al papiledema en el contexto de un aumento de la presión y de falta de reabsorción del LCR por una TVC en un paciente con una anticoagulación insuficiente e ineficacia de las medidas antiedema9. Los tratamientos antiedema, como la acetazolamida o punciones lumbares evacuadoras de LCR, son los más eficaces40. En caso de refractariedad a los mismos queda como última opción el drenaje lumbar o la fe-nestración de la vaina del nervio óptico, que permite disminuir la presión de las fibras de dicho nervio41. Si hay progresión de la pérdida de visión y papiledema es importante la monitorización oftalmológica del fondo de ojo y del campo visual mientras se inician y titulan estos tratamientos.

Otra complicación muy tardía de la trombosis veno-sa es la aparición de FAV durales que intentan suplir el drenaje del seno trombosado, pero que presentarán un riesgo elevado de hemorragia42. Su diagnóstico mediante angiografía por tomografía computarizada (TC) o por resonancia magnética (RM), o con arteriografía confir-matoria, debe hacerse en pacientes con antecedentes de TVC y auscultación de soplos craneales o acúfenos pulsátiles.

Diagnóstico de la trombosis venosa cerebral

Análisis del líquido cefalorraquídeo

Infrecuentemente es normal. Muestra una presión de apertura elevada en el 60% de los casos, con una composición anormal en un 40% de los pacientes con TVC. La mayoría de las ocasiones presenta pleocitosis con predominio de linfocitos en un tercio de los casos, y un incremento moderado de las proteínas7. A veces se observan hematíes, lo que puede confundir con una he-morragia subaracnoidea. Sin embargo, es importante su análisis cuando se acompaña de fiebre, dado el diagnós-tico diferencial con posibles infecciones o meningitis.

Los tratamientos antiedema son los más eficaces en el control

de la hipertensión intracraneal asociada a trombosis

venosa cerebral



Ultrasonografía

El estudio Doppler transcraneal o dúplex puede de-mostrar un aumento de la velocidad en las venas que podemos insonar en la proximidad de la arteria cerebral media (correspondiendo a la vena cerebral media) o de la basilar (que se corresponde con la vena basal de Rosenthal). Este aumento de la velocidad demuestra un flujo compensatorio habitualmente por oclusión del seno longitudinal superior. Permite monitorizar con Doppler la resolución de la TVC de forma poco invasiva y a la cabecera del paciente43.

Diagnóstico radiológico

La TC craneal simple en un paciente con sospecha de TVC puede mostrar algún signo de TVC hasta en el 40% de las ocasiones, ya sea por observar un tamaño ventricular pequeño o densidades diferentes en los senos, según se realice la TC con o sin contraste. Des-taca la hiperdensidad en el seno trombosado o la vena cortical (signo de la cuerda) (Figura 1), evidenciando el trombo in situ como una hiperdensidad en la TC simple (Figura 2a y 2b). Otro signo mucho más específico es el signo del delta vacío (Figura 3a y 3b), que se evidencia en la TC con contraste al rodear este un trombo que ocupa la luz del seno44. Sin embargo, solo se describe en el 30% de los casos de trombosis, dado que únicamente es patente si la trombosis afecta al seno longitudinal superior.

Otras imágenes en la TC son las hipodensidades como consecuencia de áreas extensas de edema cerebral (75% casos) o infartos venosos (Figura 4). Estos últimos pueden dividirse en dos tipos en su visualización por TC: hemorrágicos (60%), con hiperdensidades en su lecho por componentes hemorrágicos, que suelen ser múltiples; y no hemorrágicos (40%), no limitados a te-rritorios arteriales y muchas veces con efecto de masa45.

La angio-TC en fase venosa es muy sensible (apro-ximadamente un 90%) para demostrar la ausencia de repleción de contraste en el seno o la vena trombosados (Figura 5). Sin embargo, no permite diferenciar el 30% de casos en los que existe una hipoplasia congénita de seno, ni la existencia de una trombosis crónica sin relación con la clínica aguda descrita46. Su especificidad es alta en la TVC del seno longitudinal superior, pero más baja en otros senos como el transverso o el cavernoso44,47.

Figura 1.

Figura 2A y 2B.

A

B

La RM cerebral con secuencia angio-RM es la prueba más sensible y específica en el diagnóstico de la TVC, y ha sustituido a la arteriografía como prueba de referen-cia48,49. No solo permite demostrar la ausencia de flujo

TrombosisVenosa cortical

Trombosisseno lateralderecho

Hiperdensidad en el seno transverso por trombosis venosa en TC simple



en el seno venoso, sino que también visualiza en las secuencias de RM parénquima si existe un trombo in situ agudo-subagudo (Figura 6), justificando la ausencia de llenado de contrate en las secuencias angio50 (Figura 7).

Figura 3A y 3B. Figura 5.

Figura 4.

A

B

Figura 6.

Hiperdensidad en SLS “signo del delta lleno” en TC simple

Signo del delta vacío(TC con contraste)

Trombosis seno longitudinal superior

Angio-RM: seno transverso derecho trombosado

Infarto venoso

profundo

Las secuencias de angio tipo TOF o phase contrast permiten definir la permeabilidad de los senos en fun-ción de la velocidad y la dirección del flujo51. En caso de sospecha de trombosis se puede mejorar la visuali-zación del trombo en el seno con secuencia angio con inyección de gadolinio52.

La RM de estudio parénquima con las diferentes secuencias de difusión T1 y FLAIR permite visualizar los trombos o coágulos agudos/subagudos dentro del espacio venoso. A su vez, la RM permite visualizar en el parénquima cerebral la presencia de infartos venosos congestivos con importante edema intersticial53. Más del 50% presentan transformación hemorrágica del mismo. La RM también permite diferenciar la presencia de he-



matomas cerebrales en diferentes fases de resolución en situación poco habitual y cerca de la zona donde hay dificultad de drenaje venoso54,55.

Uno de los diagnósticos diferenciales más impor-tantes a tener en cuenta en la TVC es la hipertensión intracraneal benigna, en la que no hay trombosis ni ocupación de los senos venosos, pero sí un aumento de la presión en el compartimento de LCR secundario a un aumento de su producción. Demostrar la oclusión de un gran seno venoso mediante RM o angio-RM es definitivo para este diagnóstico diferencial y establecer el diagnóstico de TVC.

La arteriografía cerebral, si bien fue la técnica más específica para el diagnóstico de la TVC, actualmente se restringe a casos que ofrecen dudas, para confirmar la sospecha de venas corticales posiblemente trombo-sadas o para el estudio de FAV secundarias a la misma TVC56. Esta técnica permite estudiar de forma detallada la circulación colateral en la TVC.

Estudios de laboratorio en la trombosis venosa cerebral

Un hemograma con frotis citológico, el estudio de la coagulación y la determinación de la velocidad de sedimentación globular son esenciales en el estudio de la TVC. El estudio detallado de la coagulación incluye proteínas C y S, antitrombina III, síndrome antifosfolí-pido, trombocitemia esencial o factor V Leiden, dentro del estudio de trombofilia.

Son importantes los marcadores tumorales y una exploración sistemática en el estudio de una posible neoplasia oculta, que debería plantearse en todos los pacientes sin diagnóstico evidente del origen de la TVC.

En los pacientes con factores ya conocidos o sospe-chosos de estar implicados en la TVC encontramos el factor V Leiden y la resistencia a la proteína C activada. El momento ideal para el estudio de la coagulación para los factores trombofílicos no genéticos se establece aproximadamente al mes de haber suspendido la anti-coagulación. En el paciente con anticoagulantes orales podemos estudiar los anticuerpos anticardiolipina y la β2 glucoproteína. Por otra parte, podríamos estudiar los valores de las proteínas C y S mientras el paciente esté tratado con heparina, aunque lo más recomendable es hacerlo una vez suspendido el tratamiento anticoagu-lante y alejados temporalmente del diagnóstico.

En consonancia con todo lo expuesto, actualmente las recomendaciones de la European Academy of Neurolo-gy (EAN) van en el sentido de contraindicar la realización sistemática de un estudio de trombofilia, quedando reservado para aquellos pacientes con antecedentes familiares o personales de trombosis venosa, y para la TVC en un paciente joven o sin causa desencadenante transitoria o permanente. En cuanto a la búsqueda de una neoplasia oculta en los pacientes con una TVC, se desaconseja su realización dado que los estudios en este sentido son de baja calidad y con alto riesgo de sesgo, y en cualquier caso no han demostrado que la identificación de una neoplasia oculta pueda modificar los resultados del tratamiento de la TVC57.

Figura 7.

Uno de los diagnósticos diferenciales más importantes

a tener en cuenta en la TVC es la hipertensión intracraneal

benigna

Hiperintensidad en RM en SLS por trombosis venosa



Tratamiento de la trombosis venosa cerebral

El tratamiento de la TVC es una urgencia médica. Inicialmente debe centrarse en la prevención o la re-versión de la herniación cerebral que es consecuencia de un aumento agudo de la presión intracraneal y de extensos infartos venosos. En la valoración inicial del paciente con TVC debería plantearse la administración de manitol intravenoso, que podría salvar la vida del paciente12. De forma paralela, se debería investigar y tratar la causa o el factor de riesgo asociado a la TVC.

El tratamiento de la TVC puede clasificarse en dos fases: una primera fase de tratamiento agudo, con el triple objetivo de prevenir la extensión del trombo, re-canalizar el seno trombosado y prevenir las complicacio-nes médicas agudas; y una segunda fase, de tratamiento prolongado, con el objetivo de prevenir los eventos recurrentes trombóticos, así como el tratamiento de las condiciones causantes de la TVC58.

Tratamiento anticoagulante

El principal tratamiento específico de la TVC es la anticoagulación, sea con heparina no fraccionada (HNF) o con heparina de bajo peso molecular (HBPM), tal como establecieron dos pequeños ensayos clínicos controlados. En el primero de ellos, Einhäupl et al.32 compararon 10 pacientes tratados con dosis ajustadas de HNF (bolo inicial de 3.000 UI seguido por una infusión intravenosa continua ajustada) con otros 10 pacientes tratados con placebo. En el grupo que recibió HNF se produjo una recuperación funcional completa a los 3 meses en ocho pacientes y déficits neurológicos leves en los dos restantes. En el grupo que recibió placebo se produjo la recuperación completa en un paciente, seis tuvieron leves déficits neurológicos y tres murieron en los 3 meses posteriores. Sorprendentemente, no se produjo ninguna hemorragia intracerebral en el grupo tratado con HNF y hubo dos en el grupo con placebo32.

