RESISTENCIA BACTERIANA Y ANTIMICROBIANOS

Microbiología y Parasitología

INTRODUCCIÓN

• La resistencia bacteriana es un fenómeno creciente caracterizado por una refractariedad parcial o total de los microorganismos al efecto del antibiótico generado principalmente por el uso indiscriminado e irracional de éstos

• Explicar la resistencia bacteriana.

• Diferenciar entre los tipos de resistencia que presentan las bacterias frente a los antibióticos.

• Conocer la clasificación de los antibióticos.

CONCEPTOS :

ANTIMICROBIANO

Sustancia química que puede ser producida por un ser vivo o fabricada

por síntesis.

Cualquier fármaco que actúa contra uno o más tipos de microorganismos.

ANTIBIOTICO.

Dr. Alexander Fleming:

“ El mayor peligro, es que la gente consumirá antibióticos muy frecuentemente, a dosis muy bajas, de modo que en vez de erradicar los microbios, desarrollará una población de organismos resistentes y entonces seremos incapaces de tratar la neumonía

ANTIMICROBIANOS

• son sustancias antimicrobianas producidas por diversas especies de microorganismos (bacterias, hongos) que suprimen el crecimiento de otros microorganismos.

ANTIBIOTICOS

Clasificación y Mecanismo de Acción

Los antibióticos se clasifican con base en su estructura química y mecanismo de acción de la manera siguiente:

CONTINUACIÓN

• 1) sustancias que inhiben la síntesis de las paredes celulares bacterianas, como lactámicos β (p. ej., penicilinas, cefalosporinas y carbapenem) y otros medicamentos como cicloserina, vancomicina y bacitracina; 2) sustancias que actúan directamente en la membrana celular del microorganismo, aumentando la permeabilidad y provocando la salida de compuestos intracelulares, como detergentes del tipo de la polimixina; antimicóticos de tipo polieno (p. ej., nistatina y anfotericina B) que se adhieren a los esteroles de la pared celular y el lipopéptido daptomicina; 3) sustancias que alteran la función de las subunidades ribosómicas 30S o 50S para inhibir en forma reversible la síntesis de proteínas, que suelen ser bacteriostáticos (p. ej., cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina, clindamicina, estreptograminas y linezólido); 4) sustancias que se adhieren a la subunidad ribosómica 30S y alteran la síntesis de proteínas, que suelen ser bactericidas (p. ej., aminoglucósidos); 5) sustancias que modifican el metabolismo del ácido nucleico bacteriano, como rifamicinas (p. ej., rifampicina y rifabutina), que inhiben a la polimerasa de RNA y las quinolonas, que inhiben las topoisomerasas, y 6) los antimetabolitos, como trimetoprim y las sulfonamidas, que bloquean a ciertas enzimas esenciales del metabolismo del folato.

FACTORES QUE DEFINEN LA SENSIBILIDAD Y RESISTENCIA DE LOS

MICROORGANISMOS A LOS ANTIBIÓTICOS. Concentración del

antibiótico en el sitio de infección

Si las defensas

del hospedador

se encuentran intactas y

activas

Si las defensas

del hospedador deficientes

Bacteriostatico. Bactericida.

• Exige discernimiento clínico y el conocimiento detallado de un grupo de factores farmacológicos y microbiológicos

SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO.

Tratamiento empírico

Tratamiento definitivo

Tratamiento profiláctico o preventivo

Identificar el agente causal.

Conocer a los microorganismos causales más probables y su sensibilidad a los antimicrobianos.

Utilizar el antibiótico correcto

. EL MÉTODO MÁS VALIOSO Y RÁPIDO PARA IDENTIFICAR INMEDIATAMENTE A UNA

BACTERIA

• Por tinción Gram

Permite seleccionar de manera más racional el antibiótico inicial.

No obstante, en muchas situaciones, no es posible identificar lo suficiente la morfología del agente causal como para establecer un diagnóstico bacteriológico específico

PRUEBA DE SENSIBILIDAD MICROBIANA.

