METABOLISMO DE AMINOACIDOS

Dr. Iván Patricio Jácome A.

Proteínas

• Comprenden un grupo de estructuras químicas formadas por polímeros de AA, que uniendose por enlaces peptídicos, forman cadenas polipeptídicas.

• Son moléculas estructrurales básicas de los organismos vivos

• Una cadena polipeptídica promedio de una proteína tiene alrededor de 500 residuos de AA, y unas pocas tienen más de 2000 residuos.

• Estructuralmente están conformadas por C (50-55%), O2 (20-40%), H (15 -20%), N (6-7%).

• Son solubles en agua excepto las proteínas fibrosas: colágeno, elastina, las de pelos y uñas.

Proteínas

• Generalmente funcionan a un pH óptimo de 6.8 a 7.2 con ciertas excepciones

• Su pH hace que unas proteínas sean ácidas, otras alcalinas y otras neutras.

• Esto depende básicamente de la presencia en su estructura de grupos amino, o grupos carboxilo.

• Su oxidación metabólica genera 4,1 Kcal/mol de proteína oxidada.

AMINOACIDOS

• Químicamente se los considera como derivados de los ácidos orgánicos su fórmula general es:

• H• R- C- COOH• NH3• El C tiene sus 4 valencias saturadas por

elementos diferentes.• Si así ocurre excepto con la Glicina, este C se

denomina C asimétrico o C quiral

Aminoácidos

• De acuerdo a la nomenclatura del alfabeto griego al C que sigue al grupo carboxilo se lo denomina como Alfa, al siguiente Beta y así sucesivamente.

• Por esta denominación de sus carbonos se habla de alfa aminoácidos.etc…

• El esqueleto de los AA se los numera desde el C del carboxilo como 1, 2 etc

AMINOACIDOS

• Constituyen los componentes estructurales de las proteínas.

• Proteínas son moléculas estructurales y funcionales básicas de los organismos vivos.

• Su metabolismo se da principalmente en el hígado.

• También participan en el metabolismo de compuestos no proteínicos.

AMINOACIDOS

• Se derivan de la descomposición de las proteínas de la dieta y del organismo.

• El 85% de los AA que derivan de la hidrólisis de las proteínas endógenas son reutilizados para la síntesis de nuevas proteínas.

• Oxidación del esqueleto de C de los AA significa el 12 al 15% de la E metabólica.

• C/AA proporciona una pequeña cantidad del total de la E metabólica humana.

Digestión de proteínasConsta de 2 fases1.-Fragmentación endopentidasas péptidos + cortos(Protein.menores)2.- Péptidos exopeptidasas liberación aa de las proteinas.Mecanismo: Proteínas dieta.

1) Estomago inicio digestión. Favorecidas x ph ácido ph 3.7 * Pepsinogeno activa a zimogenos ph 1.5 Pepsina proteínas C. act: aspartato rompe las degradada a enlaces peptid peptidos grandes 600- 3.000 kd. Pepsina activa + lentamente si aa que sigue a un aa aromático es

Leu .*Zimogeno: Precursores enzimàticos inactivos. (dar lugar a las enzimas)

2) Intestino Enzimas- digest. jugo pancreatico Proteinas (inactivas)Tripsinogeno Enterocinasa o Tripsina Enteropeptidasa endopepQuimotripsinogeno quimotripsina tidasas

Proelastasa elastasa exopeptidasasProcarboxi peptidasa A carboxipeptidasa A*

Procarboxipeptidasas B carboxipeptidasas B*

*Cataliza eliminac-aa del ext. Carboxilo terminal excepto: Lis-Arg- Pro-Mucosa intestinal posee aminopeptidasas I.C y-Otras enzimas endopeptidasas activas por contener ser c. activo (son Proteasas de Serina)

Prot. Rota: aa

mucosa intestinal

Luz intestinal Algunos Peptidos digeridos x amino y

exopeptidasas

Ej.: aminopeptidasas de Leu. (importante)

Prod. Absorbidos

en varios mecanismos

Mucosa Intest. células

transport

Mecanismos Absorción:

1.-Difusión simple sust. Hidrosolubles aa

si concent EC es > que I.C

2.- AA arrastran Na- (A.A+Na:Producen carriers (transportadores)

Se crea desbalance – electrolítico IC originando que

La célula luego-saque K (Mecanismo de difusión facilitada)

-Transporte activo: (contragradiente) de concentracion

X hidrólisis ATP (hay consumo E)

Todos Peptidos liberad Intestino

hidrolizados

aa

*Algunas Prot. Pueden absorberse sin previa digest

Ej. Ig A. (calostro) Inmunidad temprana RN

Propiedad dura 1-2 dias

Posteriormente: aa trasporta x circ. Portal hacia hígado excepto: los de cadena ramificada como Val-Leu-Isoleu.