El segundo ensayo clínico fue realizado por De Bruijn y Stam59 en 47 pacientes con TVC, comparando nadroparina (a dosis de 180 UI anti-Xa/kg al día repar-tidas cada 12 h durante 3 semanas), seguida de anticoa-gulación oral durante 3 meses, con placebo. En los 3 meses siguientes, un 13% de los pacientes tratados con

anticoagulación tuvieron deterioro clínico (cuantificado por actividades de la vida diaria, escala Oxford Handi-cap y muerte), frente al 21% de los del grupo placebo, diferencia que no fue estadísticamente significativa (reducción absoluta del riesgo: -7%; intervalo de con-fianza del 95% [IC95%]: -26% a 12%). No hubo ninguna hemorragia intracerebral sintomática en ninguno de los dos grupos59. En un metaanálisis realizado con estos dos estudios, Stam et al.60 demostraron que la anticoagula-ción (con HNF o nadroparina) reducía un 54% el riesgo relativo de padecer una discapacidad grave o la muerte. Coutinho et al.61 intentaron establecer cuál de los dos anticoagulantes, HNF o HBPM, era superior, y para ello utilizaron los datos de los pacientes del registro ISCVT. Compararon 304 pacientes tratados con HNF y 424 con HBPM, y determinaron que la HBPM no se asociaba a un resultado clínico favorable (en comparación con la HNF), con igualdad en las complicaciones hemorrágicas, pero con más nuevas crisis comiciales e igual riesgo de mortalidad.

Actualmente se recomienda realizar el tratamiento inicial con HBPM57, e incluso iniciar el tratamiento con o sin hemorragia intracerebral. La presencia de hemo-rragia intracerebral en el momento del diagnóstico de la TVC es relativamente frecuente, habiéndose descrito hasta en la cuarta parte de los pacientes, en concreto en un 27,9% en el estudio CEVETIS8. La importancia de la hemorragia intracerebral podría ser vital siempre que conllevara una contraindicación absoluta para an-ticoagular al paciente. Este último aspecto ha sido muy debatido y no totalmente aclarado. En un análisis de 77 pacientes con TVC en quienes se inició la anticoagula-ción, Preter et al.62 no observaron secuelas neurológicas en 66 de ellos. En el ensayo clínico de Einhäupl et al.32 fallecieron seis pacientes, y todos formaban parte de los 29 pacientes con hemorragia intracerebral en el momento del diagnóstico de la TVC; ninguna de las muertes se atribuyó a una nueva hemorragia o a un em-peoramiento de la anterior. Todo esto ha llevado a que se continúe recomendando la anticoagulación a pesar de existir una hemorragia intracerebral en los pacientes con TVC, tal como recogen las recomendaciones de la American Heart Association/American Stroke Association3, pues si bien se considera que los pacientes con hemo-rragia intracerebral inicial tienen un peor pronóstico y una mayor mortalidad, esto no se relaciona con el sangrado cerebral con tratamiento anticoagulante.



Respecto al tratamiento a largo plazo de la TVC, no existen esquemas de estratificación del riesgo de recidiva de la TVC ni de otros eventos tromboembólicos venosos, aunque se indica que los pacientes con cáncer activo y con trombofilia podrán ser considerados como de alto riesgo de recidiva. No se han publicado ensayos clínicos de prevención secundaria de la TVC, motivo por el cual las estrategias de prevención deberán basarse solo en los resultados de los estudios observaciones, fun-damentalmente registros internacionales. En el ISCVT se realizó seguimiento a 624 pacientes durante una media de 16 meses, y se registraron 14 casos (2,2%) de recidiva de la TVC y 27 (4,3%) de otros eventos trombóticos: 16 (2,5%) trombosis venosas pélvicas o de extremidades, 3 (0,5%) embolias pulmonares, 2 (0,3%) ictus, 2 (0,3%) accidentes isquémicos transitorios y 4 (0,7%) isquemias arteriales de miembros7. Si se comparan las recidivas trombóticas, destaca que en 17 de las 41 (41,5%) el pa-ciente estaba en tratamiento anticoagulante cuando ocurrió, lo que determina una ausencia de significación estadística en comparación con dichos eventos trombó-ticos durante el tratamiento anticoagulante y sin este, si bien no se detallan el tipo de anticoagulación ni las dosis de los fármacos utilizados. En este estudio, los pacientes fueron anticoagulados durante la fase aguda del tratamiento en el 83,3% de los casos, el 64,0% con HNF y el 21,8% con HBPM a dosis terapéuticas, si bien el 1,4% recibieron la HBPM a dosis profilácticas y el 5,9% recibieron tratamiento antiagregante. No se detallan en el estudio el tipo de tratamiento anticoagulante a largo plazo ni las dosis, si bien se indica que el tiempo medio de tratamiento fue de 7,7 meses (231 días)7.

En el estudio CEVETIS, un 86,3% de los pacientes (598 de 706) recibieron tratamiento anticoagulante, más frecuentemente con HBPM (62,7%) que con HNF (21,9%). Como tratamiento a largo plazo recibieron HBPM el 5,2% de los pacientes, anticoagulantes orales el 83,6% y ácido acetilsalicílico el 2,0%. La mediana de duración del tratamiento anticoagulante fue de 12 meses. Se produjeron 75 (10,6%) recidivas trombóticas, 31 (4,4%) en forma de TVC y 46 (6,5%) como tromboembolia ve-nosa (30 trombosis venosas de miembros, 13 embolias pulmonares y 3 trombosis venosas esplácnicas)8. La tasa de incidencia de recidivas tromboembólicas venosas fue de 23,6 eventos por 100 pacientes-año (IC95%: 17,8-28,7), si bien la mayoría de los eventos ocurrieron tras la suspensión del tratamiento anticoagulante (tasa de

incidencia: 35,1 eventos por 100 pacientes-año de segui-miento tras finalizar el tratamiento anticoagulante). Curiosamente, las tasas de incidencia fueron similares en los pacientes con TVC no provocada (22,8 eventos por 100 pacientes-año; IC95%: 15,9-32,6) y en aquellos con algún factor de riesgo conocido (27,0 eventos por 100 pacientes-año; IC95%: 20,4-36,0). En el análisis multivariante se determinó que solo los anteceden-tes personales de un evento tromboembólico venoso previo (hazard ratio: 2,70; IC95%: 1,25-5,83; p <0,001) se asociaban de forma independiente con la recidiva trom-bótica venosa, pero no así la duración del tratamiento anticoagulante para la TVC8.

Actualmente se está valorando la óptima duración del tratamiento anticoagulante oral tras una TVC en un ensayo clínico aleatorizado (EXCOA-CVT study: the benefit of EXtending oral antiCOAgulation treatment after acute Cerebral Vein Thrombosis) en el que se espera re-clutar unos 1.500 pacientes en 200 centros hospitalarios, comparando una pauta corta (3-6 meses) frente a una larga (12 meses), con el objetivo principal de cualquier evento sintomático tromboembólico venoso (TVC o cualquier otra tromboembolia venosa sistémica)63.

Tratamiento invasivo

A pesar del tratamiento anticoagulante, hasta un 13% de los pacientes con TVC presentan resultados adversos, principalmente debido a la imposibilidad de disolver grandes y extensos trombos, incluso con empeora-miento del trombo inicial, o debido a una incompleta recanalización, situación que sucede hasta en el 53% de los casos de TVC. Por ello, debemos disponer de otras alternativas de rescate al tratamiento anticoagulante, como es la intervención endovascular (la trombólisis dirigida por catéter y la trombectomía), que quedaría restringida a los casos en que existe deterioro neuroló-gico a pesar del tratamiento anticoagulante (recomen-dación de clase IIb, nivel de evidencia C)3.

Trombólisis dirigida por catéter

No existen ensayos clínicos publicados en los que se compare la trombólisis dirigida por catéter con el tratamiento anticoagulante en los pacientes con TVC, si bien acaba de finalizar el ensayo clínico TOACT (Throm-



bolysis Or Anticoagulation for Cerebral venous Thrombosis, NCT01204333), que compara la anticoagulación con he-parina y la trombólisis endovascular intratrombo con urocinasa o alteplasa (con o sin trombectomía mecá-nica)64. Hasta conocer sus resultados solo disponemos de estudios no aleatorizados, como un metaanálisis con 169 pacientes en los que la trombólisis endovascular se relacionó con un 17% de hemorragias intracraneales, un 5% experimentaron un deterioro clínico temporal y un 5,3% (nueve pacientes) fallecieron65.

En una serie de 20 pacientes, Stam et al.66 realizaron trombólisis dirigida por catéter con infusión de urocina-sa (a 15 pacientes también les realizaron trombectomía) a aquellos con TVC con peor pronóstico, definido este por una situación de coma (12 pacientes), TVC del seno recto o grandes lesiones ocupantes de espacio, tales como edema o infartos (hemorrágicos o no). Catorce pacientes (70%) presentaban un infarto hemorrágico antes de la trombólisis. Todos los pacientes recibieron heparina tras la trombólisis. Entre los resultados des-taca que 12 pacientes (60%) se recuperaron totalmente (puntuación Rankin de 0 a 2), dos sobrevivieron con algún déficit, se produjo un aumento del tamaño del hematoma en cinco (25%), tres menores y dos mayores, y fallecieron seis pacientes (30%)66.

No hay resultados descritos para los pacientes de los dos grandes registros de TVC en los que se realizó trombólisis. En el ISCVT se realizó en 13 de 604 (2,1%) pacientes con TVC, mientras que en el CEVETIS se realizó en 11 de 706 (1,1%)7,8. Actualmente, la EAN considera que se debe recomendar la trombólisis en los pacientes con una TVC con bajo riesgo de complicaciones57.

Trombectomía mecánica

Siddiqui et al.67 realizaron una revisión de los 185 casos de TVC publicados en los que se había realizado una trombectomía mecánica con diferentes técnicas y métodos, de las cuales la AngioJet fue la más utilizada (en el 40%, si bien se incluyeron hasta 12 técnicas más). En conjunto, el 47% de los pacientes estaban estupo-rosos o comatosos, y el 60% presentaban una hemo-rragia en el momento de la trombectomía. Se utilizó trombólisis en el 71% de los casos. En el 84% se tuvo un buen resultado, y el 12% de los pacientes fallecieron. La complicación más frecuente en el periprocedimiento fue la hemorragia intracerebral, que ocurrió en el 10% de los casos.

En un estudio comparativo de los casos de TVC en que se realizó trombólisis con catéter o trombectomía mecánica, según la práctica clínica habitual de tres cen-tros hospitalarios, Siddiqui et al.68 demostraron que esta última se llevaba a cabo con más frecuencia en los casos más graves y con una más extensa afectación de los senos venosos. Cuando se ajustaba por estas variables, los pacientes de los dos grupos tenían similar morta-lidad y disfunción neurológica al alta y a largo plazo.

En resumen, la trombectomía mecánica podría considerarse una técnica válida en los pacientes con TVC y deterioro neurológico a pesar del tratamiento anticoagulante, si bien se requieren ensayos clínicos con un comparador activo para valorar adecuadamente su eficacia.

Tratamiento quirúrgico descompresivo

Una minoría de los pacientes con TVC sufre gran-des infartos hemorrágicos que producen un despla-zamiento del cerebro y una herniación transtentorial o subfalcial. En estos casos, la cirugía descompresiva, en la que parte del cráneo homolateral a la lesión se retira, conseguiría disminuir el efecto masa y revertir el desplazamiento cerebral. Hasta ahora solo se han publicado casos clínicos aislados y es improbable que se realice un ensayo clínico comparando la descom-prensión quirúrgica con otras técnicas, dado que me-nos del 10% de las TVC presentan esta complicación aguda, lo que haría imposible reclutar un suficiente número de pacientes69. La EAN recomienda realizar la descompresión en los casos de TVC con lesión paren-quimatosa y herniación inminente57.

