¿Quéaportanlasnuevasinsulinasbasales?

Alcoy03-17

Secreciónfisiológicadeinsulina

Desayuno Comida Cena

Insu

lina

plas

mát

ica

•  Insulina Basal –  Suprime la producción de glucosa entre

comidas y por la noche (Producción hepática de glucosa = 5-10 g glucosa/h)

–  Niveles casi constantes –  50% de los requerimientos diarios (0.5-1 UI/h)

•  Insulina Nutricional

–  Limita hiperglucemia post-ingesta –  Efecto inmediato con pico en torno a 1 hora –  50% requerimientos diarios totales repartida en

las ingestas- (1UI/8-10 g HC)

8 h 14 h 21 h 8 h Pérez A. Manejo de la Hiperglucemia en el Hospital. Barcelona, 2007, 35p. ISBN 978-84-690-9752-6.

BrateanuA,etal.CleveClinJMed.2015;82:513-9

•  Absolutas:•  Cetoacidosis,síndromecatabólicoocetonuria•  DiagnósOcorecienteconglucemia>300mg/dloHbA1c≥10%conosinsíntomas(poliuria,polidipsiaopérdidadepeso)

•  DM-2nocontroladaapesardetratamientoconvarioshipoglucemiantes.

•  Diabetesgestacional•  Preferenciadelpaciente

•  RelaOvas:•  Hospitalización•  EnfermedadhepáOcaorenalavanzada•  Incapacidadparasufragarloscostesoefectossecundariosnotoleradosdeotrosfármacos

IndicacionesdeinsulinizaciónenDM-2

Limitacionesdelasinsulinasbasales

•  Riesgodehipoglucemia.•  Variabilidad.•  Duración.•  Efectonotanplano…•  Flexibilidad.

Miedoalashipoglucemias:¿faltadeadhesión?

▶  ElcontrolglucémicopuedeversecompromeOdoporelmiedoafuturashipoglucemiasypuedeprovocarlamodificacióndeladosisdeinsulinaporpartedelospacientes

FidlerC,etal.JMedEcon.2011;14:646;LeiterLA,etal.CanJDiabetes.2005;186-92.

Adaptado de Pramming et al. 1991

* Basado en las actitudes de los pacientes (n=411, diabetes de tipo 1) a la hipoglucemia mediante una escala analógica visual

Varones

Mujeres

Muy preocupado No preocupado

Complicaciones renales

Ceguera

Pensamientos en torno a la diabetes

Hipoglucemia "grave"

Hipoglucemia ”leve"

Pramming et al. Symptomatic hypoglycaemia in 411 type 1 diabetic patients. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A174

Miedo del paciente al mismo nivel que las complicaciones crónicas

•  Kovatchevetal.EvaluaOonofaNewMeasureofBloodGlucoseVariabilityinDiabetes.DiabetesCare2006;29:2433–8

Adaptado de: Kovatchev et al. 2006

Variabilidad glucemia y riesgo de hipoglucemia

•  Kovatchevetal.EvaluaOonofaNewMeasureofBloodGlucoseVariabilityinDiabetes.DiabetesCare2006;29:2433–8

Adaptado de: Kovatchev et al. 2006

Variabilidad glucemia y riesgo de hipoglucemia

Nuevasinsulinasbasales

•  Biosimilardeglargina(Abasaglar)•  GlarginaU-300(Toujeo)•  Degludec(Tresiba)

AginAetal.DiabetesMetab.2007;33:205-12;GoldmanJ,etal.AnnalsofPharmacotherapy2015;49:1153-1161(representacióngráficadelafarmacologia).SteinstraesserAetal.Diabetes,ObesityandMetabolism16:873–876,2014.

Liberaciónprolongadadeinsulinaglargina

Toujeo® tiene el mismo modo de liberación (formando precipitados) que Lantus®. Mismo metabolismo que Lantus® (M1), lo que respalda la seguridad cardiovascular.

Estructura insulina humana, glargina y metabolito M1

Toujeo®esunanuevaformulacióndeglarginaconunaliberacióndeinsulinamássostenida

Superficie de precipitado más pequeña

Toujeo® Lantus® Toujeo® Lantus®

Las mismas unidades

Reducción del volumen de la inyección

Representacióngráficaefectosfarmacodinámicos,Toujeo®FICHATÉCNICA,hpp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_InformaOon/human/000309/WC500047935.pdf,accesofebrero2016

BeckerRHAetal.DiabetesCare2015;38:637–643.Toujeo®FICHATÉCNICA,hpp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_InformaOon/human/000309/WC500047935.pdf,accesofebrero2016

Tiempo, h

3

2

1

0

140

120 100

160

0 6 12 18 24 30 36

Toujeo®0,4U/kg

Lantus®0,4U/kg

0 6 12 18 24 30 36

Tasadeinfusiónglucosa(GIR),mg/kg/min

Glucemia,mg/dl

Efectohipoglucemiantemásconstanteyprolongado

Dura más de 24 h (hasta 36 h)

Nivel del clamp + 18 mg/dl (1mmol/L)

Nivel del clamp

BergenstalRMetal.ePoster#949EASD2014;hpp://www.easdvirtualmeeOng.org/resources/insulin-glargine-300-u-ml-vs-100-u-ml-glucose-profiles-of-morning-vs-evening-injecOons-in-adults-with-type-1-diabetes-mellitus-measured-with-conOnuous-glucose-monitoring-cgm--2,accesofebrero2016

Perfilglucémicodiariomásestableadministradamañanaotarde

Perfiles glucémicos (media(EE) medidos con monitorización continua de la glucemia en DM1. Grupos de inyección mañana o tarde.