• Existen varias pruebas para definir la sensibilidad bacteriana a los antibióticos. Las que se utilizan con mayor frecuencia son:

Por difusión en disco

• Después de 18 a 24 h de incubación, se mide la zona transparente de inhibición alrededor del disco.

Pruebas de

difusión en

disco

El diámetro de la zona depende de la actividad del fármaco contra la cepa.

FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA ANTIBIÓTICA

FACTORES FARMACOCINÉTICOS. FACTORES FARMACOCINÉTICOS.

• Para que el tratamiento sea satisfactorio también es necesario alcanzar una concentración farmacológica suficiente como para inhibir o aniquilar a las bacterias en el sitio de infección sin dañar al paciente.

Antibiótico

Vía de administració

n

Ubicación de la infección.

Concentración mínima del fármaco

Esto se logra únicamente si se comprenden y utilizan los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos.

LA PENETRACIÓN DEL ANTIBIÓTICO

• Si la infección se ubica en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el medicamento debe atravesar la barrera hematoencefálica.

• No obstante, durante las infecciones bacterianas la integridad de la barrera hematoencefálica disminuye;las uniones estrechas de los capilares cerebrales se abren. DEPENDEN DE DIFUSION

PASIVA

DOSIS Y FRECUENCIA

• Depende del tipo de inhibición que origina el antibiótico.

Por ejemplo, la actividad de los antibióticos lactámicos β depende principalmente del tiempo, mientras que la de los aminoglucósidos depende de la concentración.

SE TOMA EN CUENTA :

• Se debe tener especial cuidado

al utilizar aminoglucósidos,

vancomicina o flucitosina

Eritromicina, cloranfenicol, metronidazol y clindamicina, la dosis deberá reducirse en los pacientes con problemas hepáticos.

FACTORES DEL HOSPEDADOR.

• En el hospedador inmunocompetente, casi siempre basta con detener la multiplicación de los microorganismos con algún bacteriostático para curar la infección.

FACTORES LOCALES.

• La actividad antimicrobiana se reduce en grado considerable en el pus, que contiene fagocitos, restos celulares y proteínas que se unen a los fármacos o crean un ambiente poco favorable para la acción medicamentosa.

Las células que crecen con mayor rapidez son más sensibles a los antibióticos que las que crecen

lentamente o se encuentran en estado estacionario, de manera que la actividad antimicrobiana disminuye,

favoreciendo la persistencia bacteriana.

EDAD.

• En el recién nacido, en particular en el prematuro, los mecanismos de eliminación, sobre todo la excreción renal y la biotransformación hepática, se encuentran poco desarrollados.

Determina la farmacocinética de los antibióticos.

FACTORES GENÉTICOS.

• Algunos antibióticos originan hemólisis aguda en los pacientes con deficiencia de la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato.

EMBARAZO.

La sordera en el niño se ha vinculado con la administración de

estreptomicina en la madre durante el embarazo.

También el embarazo puede alterar la

farmacocinética de diversos antibióticos.

ALERGIA MEDICAMENTOSA

• El antecedente de anafilaxia (hipersensibilidad inmediata) o de ronchas y edema laríngeo (reacción acelerada) impide utilizar el fármaco en cualquier situación, con excepción de circunstancias que ponen en peligro la vida

Asimismo, las sulfonamidas, trimetoprim, nitrofurantoína y eritromicina se han vinculado con reacciones de hipersensibilidad, especialmente eritema

ENFERMEDADES CONCOMITANTES.

• Esta neurotoxicidad de la penicilina y otros lactámicos β es directamente proporcional a la concentración alta del fármaco en el LCR y ocurre típicamente en pacientes con una función renal deficiente que reciben grandes dosis de los fármacos.

Los pacientes oncológicos y los individuos con VIH a menudo padecen supresión medular, lo que les predispone a sufrir los efectos hematológicos colaterales de los antibióticos

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS.