Actualmente, la EAN considera que sólo se debe

recomendar la trombólisis en los pacientes refractarios

al tratamiento anticoagulante con una TVC con bajo riesgo

de complicaciones



Otros tratamientos médicos

GlucocorticoidesLos glucocorticoides tienen la capacidad de dismi-

nuir el edema vasogénico de los pacientes con TVC, si bien como contrapartida pueden inducir hipercoagu-labilidad. Canhão et al.70 compararon 150 pacientes con TVC del registro ISCVT, que habían sido tratados con esteroides a criterio de su médico, con otros 150 del mismo registro no tratados con esteroides, apareados por diferentes factores de mal pronóstico de la TVC. No hubo diferencias en el evento compuesto de muer-te o discapacidad a los 6 meses en ambos grupos de tratamiento (odds ratio [OR]: 1,7; IC95%: 0,9-3,3; p = 0,12). Realizaron además un análisis comparando todos los pacientes del estudio ISCVT según hubieran recibido o no tratamiento con esteroides, y tampoco hallaron un resultado significativo (OR: 1,5; IC95%: 0,9-2,4), aunque los pacientes sin lesiones parenquimatosas tratados con esteroides tuvieron más eventos (OR: 4,2; IC95%: 1,6-11,6; p = 0,008). Con estos resultados, si bien existen algunos sesgos potenciales en el análisis realizado, no se puede recomendar el tratamiento con esteroides en los pacientes con TVC, al igual que tampoco se reco-miendan otras terapias antiedema cerebral, como la acetazolamida57.

Anticoagulantes orales directos Los anticoagulantes orales directos se asocian con

una reducción de al menos un 50% en el riesgo relativo de hemorragia intracerebral, comparados con warfarina, cuando se utilizan en pacientes con ETV y fibrilación au-ricular, lo que los convierte en especialmente atractivos en el tratamiento de las TVC. Se han publicado dos pe-queños estudios comparándolos con la anticoagulación convencional. En uno se compararon siete pacientes con TVC que recibieron rivaroxabán y seis que recibieron fenprocumona. La dosis de rivaroxabán fue de 15 mg cada 12 horas durante 3 semanas y posteriormente 20 mg diarios en cuatro pacientes, y dosis fija de 20 mg dia-rios en los restantes tres pacientes. No hubo diferencias en cuanto a complicaciones entre los pacientes, si bien hubo una evolución favorable en el 93,8% de ellos71. En otro estudio se realizó el seguimiento de 11 pacientes

con TVC tratados con dabigatrán (nueve con dosis de 150 mg cada 12 horas y dos con 110 mg cada 12 horas) com-parándolos con siete tratados con warfarina (aunque cuatro tuvieron que ser cambiados a dabigatrán debido a dificultades en mantener el International Normalized Ratio en rango terapéutico o a complicaciones durante el tratamiento). Se obtuvieron resultados catalogados como excelentes (puntuación Rankin de 0-1) en el 87% de los pacientes y recanalización en el 80%72. No hay más estudios realizados con anticoagulantes orales directos en pacientes con TVC, motivo por el cual no pueden establecerse recomendaciones sobre su utiliza-ción. Actualmente está en periodo de reclutamiento el ensayo clínico RE-SPECT CVT (A Clinical Trial Comparing Eficacy and Safety of Dabigatran Etexilate With Warfarin in Patients With Cerebral Venous and Dural Sinus Throm-bosis, NCT02913326), en el que se comparará dabigatrán con warfarina, y próximamente se iniciará el ensayo clínico SECRET (Study of rivaroxaban for CeREbral venous Thrombosis, NCT03178864), que comparará rivaroxabán con el tratamiento estándar (HNF o HBPM seguida de un dicumarínico o continuar con HBPM). Sus resultados nos podrán ayudar a situar estos dos fármacos en el esquema terapéutico de la TVC, pero de momento no se recomienda la utilización de anticoagulantes orales directos en el tratamiento de la TVC, tanto en la fase aguda como a largo plazo57.

De momento no se recomienda la utilización de anticoagulantes

orales directos en el tratamiento de la TVC,

tanto en la fase aguda como a largo plazo



Bibliografía

1. Guenther G, Arauz A. Trombosis venosa cerebral: aspectos ac-tuales del diagnóstico y tratamiento. Neurología. 2011;26:488-98.

2. Bousser MG, Russell RR. Pathology and pathogenesis of venous infarction. En: Bousser MG, editor. Cerebral venous thrombosis. Paris VI Univ., Paris, France: WB Saunders Company; 1997. p. 20-1.

3. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, Bushnell CD, Cucchiara B, Cushman M, et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:1158-92.

4. Stam J. Cerebral venous and sinus thrombosis: incidence and causes. Adv Neurol. 2003;92:225-32.

5. Wasay M, Kaul S, Menon B, Venketasubramanian N, Gunaratne P, Khalifa A, et al. Ischemic stroke in young Asian women: risk factors, subtypes and outcome. Cerebrovasc Dis. 2010;30:418-22.

6. Devasagayam S, Wyatt B, Leyden J, Kleinig T. Cerebral venous sinus thrombosis incidence is higher than previously thought. A retrospective population-based study. Stroke. 2016;47:2810-2.

7. Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementería F; ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cere-bral Vein and Dural Sinus Thrombosis. Stroke. 2004;35:664-70.

8. Dentali F, Poli D, Scoditti U, Di Minno MN, De Stefano V, Siragusa S, et al. Long-term outcomes of patients with cere-bral vein thrombosis: a multicenter study. J Thromb Haemost. 2012;10:1297-302.

9. Ameri A, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. Neurol Clin. 1992;10:87-111.

10. Cantu C, Barinagarrementeria F. Cerebral venous thrombosis associated with pregnancy and puerperium. Review of 67 cases. Stroke. 1993;24:1880-4.

11. Ferro JM, Canhao P, Bousser MG, Stam J, Barinagarrementeria F; ISCVT Investigators. Cerebral vein and dural sinus thrombsis in elderly patients. Stroke. 2005;36:1927-32.

12. Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Engl J Med. 2005;352:1791-8.

13. Coutinho JM, Ferro JM, Canhão P, Barinagarrementeria F, Cantú C, Bousser MG, et al. Cerebral venous and sinus thrombosis in women. Stroke. 2009;40:2356-61.

14. Silvis SM, Middeldorp S, Zuurbier SM, Cannegieter SC, Cout-inho JM. Risk factors for cerebral venous thrombosis. Semin Thromb Hemost. 2016;42:622-31.

15. Couturier MA, Huguet F, Chevallier P, Suarez F, Thomas X, Escoffre-Barbe M, et al. Cerebral venous thrombosis in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma during induction chemotherapy with L-asparagi-nase: the GRAALL experience. Am J Hematol. 2015;90:986-91.

16. de Stefano V, Fiorini A, Rossi E. Incidence of the JAK2 V627F mutation among patients with splanchnic or cerebral throm-bosis and without overt chronic myeloproliferative disorders. J Thromb Haemost. 2007;5:708-14.

17. Potaczek DP, Jankowska EA, Wypasek E, Undas A. Iron de-ficiency: a novel risk factor of recurrence in patients after unprovoked venous thromboembolism. Pol Arch Med Wewn. 2016;126:159-65.

18. Hung SH, Lin HC, Chung SD. Association between venous thromboembolism and iron-deficiency anemia: a population-based study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2015;26:368-72.

19. Meppiel E, Crassard I, Peffault de Latour R, de Guibert S, Terriou L, Chabriat H, et al. Cerebral venous thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobin. Medicine (Balt). 2015;94:e362.

20. Tsai LK, Jeng JS, Liu HM, Wang HJ, Yip PK. Intracranial dural arteriovenous fistulas with or without cerebral sinus throm-bosis: analysis of 69 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1639-41.

21. Canhão P, Batista P, Falcão F. Lumbar puncture and dural sinus thrombosis − a causal or casual association? Cerebrovasc Dis. 2005;19:53-6.

22. Saadoun D, Wechsler B, Resche-Rigon M, Trad S, Le Thi Huong D, Sbai A, et al. Cerebral venous thrombosis in Behçet’s disease. Arthritis Rheum. 2009;61:518-26.

23. Riera-Mestre A, Martínez-Yelamos S, Martínez-Yelamos A, Ferrer I, Pujol R, Vidaller A. Clinicopathologic features and outcomes of neuro-Behçet disease in Spain: a study of 20 patients. Eur J Intern Med. 2010;21:536-41.

24. Wysokinska EM, Wysokinski WE, Brown RD, Karnicki K, Gosk-Beirska I, Grill D, et al. Thrombophilia differences in cerebral venous sinus and lower extremity deep venous thrombosis. Neurology. 2008;70:627-33.

25. Verberne HJ, Fliers E, Prummel MF, Stam J, Brandjes DP, Wier-singa WM. Thyrotoxicosis as a predisposing factor for cerebral venous thrombosis. Thyroid. 2000;10:607-10.

26. Debeij J, van Zaane B, Dekkers OM, Doggen CJ, Smit JW, van Zanten AP, et al. High levels of procoagulant factors mediate the association between free thyroxine and the risk of venous thrombosis: the MEGA study. J Thromb Haemost. 2014;12:839-46.

27. de Veber G, Andrew M, Adams C, Bjornson B, Booth F, Buckley DJ, et al.; Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med. 2001;345:417-23.

28. Crassard I, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. J Neuroo-phthalmol. 2004;24:156-63.

29. Crassard I, Bousser MG. [Headache in patients with cerebral venous thrombosis]. Rev Neurol (Paris). 2005;161:706-8.

30. Ferro JM, Canhão P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F, Massaro A, et al.; ISCVT Investigators. Delay in the diagnosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: influence on outcome. Stroke. 2009;40:3133-8.

31. Biousse V, Ameri A, Bousser MG. Isolated intracranial hy-pertension as the only sign of cerebral venous thrombosis. Neurology. 1999;53:1537-42.

32. Einhäupl K, Villringer A, Meister W, Mehraein S, Garner C, Pe-llkofer M, et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet. 1991;338:597-600.

33. Daif A, Awada A, al-Rajeh S, Abduljabbar M, al Tahan AR, Obeid T, et al. Cerebral venous thrombosis in adults. A study of 40 cases from Saudi Arabia. Stroke. 1995;26:1193-5.

34. Jones BV. Case 62: lobar hemorrhage from thrombosis of the vein of Labbé. Radiology. 2003;228:693-6.

35. Kothare SV, Ebb DH, Rosenberger PB, Buonanno F, Schaefer PW, Krishnamoorthy KS. Acute confusion and mutism as a presentation of thalamic strokes secondary to deep cerebral venous thrombosis. J Child Neurol. 1998;13:300-3.

36. Mullins ME, Grant PE, Wang B, Gonzalez RG, Schaefer PW. Parenchymal abnormalities associated with cerebral venous sinus thrombosis: assessment with diffusion-weighted MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2004;25:1666-75.