Tiempo (h)

Glu

cosa

med

ia (m

mol

/l)

Inyección mañana

Inyección mañana

Inyección tarde

Inyección tarde

Toujeo®

Lantus®

NH

O

OH

O NH

OOH

O

L-γ-Glu

DesB30 insulin

Glutamic acid ‘spacer’

DesB30 T

Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin

s s s

s

A1

B1

A21 s s

T Y G E E C Y C C N L Q L S I S Q V I N C

P T Y Y F F F G G G R E E C C V L L A V L H S L H Q N V K

NH

O

OH

O NH

O

Hexadecandioyl Fatty diacid side chain

Insulindegludec:raOonallydesigned,beyondsequencemodificaOon

Insulin degludec injected

Long multihexamer chains assemble

[ Phenol; Zn2+]

Insulindegludec:immediatelyaxerinjecOon

Phenol from the vehicle diffuses quickly, and insulin degludec links up via single

side-chain contacts

Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14

InsulindegludecmulO-hexamersvisiblewithTEM

Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12

TEM, transmission electron microscopy

Main picture shows elongated insulin degludec structures in absence of phenol; inset shows absence of elongated insulin degludec structures in presence of phenol

Insulindegludec:slowreleasefollowinginjecOon

[Zn2+ ]

Insulin degludec multihexamers

Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing

monomers

Subcutaneous depot

Monomers are absorbed from the depot into the

circulation

Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14

Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x

PD, pharmacodynamic; PK, pharmacokinetic

Time (hours)

GIR

(m

g/kg

/min

)

IDeg IGlar

Optimal glycaemic control

Increasing risk of hyperglycaemia

Increasing risk of hypoglycaemia

Variabilidad 4 veces menor

FlatOme-acOonprofileinT2Datsteadystate

T2D, 49 patients, randomised, 2-period, 12-day trial Variability was assessed at steady state by clamps on days 6 and 12 Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; 2012;14:944–50

0

1

2

3

4

5

0 4 8 12 16 20 24

GIR(m

g/kg/m

in)

TimesinceinjecOon(hours)

0.8U/kg0.6U/kg0.4U/kg

El diseño “Tratamiento por objetivo” nos permite comparar las variables de seguridad1

2. Insulins

1. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2008: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071624.pdf, (Draft guidance, publication in progress)

Los grupos de prueba y de comparación deben ser tratados con

metas similares. Deben alcanzarse grados similares de control de la glucemia (nivel en el grupo de prueba no inferior al de

referencia) de manera que las comparaciones entre los grupos en cuanto a frecuencia y gravedad de la hipoglucemia serán

interpretables en las evaluaciones finales de riesgo-beneficio.

Insulina A Insulina B

Mismo objetivo

o

EDITIONJP1N=243

BBInsulinabasal+análogoprandialconlascomidas

EDITION4N=549

BBInsulinabasal+análogoprandialconlascomidas

DM1

EDITION 1 N=807

BB Insulinabasal+insulinaprandial

EDITION 2 N=811

BOT Insulinabasal +ADO

EDITION JP 2 N=241

BOT Pacientesjaponesesconinsulinabasal+ADO

EDITION3N=878

BOTPreviamentesoloADO(nuevainsulinización)

Solo ADO I.basal+I.prandial

DM2

ADO: antibiabético oral; BB: terapia basal+bolos; BOT: solo terapia basal y oral; I: insulina.

ProgramaEDITIONObjeOvo:EvaluarToujeo®vs.Lantus®endiferentespoblaciones

RiddleMCetal.DiabetesCare.2014;37:2755-62;Yki-JärvinenHetal.DiabetesCare.2014;37:3235-43;BolliGBetal.DiabetesObesMetab2015;17:386–394;TerauchiYetal.doi:10.1111/dom.12618;HomePD,etal.DiabetesCare.2015;38:2217-25;MatsuhisaMetal.doi:10.1111/dom.12619.