A pesar de esto la cantidad de péptidos absorbidos es muy pequeña y al parecer muchos de ellos son de orígen endógeno en la circulación portal.

Absorcion Proteìnas• Hay muchos dipeptidos y tripeptidos que no sufren

hidrólisis enzimática, y van desde la luz hacia el interior celular más rápidamente.

• Ya que tienen un transporte electrogénico dirigido por un gradiente de pH, mantenido por intercambio Na/H, y en la membrana apical por intercambio basolateral Na/K.

• Los péptidos que así se transportan suelen ser portadores de grán cantidad de Prolina e Hidroxiprolina

Absorción Proteínas.

• Proteínas lacteas: que son una mezcla de factores de crecimiento, hormonas, Igs, métaloproteínas se absorben en intestino por permeabilización temporal.

• En calostro a más de IGA secretora hay IGG.

• Se ha demostrado en RN de bajo peso la absorción de lactoferrina.

Aminoácidos• Clasificación:1.- Por Predominio de : Ácidos o Bases

Ácidos: Ac. Glutamico Ac. Aspartico Bases: Lisina- Arginina- HistidinaNeutros: Resto de a.a.

2.- Polares y no Polares. Depende Existencia o no de grupos

Polares en la cadena lateral. R. Polares: Iónicos: con carga eléctrica (-) pueden ser ácidos o básicos.

-Ac. Aspartico- Glutamico- Lis-Arg-His

• Poco Iónicos: sin carga eléctrica apreciable pero con grupos , OH, SH, amidas o

Indol. con OH:serina- treonina-tirosina-hidroxiprolina con SH: Cisteína, Metionina. con Función amida: Aspargina- Glutamina con Anillo Indol: Triptófano.• No polares: Glicina- Alanina- Valina- Leucina

Isoleucina-Metionina- Cisteina- Fenilalanina - Prolina

3.- De acuerdo a su origen

• Esenciales: Arg- Lis- Trip- His- Met- Val- Leu- Fenil- Isoleu- Treo.

• No Esenciales: Gli,- Ala,- Ser,- Tir,- Prol,- Asparg- Ac. Aspart- Glutamina-Ac.Glutamico.

4.-Por Composición de Cadena Lateral(R)

a:Cadena Lateral Alifática: (Hidrocarburos)

Glicina(Gli), Alanina(ala), Valina(val), Leucina(leu), Isoleucina(ILeu)

B: AA Cadenas Laterales con radical-OH(Hidroxilo).

• Serina(Ser), Treonina(Tre).

• C: AA. Cadenas Laterales con Azufre.

• Cisteína(cis), Metionina(Met)

• D: AA con grupos ácidos o sus amidas en cadena lateral.

• Ac.Aspartico(Asp) Ac.Glutamico(Glu)

• Aspargina(Asn), Glutamina (Gin)

E : AA Con grupo básico en su Cadena Lateral

• Arginina(Arg), Lisina(Lis), Histidina(His).

• F: AA. con anillo aromático en su Cadena Lateral.

• Fenilalanina(Fen), Tirosina(Tir), Triptófano(Trp).

• G: AA. con anillo pirrol (Iminoácidos)

• Prolina(Pro)

Consideraciones generales

• Algunos AA, como la Gli, y otros que tienen grupos ácidos, participan en reacciones de transaminación, y cumplen un rol en la exitación y neurotransmisión

• Ac.Glutàmico: se transforma en Ac.alfacetoglu tarico por transaminación mediada por GABA , en las

terminaciónes nerviosas y en las células gliales, y por acción de la glutaminasa sobre la glutamina en las terminaciones neuronales.

Es el principal neurotransmisor en la coclea, retina, bulbo olfatorio y células piramidales del cerebro.