37. Wasay M, Bakshi R, Bobustuc G, Kojan S, Sheikh Z, Dai A, et al. Cerebral venous thrombosis: analysis of a multicenter cohort from the United States. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17:49-54.



38. Lanterna LA, Gritti P, Manara O, Grimod G, Bortolotti G, Biroli F. Decompressive surgery in malignant dural sinus thrombosis: report of 3 cases and review of the literature. Neurosurg Focus. 2009;26:E5.

39. Girot M, Ferro JM, Canhão P, Stam J, Bousser MG, Barinagarre-menteria F, et al.; ISCVT Investigators. Predictors of outcome in patients with cerebral venous thrombosis and intracerebral hemorrhage. Stroke. 2007;38:337-42.

40. Hanley DF, Feldman E, Borel CO, Rosenbaum AE, Goldberg AL. Treatment of sagittal sinus thrombosis associated with cerebral hemorrhage and intracranial hypertension. Stroke. 1988;19:903-9.

41. Ferro JM, Canhão P. Acute treatment of cerebral venous and dural sinus thrombosis. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:126-37.

42. Phatouros CC, Halbach VV, Dowd CF, Lempert TE, Malek AM, Meyers PM, et al. Acquired pial arteriovenous fistula following cerebral vein thrombosis. Stroke. 1999;30:2487-90.

43. Hsu HY, Wang PY, Chen CC, Hu HH. Dural arteriovenous fistula after cerebral sinus thrombosis: a case study of serial venous transcranial color-coded sonography. J Ultrasound Med. 2004;23:1095-100.

44. Linn J, Ertl-Wagner B, Seelos KC, Strupp M, Reiser M, Brüc-kmann H, et al. Diagnostic value of multidetector-row CT angiography in the evaluation of thrombosis of the cerebral venous sinuses. AJNR Am J Neuroradiol. 2007;28:946-52.

45. Bousser MG, Ferro JM. Cerebral venous thrombosis: an update. Lancet Neurol. 2007;6:162-70.

46. Poon CS, Chang JK, Swarnkar A, Johnson MH, Wasenko J. Radiologic diagnosis of cerebral venous thrombosis: pictorial review. AJR Am J Roentgenol. 2007;189(Suppl): S64-75.

47. Favrole P, Guichard JP, Crassard I, Bousser MG, Chabriat H. Diffusion weighted imaging of intravascular clots in cerebral venous thrombosis. Stroke. 2004;35:99-103.

48. Kirchhof K, Welzel T, Jansen O, Sartor K. More reliable nonin-vasive visualization of the cerebral veins and dural sinuses: comparison of three MR angiographic techniques. Radiology. 2002;224:804-10.

49. Leach JL, Fortuna RB, Jones BV, Gaskill-Shipley MF. Imaging of cerebral venous thrombosis: current techniques, spectrum of findings, and diagnostic pitfalls. Radiographics. 2006;26(Suppl 1):S19-41.

50. Keller E, Flacke S, Urbach H, Schild HH. Diffusion- and perfu-sion-weighted magnetic resonance imaging in deep cerebral venous thrombosis. Stroke. 1999;30:1144-6.

51. Lafitte F, Boukobza M, Guichard JP, Hoeffel C, Reizine D, Ille O, et al. MRI and MRA for diagnosis and follow-up of cerebral venous thrombosis (CVT). Clin Radiol. 1997;52:672-9.

52. Rizzo L, Crasto SG, Ruda R, Gallo G, Tola E, Garabello D, et al. Cerebral venous thrombosis: role of CT, MRI and MRA in the emergency setting. Radiol Med. 2010;115:313-25.

53. Boukobza M, Crassard I, Bousser MG, Chabriat H. MR imaging features of isolated cortical vein thrombosis: diagnosis and follow-up. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30:344-8.

54. Meckel S, Reisinger C, Bremerich J, Damm D, Wolbers M, En-gelter S, et al. Cerebral venous thrombosis: diagnostic accuracy of combined, dynamic and static, contrast-enhanced 4D MR. AJNR Am J Neuroradiol. 2010;31:527-35.

55. Manzione J, Newman GC, Shapiro A, Santo-Ocampo R. Diffu-sion- and perfusion-weighted MR imaging of dural sinus thrombosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21:68-73.

56. Tsai FY, Nguyen B, Lin WC, Hsueh CJ, Yen A, Meng K, et al. Endovascular procedures for cerebrovenous disorders. Acta Neurochir Suppl. 2008;101:83-6.

57. Ferro JM, Bousser MG, Canhão P, Coutinho JM, Crassard I, Dentali F, et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis. Endorsed by the European Academy of Neurology. Eur J Neurol. 2017;24:1203-13.

58. Agrawal K, Burger K, Rothrock JF. Cerebral sinus thrombosis. Headache. 2016;56:1380-9.

59. de Bruijn SF, Stam J. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke. 1999;30:484-8.

60. Stam J, de Bruijn SF, de Veber G. Anticoagulation for ce-rebral sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD002005. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD002005.

61. Coutinho JM, Ferro JM, Canhão P, Barinagarrementeria F, Bousser MG, Stam J; ISCVT Investigators. Unfractionated or low molecular weight heparin for the treatment of cerebral venous thrombosis. Stroke. 2010;41:2575-80.

62. Preter M, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-term prog-nosis in cerebral venous thrombosis. Follow-up of 77 patients. Stroke. 1996;27:243-6.

63. Ferro JM. EXCOA-CVT study: the benefit of EXtending oral anti-COAgulation treatment after acute Cerebral Vein Thrombosis. BioMed Central. ISRCTN25644448 DOI 10.1186/ISRCTN25644448.

64. Coutinho JM, Ferro JM, Zuurbier SM, Mink MS, Canhão P, Crassard I, et al. Thrombolysis or anticoagulation for cerebral venous thrombosis: rationale and design of the TOACT trial. Int J Stroke. 2012;8:135-40.

65. Canhão P, Falcão F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis: a systematic review. Cerebrovasc Dis. 2003;15:159-66.

66. Stam J, Mjoie CBLM, van Delden OM, van Lienden KP, Ree-kers JA. Endovascular thrombectomy and thrombolysis for severe cerebral sinus thrombosis. A prospective study. Stroke. 2008;39:1487-90.

67. Siddiqui FM, Dandapat S, Banerjee C, Zuurbier SM, Johnson M, Stam J, et al. Mechanical thrombectomy in cerebral ve-nous thrombosis: systematic review of 185 cases. Stroke. 2015;46:1263-8.

68. Siddiqui FM, Banerjee C, Zuurbier SM, Hao C, Ahn C, Pride GL, et al. Mechanical thrombectomy versus intrasinus thromboly-sis for cerebral venous sinus thrombosis: a non-randomized comparison. Interv Neuroradiol. 2014;20:336-44.

69. Coutinho JM. Cerebral venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2015;13(Suppl 1):S238-44.

70. Canhão P, Cortesão A, Cabral M, Ferro JM, Stam J, Bousser MG, et al.; ISCVT Investigators. Are steroids useful to treat cerebral venous thrombosis? Stroke. 2008;39:105-10.

71. Geisbüsch C, Richter D, Herweh C, Ringleb PA, Nagel S. Novel factor Xa inhibitor for the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis. First experience in 7 patients. Stroke. 2014;45:2469-71.

72. Mendonça MD, Barbosa R, Cruz-e-Silva V, Calado S, Viana-Baptista M. Oral direct thrombin inhibitor as an alternative in the management of cerebral venous thrombosis: a series of 15 patients. Int J Stroke. 2015;10:1115-8.

CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 2.000 UI (equivalente a 20 mg) en 0,2 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 4.000 UI (equivalente a 40 mg) en 0,4 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 6.000 UI (equivalente a 60 mg) en 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 8.000 UI (equivalente a 80 mg) en 0,8 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 10.000 UI (100 mg)/1 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 10.000 UI (equivalente a 100 mg) en

1,0 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/1 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 12.000 UI (equivalente a 120 mg) en 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 15.000 UI (150 mg)/1 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 15.000 UI (equivalente a 150 mg) en 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables. Forma farmacéutica: Solución inyectable en jeringa precargada. Indicaciones terapéuticas: - Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, en particular en aquellos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general incluyendo cirugía oncológica; en pacientes médicos con una enfermedad aguda (como insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso. - Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), excluyendo el EP que probablemente requiera tratamiento trombolítico o cirugía. - Prevención de la formación de coágulos en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. - Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST), en combinación con ácido acetilsalicílico por vía oral. - Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) incluyendo pacientes que van a ser tratados farmacológicamente o sometidos a una posterior intervención coronaria percutánea (ICP). Posología y forma de administración: Posología: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto: El riesgo tromboembólico individual de cada paciente puede ser estimado utilizando un modelo validado de estratificación de riesgo. - En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 2.000 UI (20 mg) una vez al día vía inyección subcutánea (SC). La iniciación preoperatoria (2 horas antes de la intervención) de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) ha demostrado ser efectiva y segura en pacientes con riesgo moderado. En pacientes con riesgo moderado, el tratamiento con enoxaparina sódica se debe mantener durante un período mínimo de 7-10 días sea cual sea el estado de recuperación (por ej. movilidad). Se debe continuar la profilaxis hasta que el paciente no tenga una movilidad reducida significativa. - En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) administrada una vez al día vía SC, administrando preferiblemente la primera inyección 12 horas antes de la intervención. Si fuera necesario una iniciación profiláctica preoperatoria con enoxaparina sódica antes de las 12 horas (por ej. pacientes de alto riesgo en espera de una cirugía ortopédica diferida), la última inyección se debe administrar no más tarde de 12 horas antes de la cirugía y reanudarse 12 horas después de la cirugía. Se recomienda prolongar la tromboprofilaxis hasta 5 semanas en pacientes que se van a someter a cirugía ortopédica mayor y hasta 4 semanas en pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) que se van a someter a cirugía oncológica abdominal o pélvica. Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) una vez al día vía SC. El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribirá durante al menos de 6 a 14 días sea cual sea el estado de recuperación (por ej. movilidad). No se ha establecido el beneficio para un tratamiento mayor de 14 días. Tratamiento de la TVP y EP: Enoxaparina sódica se puede administrar SC bien en una inyección al día de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) o bien en dos inyecciones al día de 100 UI/kg (1 mg/kg). El médico deberá seleccionar la pauta posológica basándose en una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de sangrado. La pauta posológica de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) administrada una vez al día se debería utilizar en pacientes no complicados con riesgo bajo de recurrencia de TEV. La pauta posológica de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrada dos veces al día se debería utilizar en otros pacientes tales como pacientes obesos, con EP sintomática, con cáncer, con TEV recurrente o trombosis proximal (vena iliaca). El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe para un período medio de 10 días. Se debe iniciar el tratamiento anticoagulante por vía oral cuando sea apropiado (ver “Intercambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales”). Prevención de la formación de coágulos durante la hemodiálisis: La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) de enoxaparina sódica. En pacientes con un alto riesgo de hemorragia, se debe reducir la dosis a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) para doble acceso vascular o 75 UI/kg (0,75 mg/kg) para acceso vascular simple. Durante la hemodiálisis, se debe introducir la enoxaparina sódica en la línea arterial del circuito al comienzo de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es generalmente suficiente para una sesión de 4 horas; sin embargo, si aparecieran anillos de fibrina, por ejemplo después de una sesión más larga de lo habitual, se podría administrar una nueva dosis de 50 UI a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg). No hay datos disponibles de utilización de enoxaparina sódica en pacientes para profilaxis o tratamiento durante las sesiones de hemodiálisis. Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable e IAMSEST y tratamiento de IAMCEST agudo: - Para el tratamiento de angina inestable e IAMSEST, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía SC administrada en combinación con tratamiento antiplaquetario. Se debe mantener el tratamiento durante un mínimo de 2 días y continuarlo hasta la estabilización clínica. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días. Se recomienda ácido acetilsalicílico para todos los pacientes sin contraindicaciones a una dosis oral inicial de carga de 150-300 mg (en pacientes que nunca han sido tratados con ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento a largo plazo de 75-325 mg/día independientemente de la estrategia de tratamiento. - Para el tratamiento de IAMCEST agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es un bolo intravenoso (IV) de 3.000 UI (30 mg) más una dosis SC de 100 UI/