TIPOS DE RESISTENCIA DE LAS BACTERIAS.

• RESISTENCIA NATURAL:

Es propia de cada familia, especie o grupo bacteriano

NO ES VARIABLE

• RESISTENCIA ADQUIRIDA

Es variable y es adquirida por una cepa de una especie bacteriana

PUEDE LLEVAR A UN FRACASO TERAPÉUTICO

RESISTENCIA BACTERIANA

RESISTENCIA EXTRINSECA

RESISTENCIA INTRINSECA

Si carecen de diana para un antibiótico

es debida a la modificación de la carga genética de la bacteria y puede aparecer por mutación cromosómica o por mecanismos de transferencia genética

MECANISMOS GENÉTICOS DE LA RESISTENCIA MICROBIANA.

• DNA cromosomal…………..mutación,

• Por la adquisición de material genético extracromosomal………..transducción, transformación o conjugación.

Conjugación

Transform

aci

ón Transducció

n

•Pérdida de porinas: encargadas de transportar sustancias al interior de la célula.

1

2

•Beta-lactamasas: proteínas con actividad enzimáticas capaces de romper enlaces químicos de compuestos beta-lactámicos.

•Bombas de extrusión de antibióticos: son proteínas transmembranosas que permiten la exportación del antibiótico fuera de la célula con gasto energético.

3

MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE LA RESISTENCIA MICROBIANA.

4

•Enzimas que modifican químicamente a la enzima y lo inactivan: Algunas enzimas consiguen entrar en la célula, algunas cepas modifican químicamente, evitando que éstos reconozcan su diana.

Mutaciones en la diana específica del antibiótico: Cambios en la cerradura hacen que el antibiótico ya no sea capaz de reconocerla.

5

6

•Mutaciones en la estructura del liposacárido (LPS): conjunto de polímeros complejos que forma parte de la membrana externa de las bacterias.

. LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA DE LAS BACTERIAS SON FUNDAMENTALMENTE TRES:

Inactivación del antibiótico por

enzimas

Modificaciones bacterianas que

impiden la llegada del antibiótico al

punto diana

Alteraciones de la permeabilidad

TRIANGULO DE DAVIS

CAUSAS DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS

Uso inadecuado e irracional de los medicamentos

La utilización generalizada de antimicrobianos en pacientes

inmunocomprometidos y en la unidad de cuidados intensivos.

Prácticas deficientes en materia de prevención y control de las infecciones

REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTIBIÓTICOS

Relacionadas con la dosis

No relacionadas con la dosis

Biológicas

LARESISTENCIA EN LOS PRINCIPALES GRUPOS DE ANTIBACTERIANOS.

• BETALACTÁMICOS

En la lucha por contrarrestar la actividad destructora de las beta-lactamasas, los químicos médicos han desarrollado inhibidores efectivos de estas enzimas como el ácido clavulánico. Estas sustancias son análogos estructurales de los antibióticos b-lactamicos que se unen de forma irreversible a las beta-lactamasas.

AMINOGLUCÓSIDOSAminoazúcares unidos mediante enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol

ACCIÓN La producción de proteínas anómalas como resultado de

una lectura incorrecta del ARN mensajero (ARNm)

inhiben la síntesis de proteínas al

actuar en el ribosoma 30S.

Atraviesan la membrana

externa bacteriana hasta

llegar al citoplasma

(proceso aerobio)

Bacterias anaerobias

son resistentes

RESISTENCIA:mediante 4 mecanismos

Disminución de la captación por la célula bacteriana

Mutación del lugar de unión en el ribosoma

Aumento de la expulsión del antibiótico del interior de la célula

Modificación enzimática del antibiótico.

