QUINOLONAS exposicion (1)
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En 1962 Lesher y colaboradores identificaron de forfortuita la primera 4 – quinolona (acido nalidíxico) a
la cloroquina.
• Década del 70 (siglo xx) aparecen otros miembros (
oxolínico, cinoxacino, acido pipemídinico.)
• En los 80 los derivados fluorados que son mas pote
menos tóxicos.
•
1984 aparecen las primeras 4 –
fluorquinolonas• En los 90 se realizan cambios que aumentas el esp
actividad, se desarrollaron las quinolonas de 3ºa G.
• Entre 1999 y los primeros años del s XXI se desarrolas quinolonas de 4ta G
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QUINOLONAS
Las quinolonas importantes so
clorados sintéticos del acido na
actividad frente a bacterias G (+)
Las quinolonas bloquean la sínte
bacteriano por inhibición
topoisomerasa II bacteriana (DN
la topoisomerasa IV.
Una de las características atract
quinolonas es su capacidad par
bacterias rápidamente, una capacid
ampliamente entre los diversos deri
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QUINOLONAS
La girasa tiende a ser el objetivo
principal en bacterias gram-
negativas.
Ambas enzimas utilizan un mecanismo de paso de ADN
de doble cadena, y es probable que las quinolonas
bioquímica es similar para ambos. Sin embargo, existen
diferencias fisiológicas entre las enzimas, algunos de los
cuales pueden llevar en quinolona letalidad.
Los objetivos intracelulares de las
quinolonas son dos topoisomerasas de ADN:
girasa y topoisomerasa IV.
mientras que la topoisome
preferentemente inhibida por
las quinolonas en organismos gr
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Mecanismo de acción:
Inhiben la enzima DNA girasa bacteriana (topoisomerasa II), lo cual evi
enrollamiento del DNA y consecuentemente los procesos de trans
translación.
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LAS QUINOLONAS SE HAN DIVIDIDO EN 4 GENERACIONES
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NCl
NH
N
N
CH3
O
Cl
COOH
N N
CH3
O
CH3
C
Cloroquina1939
7-Cloroquinolona1958
Posee actividad
antibacteriana
Como surgieron las quinolonas
•Reducido espectro de acción antibact
infecciones provocadas por Enterobac
• Tiempo de vida media corto (1,5 hs)
• Alto grado de unión a proteínas (90%
• Rápida aparición de resistencia.
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Tres posiciones (2, 3, y 4) no se pueden cam
significativa de actividad biológica.
un grupo ciclopropilo es óptima en la posi
Los sustituyentes en las posiciones 5 y 8 af
plana, y, o bien un grupo metilo o metoxi a
estos sitios
Hidrógeno y grupos amino han sido inve
sustituyentes en la posición 6, en sustitu
fluoroquinolonas.
Optimización de la configuración
aumenta el número de dianas int
acción antimicrobiana (I-8) e impi
proteínas de eflujo (R-7) que dism
penetración intracelular.
los sustituyentes en las posiciones
para la actividad antimicrobiana p
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Relación entre estructura química y efectos quinolonas
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Relación entre estructura química y efectos adversos de las quinolona
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X8
N
R1
O
R7
R5
R6O
O
Dominios estructurales de quinolonas
Unión al DNA
U
e
Zona decoordinación
Unión a laenzima
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Modificación estructural de quinolonas
Presenta menor unión a proteínas plasmáticas
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Modo de asociación de las quinolonas en el sitio de unión con las cadenas de DNA
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Modo de asociación de las quinolonas en el sitio de unión con las cadenas de DNA
RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS
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1. Mutación de la
enzima. Se produce
por producción de
mutaciones
cromosómicas que
alteran la
topoisomerasa del
ADN bacteriano.
Los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas se pueden resumir
principales:
2. Alteración de la
permeabilidad. Se
presenta como una
disminución de la
permeabilidad
bacteriana poralteración de las
porinas (poros).
3. Bomba de eflujo
mecanismo de eflu
mediante el cual se
de manera activa a
quinolonas hacia e
bacteriano como u
de agua que saca edesde una inundac
fuera.
RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS
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a inhibición de la síntesis de ADN por quinolonas exige la
topoisomerasa objetivo de tener la capacidad de división del
ADN y las colisiones del tenedor repeticiones con complejos
de ADN-topoisomerasa quinolona reversibles a convertirlos
en una forma irreversible. Sin embargo, los factores
moleculares que posteriormente generan roturas de ADNdoublestrand complejos irreversibles y que probablemente
iniciará la muerte celular aún no se han definido.
De acuerdo con el estado actual de los conocimientos de lOS
mecanismoS importante la Alteración de la ADN girasa y la
topoisomerasa IV y la disminución de la acumulación
intracelular de la droga debido a las modificaciones de las
proteínas de membrana.único punto de mutación en gyr A que codifica para una
topoisomerasa de tipo II subunidad A es más común .
Reducción de la girasa afinidad por las drogas
O Disminución de la penetración debido a la pérdida de
proteínas clave de membrana
resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas - Resistencia a
una quinolona generalmente confiere resistencia a la clase
entera.
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