kg (1 mg/kg) seguido de una administración SC de 100 UI/mg (1mg/kg) cada 12 horas (máximo 10.000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis SC). Se debe administrar de forma conjunta un tratamiento antiplaquetario apropiado como ácido acetilsalicílico vía oral (de 75 mg a 325 mg una vez al día) al menos que esté contraindicado. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que suceda primero. Cuando se administre conjuntamente con un trombolítico (fibrino específico o no-fibrino específico), enoxaparina sódica debe ser administrada entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio del tratamiento fibrinolítico. Para dosificación en pacientes 75 años, ver apartado de “Pacientes de edad avanzada”. Para pacientes sometidos a ICP, si la última dosis de enoxaparina sódica SC fue administrada dentro de las 8 horas anteriores al inflado del globo, no es necesario la administración de ninguna dosis adicional. Si la última dosis SC fue administrada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, se debe administrar un bolo IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina sódica en población pediátrica. Pacientes de edad avanzada: Para todas las indicaciones excepto IAMCEST, no “es necesaria ninguna reducción de dosis en pacientes de edad avanzada, a menos que la función renal esté alterada (ver más abajo “Insuficiencia renal” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Para el tratamiento del IAMCEST agudo en pacientes de edad avanzada 75 años, no administrar inicialmente el bolo IV. Iniciar el tratamiento con 75 UI/kg (0,75 mg/kg) por vía SC cada 12 horas (sólo para cada una de las dos primeras dosis un máximo de 7.500 UI (75 mg) vía SC, seguido de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) vía SC para las dosis restantes). Para la dosificación en pacientes de edad avanzada con función renal alterada, ver más abajo “Insuficiencia renal” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”. Insuficiencia hepática: Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática y se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Insuficiencia renal: (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). - Insuficiencia renal grave: No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min): Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa: 2.000 UI (20 mg) SC una vez al día; Tratamiento de la TVP y EP: 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC una vez al día; Tratamiento de la angina inestable e IAMSEST: 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC una vez al día; Tratamiento de IAMCEST agudo en pacientes por debajo de 75 años: 1 x 3.000 UI (30 mg) bolo IV seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC, y después 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC cada 24 horas y en pacientes por encima de 75 años: No bolo IV inicial, 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC y después 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC cada 24 horas. Estos ajustes posológicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis. - Insuficiencia renal leve o moderada: Aunque no se recomienda ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. Forma de administración: No se debe administrar CLEXANE vía intramuscular. - Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa después de cirugía, tratamiento de la TVP y EP, tratamiento de la angina inestable e IAMSEST, enoxaparina sódica se debe administrar vía SC. - Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección IV en bolo seguida inmediatamente de una inyección SC. - Para la prevención de la formación de coágulos durante la circulación extracorpórea durante hemodiálisis, se administra en la línea arterial de un circuito de diálisis. La jeringa precargada está lista para su uso inmediato. Técnica de la inyección SC: La inyección se debe administrar preferiblemente cuando el paciente esté acostado. Enoxaparina sódica se administra por inyección SC profunda. No expulse la burbuja de aire de la jeringa previamente a la inyección, para evitar la pérdida de medicamento cuando se utilicen jeringas precargadas. Cuando la cantidad de medicamento que se debe inyectar requiere un ajuste basándose en el peso corporal del paciente, utilice las jeringas precargadas graduadas para alcanzar el volumen requerido, descargando el exceso antes de la inyección. Tenga en cuenta que en algunos casos no es posible alcanzar una dosis exacta debido a la graduación de la jeringa, en estos casos el volumen debe ser redondeado hasta la graduación más cercana. La administración se debe alternar entre la pared abdominal anterolateral o posterolateral izquierda y derecha. La aguja se debe introducir en toda su longitud de forma suave y verticalmente en un doblez de piel formado entre los dedos pulgar e índice. El doblez de la piel no debe ser liberado hasta que la inyección sea completa. No frote el sitio de inyección después de la administración. Nota para las jeringas precargadas equipadas con de dispositivo de seguridad automático: el dispositivo de seguridad se activa al finalizar la inyección (ver “Instrucciones de uso: técnica de inyección subcutánea de la jeringa precargada”). En caso de autoadministración, se debe advertir al paciente que siga las instrucciones que aparecen en el prospecto incluido en el envase de este medicamento. Inyección IV (bolo) (sólo para la indicación IAMCEST agudo): Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección IV en bolo

Peso

[kg] UI

Dosis requerida 30 UI/kg (0,3 mg/kg)

Volumen a inyectar cuando está diluida hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml

[ml]

[mg]

45 1350 13,5 4,5

50 1500 15 5

55 1650 16,5 5,5

60 1800 18 6

65 1950 19,5 6,5

70 2100 21 7

75 2250 22,5 7,5

80 2400 24 8

85 2550 25,5 8,5

90 2700 27 9

95 2850 28,5 9,5

100 3000 30 10

105 3150 31,5 10,5

110 3300 33 11

115 3450 34,5 11,5

120 3600 36 12

125 3750 37,5 12,5

130 3900 39 13

135 4050 40,5 13,5

140 4200 42 14

145 4350 43,5 14,5

150 4500 45 15

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

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CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 2.000 UI (equivalente a 20 mg) en 0,2 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 4.000 UI (equivalente a 40 mg) en 0,4 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 6.000 UI (equivalente a 60 mg) en 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 8.000 UI (equivalente a 80 mg) en 0,8 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 10.000 UI (100 mg)/1 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 10.000 UI (equivalente a 100 mg) en

1,0 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/1 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 12.000 UI (equivalente a 120 mg) en 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 15.000 UI (150 mg)/1 ml solución inyectable: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 15.000 UI (equivalente a 150 mg) en 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables. Forma farmacéutica: Solución inyectable en jeringa precargada. Indicaciones terapéuticas: - Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, en particular en aquellos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general incluyendo cirugía oncológica; en pacientes médicos con una enfermedad aguda (como insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso. - Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), excluyendo el EP que probablemente requiera tratamiento trombolítico o cirugía. - Prevención de la formación de coágulos en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. - Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST), en combinación con ácido acetilsalicílico por vía oral. - Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) incluyendo pacientes que van a ser tratados farmacológicamente o sometidos a una posterior intervención coronaria percutánea (ICP). Posología y forma de administración: Posología: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto: El riesgo tromboembólico individual de cada paciente puede ser estimado utilizando un modelo validado de estratificación de riesgo. - En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 2.000 UI (20 mg) una vez al día vía inyección subcutánea (SC). La iniciación preoperatoria (2 horas antes de la intervención) de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) ha demostrado ser efectiva y segura en pacientes con riesgo moderado. En pacientes con riesgo moderado, el tratamiento con enoxaparina sódica se debe mantener durante un período mínimo de 7-10 días sea cual sea el estado de recuperación (por ej. movilidad). Se debe continuar la profilaxis hasta que el paciente no tenga una movilidad reducida significativa. - En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) administrada una vez al día vía SC, administrando preferiblemente la primera inyección 12 horas antes de la intervención. Si fuera necesario una iniciación profiláctica preoperatoria con enoxaparina sódica antes de las 12 horas (por ej. pacientes de alto riesgo en espera de una cirugía ortopédica diferida), la última inyección se debe administrar no más tarde de 12 horas antes de la cirugía y reanudarse 12 horas después de la cirugía. Se recomienda prolongar la tromboprofilaxis hasta 5 semanas en pacientes que se van a someter a cirugía ortopédica mayor y hasta 4 semanas en pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) que se van a someter a cirugía oncológica abdominal o pélvica. Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) una vez al día vía SC. El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribirá durante al menos de 6 a 14 días sea cual sea el estado de recuperación (por ej. movilidad). No se ha establecido el beneficio para un tratamiento mayor de 14 días. Tratamiento de la TVP y EP: Enoxaparina sódica se puede administrar SC bien en una inyección al día de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) o bien en dos inyecciones al día de 100 UI/kg (1 mg/kg). El médico deberá seleccionar la pauta posológica basándose en una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de sangrado. La pauta posológica de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) administrada una vez al día se debería utilizar en pacientes no complicados con riesgo bajo de recurrencia de TEV. La pauta posológica de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrada dos veces al día se debería utilizar en otros pacientes tales como pacientes obesos, con EP sintomática, con cáncer, con TEV recurrente o trombosis proximal (vena iliaca). El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe para un período medio de 10 días. Se debe iniciar el tratamiento anticoagulante por vía oral cuando sea apropiado (ver “Intercambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales”). Prevención de la formación de coágulos durante la hemodiálisis: La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) de enoxaparina sódica. En pacientes con un alto riesgo de hemorragia, se debe reducir la dosis a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) para doble acceso vascular o 75 UI/kg (0,75 mg/kg) para acceso vascular simple. Durante la hemodiálisis, se debe introducir la enoxaparina sódica en la línea arterial del circuito al comienzo de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es generalmente suficiente para una sesión de 4 horas; sin embargo, si aparecieran anillos de fibrina, por ejemplo después de una sesión más larga de lo habitual, se podría administrar una nueva dosis de 50 UI a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg). No hay datos disponibles de utilización de enoxaparina sódica en pacientes para profilaxis o tratamiento durante las sesiones de hemodiálisis. Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable e IAMSEST y tratamiento de IAMCEST agudo: - Para el tratamiento de angina inestable e IAMSEST, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía SC administrada en combinación con tratamiento antiplaquetario. Se debe mantener el tratamiento durante un mínimo de 2 días y continuarlo hasta la estabilización clínica. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días. Se recomienda ácido acetilsalicílico para todos los pacientes sin contraindicaciones a una dosis oral inicial de carga de 150-300 mg (en pacientes que nunca han sido tratados con ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento a largo plazo de 75-325 mg/día independientemente de la estrategia de tratamiento. - Para el tratamiento de IAMCEST agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es un bolo intravenoso (IV) de 3.000 UI (30 mg) más una dosis SC de 100 UI/