efecto

TETRACICLINAS

Se une a la subunidad 30S del

ribosoma

Son bacteriostático

s

Tratamiento de las infecciones causadas

por

Chlamydia, Mycoplasma, y

Rickettsia,

La resistencia

expulsión activa del antibiótico al exterior de la célula

disminución de la penetración de los

antibióticos

alteración de la diana molecular en el ribosomaModificación enzimática

del antibiótico

inhibiendo así la unión del aminoacil ARN de

transferencia (ARNt) al complejo ribosoma 30S-

ARNm.

puede ser consecuencia de

GLICILCICLINAS

Inhibe la síntesis de proteínas de un

modo similar a las tetraciclinas

Tiene un amplio espectro de

actividad frente

muestra una mayor afinidad de unión por el ribosoma

grampositivas, gramnegativas y

anaerobias

Proteus, Morganella, Providencia y

Pseudomonas aeruginosa suelen ser resistentes

Se ve menos afectada por la extravasación o

modificación enzimática.

OXAZOLIDINONAS

Familia de antibióticos de

espectro reducido

Interfiere con la formación de un complejo de inicio formado por el ARNt, el ARNm y el ribosoma

inhibe el comienzo de la síntesis proteica

Se une a la subunidad 50S del ribosoma, de forma que

distorsiona el sitio de unión del ARNt y evita la formación del

complejo de inicio 70S

Linezolida dispone de

actividad frente a todos los

estafilococos, estreptococos y

enterococos.

MECANISMO DE ACCIÓN

CLORANFENICOL

44

- Interfiere en la síntesis proteica de las bacterias- Interrumpe también la síntesis de proteínas en la médula ósea.

- Efecto bacteriostático: Unión reversible al componente peptidiltransferasa de la subunidad ribosómica 50S, lo que inhibe la elongación peptídica.

- Bacterias dotadas de un plásmido que codifique la enzima cloranfenicol acetiltransferasa,- La cual cataliza la acetilación del grupo 3-hidroxi del cloranfenicol.

RESISTENCIA

45MACRÓLIDOS: ERITROMICINA, ACITROMICINA Y CLARITROMICINA

ACCIÓN

Unión reversible al ARNr 23S de la subunidad

ribosómica 50S

Lo cual inhibe la elongación polipeptídica.

RESISTENCIA

consecuencia de la metilación del ARN

ribosómico 23S, la cual impide la unión al

antibiótico

OTROS:- La inactivación enzimática

del antibiótico - Mutaciones del ARNr 23S y

proteínas ribosómicas.

CETÓLIDOS

Muestra una buena actividad frente a los estafilococos ,

Streptococcus pneumoniae, bacilos grampositivos y

algunos anaerobios

Derivados semisintéticos de la eritromicina, modificados para

aumentar su estabilidad en ácidos

Las mutaciones en el ARNr 23S o las proteínas ribosómicas pueden causar resistencias

Se liga a la subunidad 50S del ribosoma y

bloquea la síntesis de proteínas

No muestra actividad frente a Bacteroides fragilis ni la mayor parte de los bacilos gramnegativos aerobios

Muestra actividad

buena frente a los patógenos intracelulares

Legionella

Mycoplasma

Chlamydia

Chlamydophila

también

47CLINDAMICINA

ACCIÓN

•Inhibe la elongación de las proteínas al unirse al ribosoma 50S. •Inhibe la peptidiltransferasa al interferir en la unión del complejo aminoácidoacil-ARNt.

RESISTENCIA

•La metilación del ARN ribosómico 23S.

48ESTREPTOGRAMINAS

COMPOSICIÓN

QUINUPRISTINA

DALFOPRISTINA

- Se une a la subunidad ribosómica 50S

- Induce un cambio conformacional que facilita la unión de quinupristina.

- impide la elongación de la cadena peptídica

- Provoca la liberación prematura de las cadenas peptídicas por parte del

ribosoma.

• principal accion

QUINOLONAS

TOPOISOMERASA II

se da más importancia a la presencia de mecanismos de expulsión que impiden alcanzar concentraciones intracelulares de antibiótico suficientes o dificultan el paso a través de la pared