Consideraciones Generales

• El Oxalacetato se conviete en Ac.Aspartico por transaminación mediada por la aminotransferasa , o también el Piruvato se convierte en Ac.Aspartico por descarboxilación en las células gliales, así como en las terminaciones neuronales.

En la liberación de éstos AA, intervienen mecanismos de exocitosis dependientes del Calcio iónico, así como transporte activo para la estimulación nerviosa transmiti-

da desde Corteza cerebral hasta Médula espinal.

• El Enlace Peptidico:

• Reacción entre grupo amino de un a.a. y el carboxilo de otro a.a.:forman un dipéptido.

• Si son 3 Tripeptido, etc. Oligopeptido:8-9 aa.

• Siempre se elimina H2O al formarse el enlace.

• Mas de 10 a.a. Polipéptido

• Más de 100 aa es ya una Proteína.

Generalidades de los AA

• Residuo Aminoacilo: son los AA cuyo grupo COO participa en la formación del enlace peptídico.

• Usualmente el grupo NH3 en las formulas de los AA va a la izquierda y se denomina N-terminal.

• Y el grupo COO se dispone a la derecha denominàndose C terminal

METABOLISMO Grupo Amino

1. Transaminación

2. Desaminación ox. de Glutamato3. Transporte de NH3

4. Formación Urea(ciclo)

1. TRANSAMINACIÓN• Remoción e intercambio de nitrógeno• Todos los AA excepto Lis-Tir• Catalizadas por transaminasas, P de piridoxal cofactor.• Permiten inter conversión: AA cetoácido• Reacciones reversibles• Transferencia NH2 α Cetoglutarato: forma el

*Glutamato:donador comùn de grupos NH2 para los AA.• Liberación post N - como NH4 catalizadas por Glutamato deshidrogenasa usa NAD – NADP (oxidantes) Regulada por ATP – GTP – NADHGlutamato o alfacetoglutarato son sustratos clave en estas

reacciónes.

PRODUCCION DEL ION AMONIO

• La vía principal constituye la desaminación oxidativa del glutamato catalizada por la glutamato deshidrogenasa

• A más de amonio, se generan alfacetoglutarato, NAD(P)H; el NAD, y el NADP sirven como oxidantes a la enzima.

• La reacción es de oxidoreducción simple y es reversible.

• La direccion de la reaccion depende de las necesidades fisiològicas.

• El glutamato tiene un papel central en el metabolismo de los aminoácidos.

PRODUCCION DE AMONIO

• A más de la glutamato deshidrogenasa hay otras 2 enzimas que oxidan los aminoácidos a cetoácidos.

• Son la L-amino oxidasa con FMN como cofactor. • La D-aminooxidasa con FAD como cofactor.

• Se localizan en los peroxisomas y generan peróxido de hidrógeno el que es degradado por la catalasa a O2 molecular y H2O.

• Estas enzimas son cuantitativamente menos importantes en la producción del ión Amonio que la glutamato deshidrogenasa.

PRODUCCION DE AMONIO• Por reacciones de hidrólisis por acción de la glutaminasa

transforma la glutamina a glutamato y ión amonio.• Es importante en riñón donde genera la > parte de amonio

excretado por orina.• La asparginasa cataliza la hidrólisis de la aspargina y

produce aspartato y amonio.

• La asparginasa puede usarse con fines terapèuticos en trastornos causados por Escherichia Coli, y en algunas leucemias agudas que no responden a otros agentes. (es tòxica para cèlulas de higado, riñòn, y pancreas)

• Los Cs del glutamato y aspartato pueden convertise en intermediarios del C. de Krebs por transaminación.

Glutamina

*Glutamato Glutamina concent Séricas Sintetaza +que otros AA ATP ADP+Pi

• Hígado• Músculo• El principal transportador de iones NH3 es la glutamina.

• Glutamato por desaminación Ox.se convierte en CO2, NH3, o NH4 este va al ciclo de la urea .

• La glutaminsintetasa es muy activa en riñòn en casos de acidosis para producir NH4 que es excretado en forma de Cloruro de amonio.