kg (1 mg/kg) seguido de una administración SC de 100 UI/mg (1mg/kg) cada 12 horas (máximo 10.000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis SC). Se debe administrar de forma conjunta un tratamiento antiplaquetario apropiado como ácido acetilsalicílico vía oral (de 75 mg a 325 mg una vez al día) al menos que esté contraindicado. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que suceda primero. Cuando se administre conjuntamente con un trombolítico (fibrino específico o no-fibrino específico), enoxaparina sódica debe ser administrada entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio del tratamiento fibrinolítico. Para dosificación en pacientes 75 años, ver apartado de “Pacientes de edad avanzada”. Para pacientes sometidos a ICP, si la última dosis de enoxaparina sódica SC fue administrada dentro de las 8 horas anteriores al inflado del globo, no es necesario la administración de ninguna dosis adicional. Si la última dosis SC fue administrada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, se debe administrar un bolo IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina sódica en población pediátrica. Pacientes de edad avanzada: Para todas las indicaciones excepto IAMCEST, no “es necesaria ninguna reducción de dosis en pacientes de edad avanzada, a menos que la función renal esté alterada (ver más abajo “Insuficiencia renal” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Para el tratamiento del IAMCEST agudo en pacientes de edad avanzada 75 años, no administrar inicialmente el bolo IV. Iniciar el tratamiento con 75 UI/kg (0,75 mg/kg) por vía SC cada 12 horas (sólo para cada una de las dos primeras dosis un máximo de 7.500 UI (75 mg) vía SC, seguido de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) vía SC para las dosis restantes). Para la dosificación en pacientes de edad avanzada con función renal alterada, ver más abajo “Insuficiencia renal” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”. Insuficiencia hepática: Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática y se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Insuficiencia renal: (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). - Insuficiencia renal grave: No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min): Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa: 2.000 UI (20 mg) SC una vez al día; Tratamiento de la TVP y EP: 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC una vez al día; Tratamiento de la angina inestable e IAMSEST: 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC una vez al día; Tratamiento de IAMCEST agudo en pacientes por debajo de 75 años: 1 x 3.000 UI (30 mg) bolo IV seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC, y después 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC cada 24 horas y en pacientes por encima de 75 años: No bolo IV inicial, 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC y después 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC cada 24 horas. Estos ajustes posológicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis. - Insuficiencia renal leve o moderada: Aunque no se recomienda ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. Forma de administración: No se debe administrar CLEXANE vía intramuscular. - Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa después de cirugía, tratamiento de la TVP y EP, tratamiento de la angina inestable e IAMSEST, enoxaparina sódica se debe administrar vía SC. - Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección IV en bolo seguida inmediatamente de una inyección SC. - Para la prevención de la formación de coágulos durante la circulación extracorpórea durante hemodiálisis, se administra en la línea arterial de un circuito de diálisis. La jeringa precargada está lista para su uso inmediato. Técnica de la inyección SC: La inyección se debe administrar preferiblemente cuando el paciente esté acostado. Enoxaparina sódica se administra por inyección SC profunda. No expulse la burbuja de aire de la jeringa previamente a la inyección, para evitar la pérdida de medicamento cuando se utilicen jeringas precargadas. Cuando la cantidad de medicamento que se debe inyectar requiere un ajuste basándose en el peso corporal del paciente, utilice las jeringas precargadas graduadas para alcanzar el volumen requerido, descargando el exceso antes de la inyección. Tenga en cuenta que en algunos casos no es posible alcanzar una dosis exacta debido a la graduación de la jeringa, en estos casos el volumen debe ser redondeado hasta la graduación más cercana. La administración se debe alternar entre la pared abdominal anterolateral o posterolateral izquierda y derecha. La aguja se debe introducir en toda su longitud de forma suave y verticalmente en un doblez de piel formado entre los dedos pulgar e índice. El doblez de la piel no debe ser liberado hasta que la inyección sea completa. No frote el sitio de inyección después de la administración. Nota para las jeringas precargadas equipadas con de dispositivo de seguridad automático: el dispositivo de seguridad se activa al finalizar la inyección (ver “Instrucciones de uso: técnica de inyección subcutánea de la jeringa precargada”). En caso de autoadministración, se debe advertir al paciente que siga las instrucciones que aparecen en el prospecto incluido en el envase de este medicamento. Inyección IV (bolo) (sólo para la indicación IAMCEST agudo): Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección IV en bolo

Peso

[kg] UI

Dosis requerida 30 UI/kg (0,3 mg/kg)

Volumen a inyectar cuando está diluida hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml

[ml]

[mg]

45 1350 13,5 4,5

50 1500 15 5

55 1650 16,5 5,5

60 1800 18 6

65 1950 19,5 6,5

70 2100 21 7

75 2250 22,5 7,5

80 2400 24 8

85 2550 25,5 8,5

90 2700 27 9

95 2850 28,5 9,5

100 3000 30 10

105 3150 31,5 10,5

110 3300 33 11

115 3450 34,5 11,5

120 3600 36 12

125 3750 37,5 12,5

130 3900 39 13

135 4050 40,5 13,5

140 4200 42 14

145 4350 43,5 14,5

150 4500 45 15

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

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seguida inmediatamente de una inyección SC. Enoxaparina sódica se debe administrar en una línea IV. No se debe mezclar ni administrar conjuntamente con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso IV escogido se debe limpiar con una cantidad suficiente de solución salina o de dextrosa, de forma previa y posteriormente a la administración del bolo IV de enoxaparina sódica, para así limpiar el puerto del medicamento. Se puede administrar enoxaparina sódica de forma segura en una solución salina normal (0,9%) o 5% dextrosa en agua. - Bolo inicial de 3.000 UI (30 mg): para el bolo inicial de 3.000 UI (30 mg), utilizando una jeringa precargada y graduada de enoxaparina sódica, desechar el volumen sobrante de manera que queden únicamente 3.000 UI (30 mg) en la jeringa. Entonces la dosis de 3.000 UI (30 mg) se puede inyectar directamente en la línea IV. - Bolo adicional para ICP cuando la última administración SC fue dada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo: Para pacientes sometidos a una ICP, si la última dosis SC fue administrada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, se debe administrar un bolo IV adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg). Se recomienda diluir el medicamento a 300 UI/ml (3 mg/ml) para asegurar la exactitud del pequeño volumen que se debe inyectar.. Extraer con una jeringa el volumen requerido de solución diluida para la administración en la línea IV. Una vez completada la dilución, el volumen a inyectar se calcula utilizando la siguiente fórmula [Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla que se muestra a continuación. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente justo antes de su uso. Inyección línea arterial: Se administra a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante hemodiálisis. Intercambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales. Intercambio entre enoxaparina sódica y antagonistas de la vitamina K (AVK): Para controlar el efecto de los AVK, se debe intensificar la monitorización clínica y las pruebas de laboratorio [tiempo de protombina expresado como índice internacional normalizado (INR)]. Como hay un intervalo previo en el que el AVK alcanza su efecto máximo, se debe continuar el tratamiento con enoxaparina sódica a una dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del intervalo terapéutico deseado para la indicación, en dos pruebas sucesivas. Para los pacientes que estén recibiendo en este momento un AVK, el AVK se debe interrumpir y se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR haya descendido por debajo del intervalo terapéutico. Intercambio entre enoxaparina sódica y un anticoagulante oral directo (ACOD): Para pacientes que estén recibiendo enoxaparina sódica en ese momento, interrumpa enoxaparina sódica e inicie el ACOD de 0 a 2 horas antes del momento en el que estuviera programada la siguiente administración de enoxaparina sódica, de acuerdo a lo que figure en la ficha técnica del ACOD. Para pacientes que estén recibiendo un ACOD en ese momento, se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando tenga que tomar la siguiente dosis de ACOD. Administración en anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Si el médico decide administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se recomienda una monitorización neurológica cuidadosa debido al riesgo de hematomas neuroaxiales (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). A dosis utilizadas para profilaxis: Se debe mantener un intervalo de al menos 12 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis profiláctica y la inserción del catéter o aguja. Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 12 horas antes de la retirada del catéter. Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 24 horas. El inicio preoperatorio 2 horas antes de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) no es compatible con la anestesia neuroaxial. A dosis utilizadas para tratamiento: Se debe mantener un intervalo de al menos 24 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis curativa y la inserción del catéter o aguja (ver sección “Contraindicaciones”). Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 24 horas antes de la retirada del catéter. Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 48 horas. Los pacientes que reciben las dos dosis diarias (es decir 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces a día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para poder obtener un retraso suficiente antes de la inserción o la retirada del catéter. Los niveles anti-Xa aún son detectables en estos puntos de tiempo, y estos retrasos no son una garantía de que el hematoma neuroaxial sea evitado. Asimismo, se debe considerar no utilizar enoxaparina sódica hasta al menos 4 horas después de la punción espinal/epidural o después de la retirada del catéter. El retraso se debe basar en una evaluación del beneficio-riesgo considerando el riesgo para trombosis y el riesgo de sangrado en el contexto del procedimiento y factores de riesgo de los pacientes.Contraindicaciones. Enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con: - Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección “Lista de excipientes”; - Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) mediada inmunológicamente en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”); - Sangrado activo clínicamente significativo y enfermedades de alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasias malignas con riesgo alto de sangrado, cirugía cerebral, espinal u oftalmológica recientes, sospecha o varices esofágicas confirmadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares mayores intraespinales o intracerebrales; - Anestesia espinal o epidural o anestesia locoregional, cuando se utiliza la enoxaparina sódica para el tratamiento en las 24 horas previas (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Advertencias y precauciones especiales de empleo: - General: Enoxaparina sódica no se debe utilizar intercambiablemente (unidad por unidad) con otras HBPMs. Estos medicamentos difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades, dosis, y seguridad y eficacia clínica. Esto resulta en diferencias en sus farmacocinéticas y actividades biológicas asociadas (por ej. actividad antitrombina, e interacciones plaquetarias), dosificación y posible eficacia clínica y seguridad. Se requiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones de uso específico proporcionadas por el laboratorio. - Antecedentes de TIH (>100 días): Está contraindicado el uso de enoxaparina sódica en pacientes con antecedentes de TIH mediada inmunológicamente dentro de los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver sección “Contraindicaciones”). Los anticuerpos circulantes pueden persistir varios años. Se debe utilizar enoxaparina sódica con extrema precaución en pacientes con antecedentes (>100 días) de trombocitopenia inducida sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en estos casos sólo debe realizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo y después de considerar tratamientos alternativos que no incluyan heparinas (por ej. danaparoide de sodio o lepirudina). - Monitorización del recuento de plaquetas: Con las HBPMs existe riesgo de TIH mediada por anticuerpos. En caso de que la trombopenia aparezca, habitualmente lo hace entre el día 5º y 21º posterior al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. El riesgo de TIH es más alto en pacientes después de cirugía, y principalmente después de cirugía cardiaca y en pacientes con cáncer. Por lo tanto, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas antes del comienzo del tratamiento con enoxaparina sódica y después periódicamente a lo largo del tratamiento. Si hay síntomas clínicos que sugieren TIH de tipo inmune (cualquier nuevo episodio de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el lugar de inyección, cualquier reacción alérgica o reacción anafilactoide durante el tratamiento), se debe realizar el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar al tanto de que estos síntomas pueden ocurrir y si suceden, deben informar a su médico de atención primaria. En la práctica, si se observa un descenso significativo en el recuento de plaquetas (30 a 50 % del valor inicial), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica e instaurar al paciente otro tratamiento alternativo anticoagulante que no incluya heparinas.- Hemorragia: Como con cualquier otro anticoagulante, se pueden producir sangrado en cualquier parte del cuerpo. En caso de sangrado, se debe investigar el origen de la hemorragia e instaurar el tratamiento adecuado. Al igual que otros anticoagulantes, enoxaparina sódica se debe usar con precaución en las situaciones con aumento potencial de riesgo de hemorragia, tales como: alteraciones de la hemostasis; antecedentes de úlcera péptica; ictus isquémico reciente; hipertensión arterial grave; retinopatía diabética reciente; cirugía neuro u oftalmológica, uso concomitante de medicación que afecte la hemostasis (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). - Pruebas analíticas: A las dosis empleadas en la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no afecta de forma significativa a las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, así como tampoco a la agregación plaquetaria o a la unión del fibrinógeno a las plaquetas. A dosis más elevadas, se puede producir la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). La prolongación del TTPa y TCA no están relacionadas de forma lineal con el aumento de la actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparina sódica. - Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: No se debe realizar anestesia espinal/epidural o punción lumbar dentro de las 24 horas de administración de enoxaparina sódica a dosis terapéuticas (ver sección “Contraindicaciones”). Cuando se administra enoxaparina sódica, se ha notificado la aparición de hematomas neuroaxiales en pacientes sometidos a anestesia espinal/epidural o a punción lumbar, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Estos eventos se dan en casos raros con pautas de dosificación de enoxaparina sódica de 4.000 UI (40 mg) una vez al día o menores. El riesgo de estos eventos aumenta con el uso de catéteres epidurales permanentes tras la intervención quirúrgica, con la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la hemostasis como antiinflamatorios no esteroideos (AINES), con punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o malformaciones espinales. Para reducir el posible riesgo de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, se deberá tener en cuenta el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica. Se recomienda realizar la inserción o retirada del catéter epidural o la punción lumbar cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo; sin embargo, se desconoce el tiempo exacto para obtener un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente. Para pacientes con un aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min, es necesario tener en cuenta otras consideraciones debido a que la eliminación de enoxaparina sódica es más prolongada (ver sección “Posología y forma de administración”). Si el médico decide que debe administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se debe vigilar al paciente de forma frecuente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de extremidades inferiores), trastornos funcionales del intestino y/o vejiga. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente si experimentan alguno de los signos o síntomas anteriormente descritos. Si se tiene la sospecha de que existen signos o síntomas de hematoma espinal, se debe iniciar de inmediato un diagnóstico y un tratamiento que incluya la descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede prevenir o revertir las secuelas neurológicas. - Necrosis cutánea / vasculitis cutánea: Con el uso de HMPMs se han notificado necrosis cutánea y vasculitis cutánea, y se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. - Procedimientos de revascularización coronaria percutánea: Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, IAMSEST e IAMCEST agudo, se deben ajustar de forma precisa a los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante alcanzar la hemostasia en el lugar de la punción después de la ICP. En caso de que se utilice un dispositivo de cierre, el manguito se puede quitar inmediatamente. Si se emplea un método de compresión manual, el manguito se debe quitar 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si continúa el tratamiento con enoxaparina sódica, la siguiente dosis programada no se debe administrar antes de que hayan transcurrido 6-8 horas desde la retirada del manguito. Se debe observar la zona donde se ha realizado el procedimiento por si surgen signos de hemorragia o la formación de hematomas. - Endocarditis infecciosa aguda: Generalmente no se recomienda el uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si este uso se considerada absolutamente necesario, la decisión se debe tomar sólo después de una cuidadosa evaluación individual del beneficio-riesgo. - Válvulas cardiacas mecánicas: No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas. Se han notificado casos aislados de trombosis en válvulas cardiacas en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas en los que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Ciertos factores confusores, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. - Mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas: No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas. En un ensayo clínico en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas en el que se administró enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de las 8 mujeres desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula que condujeron al desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Durante la postcomercialización se han notificado casos aislados de trombosis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas a las que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo. - Pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia, a las dosis usadas en profilaxis. En pacientes de edad avanzada (en especial los pacientes con edades de 80 años y en adelante) puede aumentar el riesgo de padecer complicaciones hemorrágicas a dosis terapéuticas. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y tener en cuenta una posible reducción en pacientes mayores de 75 años tratados de IAMCEST (ver sección “Posología y forma de administración”). - Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, el aumento de la exposición a la enoxaparina sódica está relacionado con un aumento del riesgo de hemorragia. En estos pacientes, se recomienda una cuidadosa monitorización clínica, y se podría considerar la monitorización biológica midiendo la actividad anti-Xa (ver sección “Posología y forma de administración”). No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina

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“Posología y forma de administración”). No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min). - Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, se debe utilizar con precaución enoxaparina sódica debido a un aumento potencial del riesgo de sangrado. En pacientes con cirrosis hepática es poco fiable y no se recomienda el ajuste de dosis basándose en la monitorización de los niveles de anti-Xa. - Pacientes con bajo peso corporal: En mujeres de bajo peso corporal (<45 kg) y en hombres de bajo peso corporal (<57 kg) se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual podría aumentar el riesgo de padecer una hemorragia. Por lo tanto, se recomienda someter a estos pacientes a una cuidadosa monitorización clínica. - Pacientes obesos: Los pacientes obesos presentan un riesgo mayor de sufrir tromboembolismo. No se ha determinado por completo la seguridad y eficacia de las dosis profilácticas en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2) y no existe un consenso para el ajuste de la dosis. Estos pacientes deben ser observados cuidosamente para detectar signos y síntomas de tromboembolismo. – Hiperpotasemia: Las heparinas pueden inhibir la secreción adrenal de aldosterona, provocando una hiperpotasemia (ver sección “Reacciones adversas”), en especial en pacientes que padecen diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, y que estén tomando medicamentos que se conoce que aumentan el potasio (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Se debe controlar de forma regular el potasio en sangre, especialmente en pacientes con alto riesgo. – Trazabilidad: HBPMs son medicamentos biológicos. Para mejorar la trazabilidad de las HBPM, se recomienda que el profesional sanitario anote en el historial médico del paciente el nombre y número de lote del producto administrado. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Uso concomitante no recomendado: - Medicamentos que afectan a la hemostasia (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Antes del tratamiento con enoxaparina sódica, se recomienda la interrupción de algunos medicamentos que pueden afectar a la hemostasia, a menos que su uso esté estrictamente indicado. Si la combinación está indicada, se debe usar enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico, cuando sea necesario. Estos agentes incluyen medicamentos como: - Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias, y AINEs incluyendo ketorolaco; - Otros trombolíticos (por ej. alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa y uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección “Posología y forma de administración”). Uso concomitante con precaución: Se pueden administrar con precaución junto con enoxaparina sódica los siguientes medicamentos: Otros medicamentos que afectan la hemostasia como: - Inhibidores de la agregación plaquetaria incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina, antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa indicados en síndromes agudos coronarios debido al riesgo de sangrado; - Dextrano 40; - Glucocorticoides sistémicos. - Medicamentos que aumentan los niveles de potasio: Los medicamentos que aumentan los niveles de potasio pueden administrarse junto con enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico (ver secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Reacciones adversas”). Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: En humanos, no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. No se dispone de información sobre el primer trimestre. Estudios en animales no han mostrado evidencia alguna de fetotoxicidad o teratogenicidad. Los datos en animales han mostrado que el paso de enoxaparina a través de la placenta es mínimo. Enoxaparina sódica sólo se debe utilizar durante el embarazo si el medico ha establecido un necesidad clara. Las mujeres embarazadas que reciban enoxaparina sódica deben ser monitorizadas cuidadosamente para evidencias de sangrado o anticoagulación excesiva, y deben ser advertidas acerca del riesgo de hemorragia. En general, los datos sugieren que no hay evidencia de aumento del riesgo de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis respecto al riesgo observado en mujeres no embarazadas, además de los observados en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo). Si se planea una anestesia epidural, se recomienda retirar antes el tratamiento con enoxaparina sódica (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Lactancia: No se sabe si la enoxaparina inalterada se excreta en la leche humana. Durante el período de lactancia en rata, el paso de enoxaparina o sus metabolitos a la leche es muy bajo. La absorción oral de enoxaparina sódica es poco probable. Se puede utilizar CLEXANE durante la lactancia. Fertilidad: No hay datos clínicos para enoxaparina sódica en fertilidad. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto en la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la enoxaparina en más de 15.000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en ensayos clínicos. Estos incluyeron 1.776 para profilaxis de trombosis venosa profunda sometidos a cirugía ortopédica o abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1.169 para profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida, 559 para el tratamiento de la TVP con o sin EP, 1.578 para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10.176 para el tratamiento del IAMCEST agudo. La pauta posológica de enoxaparina sódica administrada durante estos ensayos clínicos varía dependiendo de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 4.000 UI (40 mg) SC una vez al día para la profilaxis de la trombosis venosa profunda después de cirugía o pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida. En el tratamiento de la TVP con o sin EP, los pacientes que recibían enoxaparina sódica fueron tratados con una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas o con una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) SC una vez al día. En los estudios clínicos para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, la dosis fue de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas, y en el estudio clínico para el tratamiento del IAMCEST agudo, la pauta posológica de enoxaparina sódica fue de 3.000 UI (30 mg) IV en bolo, seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas. En estudios clínicos, las reacciones notificadas más frecuentemente fueron hemorragias, trombocitopenia y trombocitosis (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”, más adelante). Tabla de reacciones adversas: A continuación se detallan otras reacciones adversas observadas en estos estudios clínicos y notificadas en la experiencia postcomercialización (* indica reacciones en experiencia postcomercialización). Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100); raras ( 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada sistema de clase de órganos. Trastornos de la sangre y del tejido linfático: - Frecuentes: hemorragia, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis; - Raras: eosinofilia*; - Raras: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de ellos la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de las extremidades (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Trastornos del sistema inmunológico: - Frecuentes: reacción alérgica; - Raras: reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo shock*. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: dolor de cabeza*. Trastornos vasculares: Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones resultaron en diversos grados de daños neurológicos a largo plazo o en parálisis permanente (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Trastornos hepatobiliares: - Muy frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas (principalmente transaminasas, niveles > 3 veces del límite superior de normalidad); - Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*; - Raras: lesión hepática colestásica*. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: - Frecuentes: urticaria, prurito, eritema; - Poco frecuentes: dermatitis bullosa; - Raras: alopecia*; - Raras: vasculitis cutánea*, necrosis cutánea* normalmente sobrevenida en el punto de inyección (estos fenónemos habitualmente son precedidos por la aparición de púrpura o de placas eritomatosas, infiltradas y dolorosas); Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamados, que no consisten en un enquistamiento de enoxaparina). Estos problemas desaparecen en unos días y no debe interrumpirse el tratamiento por ellos. Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: Raras: osteoporosis* después del tratamiento a largo plazo (mayor de 3 meses). Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: - Frecuentes: hematoma en el punto de inyección, dolor en el punto de inyección, otras reacciones en el punto de inyección (como edema, hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, masa, dolor, o reacción); - Poco frecuentes: Irritación local, necrosis cutánea en el punto de inyección. - Exploraciones complementarias: Raras: Hiperpotasemia* (ver secciones 4.4 y 4.5). Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hemorragias: Éstas incluyeron hemorragias mayores, notificadas como máximo en el 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos tuvieron un desenlace fatal. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia causó un evento clínico significativo, o (2) si estaban acompañadas de disminución de la hemoglobina 2 g/dl o transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron como mayores. Al igual que otros anticoagulantes, la hemorragia puede suceder en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan a la hemostasia (ver secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