Menos hipoglucemias nocturnas con Gla-300 vs Gla-100

Poblacióndeseguridad;RR:riesgorelaOvoparaparOcipantescon≥1evento,raOodetasasdeeventosporparOcipante-año

Hipoglucemianocturna AfavordeGla-300

AfavordeGla-100

Hipoglucemiacualquierhora(24h)

AfavordeGla-300

AfavordeGla-100

RR 95%CI ← → RR 95%CI ← →Confirmada(≤70mg/dL[3.9mmol/L])ograve

Parccipantescon≥1evento 0.85 0.77–0.92 0.94 0.90–0.98

Eventosporparccipante-año 0.82 0.67–0.99 0.97 0.87–1.09

Sintomáccadocumentada(≤70mg/dL[≤3.9mmol/L])

Participantes con ≥1 evento 0.83 0.74–0.92 0.91 0.85–0.96

Eventos por participante-año 0.76 0.62–0.93 0.97 0.84–1.11

0.6 1.5 1 RR

0.6 1.5 1 RR

EDITION1-2-3DM2Análisiscombinado1año

RitzelRetal.PosterpresentaOonatEASD20915.ePoster#975.hpp://www.easdvirtualmeeOng.org/resources/paOent-level-meta-analysis-of-1y-phase-3a-ediOon-type-2-diabetes-mellitus-studies-glycaemic-control-and-hypoglycaemia-with-insulin-glargine-300-u-ml-gla-300-vs-glargine-100-u-ml-gla-100--3

VentajasdeglarginaU-300

•  Menoshipoglucemias(sobretodonocturnas).•  Perfilesmásestables,independientementedelahoradeadministración.

•  Cubrelas24h.•  Menosvolumendeinyección.

Comohacerelcambio•  CambiodeotrasinsulinasbasalesaToujeo•  Alcambiardeunapautadetratamientoconunainsulinadeacción

intermediaoprolongadaaotrapautaconToujeo,puedesernecesariocambiarladosisdeinsulinabasalyajustareltratamientoanOhiperglucémicoconcomitante(ladosisyhoradeadministracióndelasinsulinasregularesoanálogosdeinsulinadeacciónrápidaadicionales,oladosisdemedicamentosanOhiperglucémicosnoinsulínicos).

•  -SepuedecambiardeinsulinabasalunavezaldíaaToujeounavezaldíadeunidadenunidadenfuncióndeladosisdeinsulinabasalprevia.

•  -AlcambiardeinsulinabasaldosvecesaldíaaToujeounavezaldía,ladosisinicialrecomendadadeToujeoesel80%deladosistotaldiariadeinsulinabasalquesehainterrumpido

Insulindegludeconcedaily(BEGIN)AllstudieswithacOvecomparator

Type1diabetes Type2diabetes

BB Basal–bolus

Met ± TZD, n=1006 Garber, 2012; Lancet

ONCE LONG Basal start

Met ± DPP-4, n=1030 Zinman, 2012; Diabetes Care Rodbard, 2013; Diabet Med

BBT1LONGBasal–bolus

n=629Heller,2012;Lancet

Bode,2013;DiabetMed

FLEXT1Flexiblebasaltherapy

n=493Mathieu,2013;JClinEndocrinolMetab

EARLY Basal start

Met ± SU/TZD, n=458 Philis-Tsimikas, 2013; Diabetes Obes Metab

LOW VOLUME U200 Basal start

Met ± DPP-4, n=460 Gough, 2013; Diabetes Care

ONCE ASIA Basal start

Met ± SU/α-gluc, n=435 Onishi, 2013; J Diabetes Investig

FLEX BOT

Met ± OADs, n=687 Meneghini, 2013; Diabetes Care

BBT1Basal–bolus

n=456Davies,2014;DiabetesObesMetab

vs. insulin detemir vs. DPP-4 inhibitors and T1D vs. insulin glargine T2D

α-gluc, alpha glucosidase inhibitor; BB, basal–bolus; BOT, basal–oral therapy; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; TZD, thiazolidinedione

InsulindegludecflexibledosingFlexstudyconcept:forcingflexibledosing

morning

Mon Tue Wed Thu Fri Sat Sun

morning morning

evening evening evening evening 40h 40h

8h

24h

8h

40h

Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62

Hypoglycaemiameta-analyses:fullperiodvs.maintenanceperiod

Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175–84

Overall

Pooled insulin-naïve -17%*

Pooled T2D -17%*

Pooled T1D +10%

Pooled T2D/T1D -9%*

Hypoglycaemia risk reduction

IDeg vs. IGlar Maintenance period

16+ weeks

Nocturnal

Pooled insulin-naïve -36%*

Pooled T2D -32%*

Pooled T1D -17%

Pooled T2D/T1D -26%*

Overall

Pooled insulin-naïve -28%*

Pooled T2D -25%*

Pooled T1D +2%

Pooled T2D/T1D -16%*

Hypoglycaemia risk reduction

IDeg vs. IGlar

Nocturnal

Pooled insulin-naïve -49%*

Pooled T2D -38%*

Pooled T1D -25%*

Pooled T2D/T1D -32%*

¿cómohacerelcambio?

Ventajasdeinsulinadegludec

•  Menoshipoglucemiastotales.•  Menoshipoglucemiasnocturnas.•  Mayorflexibilidaddeadministración.•  Perfilesmásestables.•  Duraciónmayorde24horas