UREA

• Metabolito nitrogenado más importante

• Ingesta 100gr proteína

• Excreta 16,5 gr. N/día 5% por heces

Urea 80-90% N excretados

Síntesis: HIGADO Otros productos finales

* Amonio - Urato

CICLO DE LA UREACooperación Mitocondria y Citoplasma. Los grupos amino de los AA generados en otros tejidosson transportados al higado principalmente como alanina y glutamina.

INGRESO DEL GLUTAMATO AL CICLO DE LA UREA

Glutamato

Acetil Glutamato Activado

+ N. Acetil Glutamato por

Acetil CoA Sintetasa Arginina que se

forma en el ciclo

Activador alostérico de

* Carbamoil fosfato sintasa I

N- ACETIL GLUTAMATO SE COMPORTA COMO UN ACTIVADOR ALOSTERICO QUE INICIA EL CAMBIO CONFORMACIONAL DE LOS REACTANTES

El ATP ES EMPLEADO PARA ACTIVAR EL CO2 Y PARA PROPORCIONAR ENERGÍA AL ENLACE CO2-NH2 QUE FORMARAN PARTE DEL CARBAMOILFOSFATO.

CICLO DE LA UREA

• Es Cooperación mitocondria y citoplasma • *Enzima participa primer paso del ciclo

intramitocondrialmenteCO2 proviene de combustión celular y del bicarbonato. *carbamoil fosfato+ carbamoil fosfatoNH4 sintetasa I Mg 2ATP 2ADP+Pi N – acetil Glutamato (activador) (Se usan 2 ATP, 1º es fuente de

fosfato, 2ºimpulsa formación del enlace amida CO2-NH4)

• La enzima: 2 formas: 1. Carbamoil sintetasa I Enzima funcional

Síntesis de urea (mitocondria hepática)

2.´Tipo II: -Citosólica -Emplea Glutamina Donador N en lugar de NH3

- Participa Sintesis Pirimidinas

Síntesis - Nucleótidos Bases Nitrogenadas y Nucleosidos

CICLO DE LA UREA

• Sustrato regenerante: Ornitina.• La secuencia se inicia con Ornitina y se añaden

componentes a la molécula progenitora para formar Arginina.

• El Carbono y el O2 de la Urea se derivan del CO2 el cual proviene del bicarbonato.

• El CO2 se combina con H2O para producir acido carbónico catalizado por la anhidrasa carbónica.

• Un grupo amino se deriva del NH4, y otro del aspartato.

• El ciclo es exergónico implica el gasto de 3 molèculas de ATP.

CICLO DE LA UREA

NH4 + CO2 + 2ATPNH4 + CO2 + 2ATP

Carbamoilfosfato

Ornitina Citrulina+fosfato

Arginino Succinato

fumarato

Ornitina transcarbomoilasa(mitocondria)

Sintetasa I (Mg)2

Carbamilo(NH2-CO)

Pi

Aspartato+ ATP

AMP + Ppi

H

Mg+

(citoplasma)

2ADP+Pi

KREBS

rupturaArginino Succinato

Liasa

Arginino SuccinatoSintetasa

(mitocondria)

1

2 3

4N-Acetil Glutamato(activador) cofactor

5Arginina + fumarato

Arginasa

N-Acetil Glutamatosintasa

activa

Ornitina

Arginino SuccinatoArgininSuccinatoLiasa

N-Acetil Glutamato(activador) cofactor

Sustrato regenerante

H2O

UREA

sangre

riñón

orina

NH2

C=O

NH2

Ornitina

UREA: -Se sintetiza a partir de NH4 – CO2 y N de la Arginina que se

forma en el ciclo

ARGINASA: del ciclo predomina en : - Hígado

- Riñones

- Cerebro

- Glándulas mamarias

- Testículos

- Piel ENZIMA CLAVE: - Carbamoil fosfato sintetasa I

- Activada por N- acetil glutamato

se

Ciclo Urea relaciona con Ciclo Krebs

mediante Arginosuccinato Fumarato

Krebs Oxalacetato Malato

REGULACIÓN

• Flujo N Composición Dieta Proteínas Produce urea x Oxidación AA exceso grupos NH2

• Enzimas del ciclo su síntesis si la dieta es hiper proteínica para aumentar la eliminación de grupos NH2 vía urea. se• Si la producción UREA es lenta acumula Arginina

BIOENERGÉTICA

Formula general ciclo2NH4 + HCO3 + 3ATP + H2O Urea + 2ADP + 4Pi + AMP + 5H

Primer grupo amino NH4 mitocondrial , el 2do del Aspartato Bicarbonato respiraciòn celular donde se disocia.