: tales como hematoma, equimosis en sitio diferente al lugar de administración, hematoma con herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

Trombocitopenia y trombocitosis:

: Incremento de plaquetas > 400 G/L

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina en niños (ver sección “Posología y forma de administración”). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso

Sistema de clase de órganos

Profilaxis en pacientes quirúrgicos

Profilaxis en pacientes médicos

Tratamiento en pacientes TVP con o sin EP

Tratamiento en pacientes con angina inestable e IM sin onda Q

Tratamiento en pacientes con IAMCEST agudo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: Trombocitosis

Frecuentes: Trombocitopenia

Poco frecuentes: Trombocitopenia

Muy frecuentes: Trombocitosis

Frecuentes: Trombocitopenia

Poco frecuentes: Trombocitopenia

Frecuentes: Trombocitosis trombocitopenia

Muy raras: Trombocitopenia inmunoalérgica

Sistema de clase de órganos

Profilaxis en pacientes quirúrgicos

Profilaxis en pacientes médicos

Tratamiento en pacientes TVP con o sin EP

Tratamiento en pacientes con angina inestable e IM sin onda Q

Tratamiento en pacientes con IAMCEST agudo

Trastornos de la sangre y del tejido linfático

Muy frecuentes: Hemorragia

Raras: Hemorragia retroperitoneal

Frecuentes: Hemorragia Muy frecuentes: Hemorragia

Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

Frecuentes: Hemorragia

Raras: Hemorragia retroperitoneal

Frecuentes: Hemorragia

Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

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Humano: https://www.notificaram.es. Sobredosis: Signos y síntomas: La sobredosis accidental con enoxaparina sódica, tras la administración IV, extracorpórea o SC, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Después de la administración oral de incluso dosis elevadas, es poco probable que la enoxaparina sódica se absorba. Tratamiento: Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección IV lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las 8 horas tras la administración de la enoxaparina sódica, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podrá proceder a la perfusión de 0,5 mg de protamina por 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica. Después de 12 horas de la administración de la inyección de enoxaparina sódica, ya no será necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica nunca es totalmente neutralizada (un máximo del 60 %) (ver la ficha técnica de las sales de protamina). Lista de excipientes: Agua estéril para preparaciones inyectables. Incompatibilidades: Inyección SC: No mezclar con otros productos. Inyección IV en bolo (sólo para la indicación de IAMCEST): Enoxaparina sódica se puede administrar de forma segura con una solución salina normal (0,9%) o 5% de dextrosa acuosa (ver sección “Posología y forma de administración”). Período de validez: 3 años (Clexane 2.000 UI/4.000 UI/6.000 UI/8.000 UI/10.000 UI), 2 años (Clexane 12.000 UI/14.000 UI). Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25º C. No congelar. Naturaleza y contenido del envase: CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 2.000 UI (20 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P. 5,73 P.V.P (IVA) 5,96 . Caja con 10 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 2.000 UI (20 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 25,38 P.V.P. (IVA) 26,40 . Envase clínico con 50 jeringas precargadas. CLEXANE 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 4.000 UI (40 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P.11,14 P.V.P (IVA) 11,58 . Caja con 10 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 4.000 UI (40 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 49,19 P.V.P. (IVA) 51,16 . Caja

con 30 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 4.000 UI (40 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 130,04 P.V.P. (IVA) 135,24 Envase clínico con 50 jeringas precargadas. CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P. P.V.P.18,76 P.V.P (IVA) 19,51 . Caja con 10 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 75,86 P.V.P. (IVA) 78,90 . Caja con 30 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 179,41 P.V.P. (IVA) 186,59 . CLEXANE 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 8.000 UI (80 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 22,97 P.V.P. (IVA) 23,88 . Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 8.000 UI (80 mg) de enoxaparina sódica P.V.P. 92,75 P.V.P.(IVA) 96,46 . Caja

con 30 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 8.000 UI (80 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 209,11 P.V.P. (IVA) 217,47 . CLEXANE 10.000 UI (100 mg)/1 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 10.000 UI (100 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P. 26,27 P.V.P. (IVA) 27,32 .Caja con 10 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 10.000 UI (100 mg) de enoxaparina sódica P.V.P. 106,18 P.V.P. (IVA) 110,43 . Caja con 30 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 10.000 UI (100 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 232,81 P.V.P. (IVA) 242,12 . CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/0.8 ml solución inyectable: Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 12.000 UI (120 mg) de enoxaparina sódica. PVP 128,94 ; PVP IVA: 134,10 . Caja con 30 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 12.000 UI (120 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 278,01 P.V.P. (IVA) 289,13 . CLEXANE 15.000 UI (150 mg)/1 ml solución inyectable: Caja con 10 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 15.000 UI (150 mg) de enoxaparina sódica. PVP 143,74 . PVP IVA: 149,49 . Caja con 30 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 15.000 UI (150 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 309,51 P.V.P. (IVA) 321,89 . Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Instrucciones de uso para la técnica de inyección subcutánea: Ver sección “Posología y forma de administración”. En caso de que el paciente vaya a administrarse él mismo la inyección (autoinyección), el profesional sanitario le mostrará cómo hacerlo, antes de abandonar el hospital. Es esencial que el paciente siga exactamente estas instrucciones. En caso de dudas el paciente debe preguntar al profesional sanitario para que se las aclare. Es necesario realizar una inyección subcutánea (bajo la piel) de forma correcta con el fin de reducir el dolor y hematoma en el punto de inyección. Para evitar cualquier pinchazo accidental después de la inyección, las jeringas precargadas van equipadas con un dispositivo de seguridad automático. Preparación del lugar de inyección: El lugar recomendado para la inyección es la zona del tejido graso del abdomen bajo, al menos a 5 cm del ombligo y hacia cualquiera de ambos costados. (Figura A Antes de la inyección lávese las manos. Limpie (no frote), la zona elegida para realizar la inyección, con un trozo de algodón con alcohol. Elija una zona diferente del abdomen bajo para cada inyección. (Figura B). Preparación de la jeringa antes de la inyección: Compruebe la caducidad en el envase o en la jeringa. Si ha caducado no se debe utilizar. Verifique que la jeringa no está dañada y que el producto es una solución clara sin partículas. Si la jeringa estuviera dañada o el producto no fuera claro utilice otra jeringa. (Figura C). Para las dosis de 20 mg y 40 mg: Quite el capuchón tirando del mismo. Podría aparecer una gota en el extremo de la aguja. Si esto sucede, hay que eliminar la gota antes de administrar la inyección. Para ello se debe dar golpecitos suaves con el dedo a la jeringa, siempre con la aguja apuntando hacia abajo, hasta que se desprenda la gota. La jeringa precargada está lista para ser utilizada. No elimine el aire de la jeringa antes de administrar la inyección. Para la dosis de 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg y 150 mg: - Quite el capuchón tirando del mismo. - Ajuste la dosis que tiene que ser inyectada (si fuera necesario). La cantidad de solución que hay que inyectar debe ajustarse dependiendo del peso del paciente; por lo tanto se debe eliminar cualquier exceso de medicamento antes de administrar la inyección. Mantenga la jeringa apuntando hacia abajo (para mantener la burbuja de aire en la jeringa) y expulse el exceso de medicamento en un contenedor adecuado. NOTA: Si el exceso de medicamento no se expulsa antes de la inyección, no se podrá activar el dispositivo de seguridad al finalizar la inyección. Cuando no es necesario ajustar la dosis, la jeringa precargada está lista para ser utilizada. No elimine el aire de la jeringa antes de administrar la inyección. Podría aparecer una gota en el extremo de la aguja. Si esto sucede, hay que eliminar la gota antes de administrar la inyección. Para ello se debe dar golpecitos suaves con el dedo a la jeringa, siempre con la aguja apuntando hacia abajo, hasta que se desprenda la gota. Administración de la inyección: Mientras que se está tumbado o sentado en una posición cómoda, tomar un pliegue cutáneo entre el dedo pulgar y el índice. Mantener la aguja en un ángulo adecuado respecto al pliegue cutáneo y pinchar en dicho pliegue. Este pliegue cutáneo debe mantenerse mientras se administra la inyección. (Fig. D). Completar la administración de la inyección utilizando todo el medicamento de la jeringa. Una vez administrada toda la inyección, extraer la jeringa del lugar de inyección manteniendo el dedo en el émbolo. (Fig. E). Para jeringas con dispositivo de seguridad: Orientar la jeringa hacia abajo, alejada de sí mismo y de otras personas, y presionar firmemente el émbolo para activar el sistema de seguridad. La funda protectora cubrirá la aguja automáticamente a la vez que se escuchará un CLIC que confirma la activación del sistema

de seguridad. (Fig. F). Depositar la jeringa inmediatamente en el contenedor más cercano para eliminación de agujas. (Fig. G). La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Número de autorización de comercialización: CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml solución inyectable: nº reg 58502; CLEXANE 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml solución inyectable: nº reg 58503; CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml solución inyectable: nº reg 62470; CLEXANE 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml solución inyectable: nº reg 62471; CLEXANE 10.000 UI (100 mg)/1 ml solución inyectable: nº reg 62472; CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/1 ml solución inyectable: nº reg 63002; CLEXANE 15.000 UI (150 mg)/1 ml solución inyectable: nº reg 63000 Condiciones de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por la Seguridad Social. Aportación reducida. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR ESTE MEDICAMENTO. Titular sanofi-aventis, S.A., Josep Pla 2; 08019 Barcelona. Fecha de la revisión del texto: 28 Abril 2017.

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Referente entratamiento a largo plazo ETV*(1-2)

Clexane® es la HBPM más estudiada y referenciada (2)

BibliografíaFicha Técnica Clexane.PubMed.gov [Base de datos en línea]: US National Library of Medicine, National Institutes of Health, [2017]. Disponible en:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. [Consulta: 14 de Julio de 2017].

* Enfermedad Tromboembólica VenosaHBPM: Heparina de bajo peso molecular

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Revisión Trombosis venosa cerebral

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