Síntesis – requiere 4Pi E 3 formar y producir Carbamil Fosfato

1Pi producir Arginin succinato

se En segunda reacción ATP AMP y Pi

hidroliza a la vez

puede hidrolizarse nuevamente

Org. → Ureotélicos → pierden + - 15% de Energía ↓

de los AA → que forman urea.

Urea → representa → 80-90% → N → excretado por orina

El porcentaje restante está ocupado por iones NH4 y uratos La urea se filtra en glomérulo, y el 40% se reabsorbe en túbulos Sus valores de depuración son iguales a los índices de filtración. Por eso el N ureico urinario es considerado como prueba de filtración

glomerular, cuando la filtración disminuye la urea en sangre aumenta.

TRASTORNOS DEL CICLO

• Enfermedades renales se asocian con elevación del Nitrógeno Ureico en sangre.(NUS)

• La Urea es poco tóxica, la elevación del NUS sugiere enfermedad renal acompañada de desequilibrio hidroelectrolítico y ácido base.

• En enfermedades hepáticas graves aumenta la concentración de NH4 en sangre.

• La toxicidad del NH4 conduce a encefalopatía hepática que se acompaña de confusión, estupor convulsiones, coma y aún muerte.

Alteración → Ciclo → Urea

↓ Se presenta → uno de cada 30000 Recién Nacidos

↓ Se afecta → cualquiera de 5 enzimas → del ciclo

Transtorno ligado → cromosomas → X

Causa: Mutación → Brazo corto

↓

Cromosoma 2

↓regula

Síntesis y actividad

↓

Carbamil fosfato sintetasa I

SÍNTOMAS Y SIGNOS

Inicio → asintomático Luego: - Anorexia

- Vómito

- Letargia

- Irritabilidad

Retardo mental

- Convulsiones → Coma

- Hiperamonemia (no se forma urea)

- Muerte por hemorragia cerebral o pulmonar

Roskosky, pag233, Tabla 13-1

ENCEFALOPATÍA POR ↑ AMONIO

Mecanismos de detoxificación: - C→ Urea

- Creatinina

- Transporte por glutamina

- Ciclo de Krebs

Amonio Tóxico (no metabolizado) → Encefalopatía ↓produce

Depresión → Flujo cerebral Estados exitatorios

↓

Depresión → Metabolismo → Glucosa Convulsiones

AA. GLUCOGENICOS

• Son convertidos a glucosa.• Catabolizados a piruvato o intermediarios del Krebs.• Gli, Ala, Ser, cisteina• Aspartato, Aspargina.• Glutamato, glutamina.• Pro, His, Arg.• Metionina.• Treonina.• Valina.

AA.Gluco y Cetogènicos

• Pueden ser convertidos a glucosa y cuerpos cetònicos.• Isoleucina,Lis + AA aromàticos como: Fen, Tir, Tript.

• AA. Cetogènicos.Pueden ser convertidos a cuerpos cetònicos.

Son catabolizados a Acetil CoA, Acetoacetil CoA, o ambos, desviandose del piruvato o de los intermediarios del ciclo de Krebs.

Leucina.

Aminoácidos Esenciales y Balance Nitrogenado

• Si un AA esencial existe en cantidades inadecuadas la síntesis de proteínas disminuye en forma correspondiente.

• Esto conduce a un balance nitrogenado negativo (cuando la excreción de N excede a la ingesta).También en infecciones, quemaduras, estrés post quirurgico.

• Se relaciona también con secreción aumentada de glucocorticoides por corteza suprarrenal.

• En adultos existe un balance nitrogenado en equilibrio.• En niños en crecimiento o en embarazo existe un

Balance + donde la ingesta excede a la excreta

AA. Esenciales

• 8 de los 20 AA son esenciales, y deben proporcionarse con la dieta.

• FVT—TIM—HALL.• Fenilalanina, Valina, Treonina-• Triptofano, Isoleusina, Metionina-• Histidina, Arginina, Leucina, Lisina.

• H,A: AA adicionales requeridos por lactantes y niños.

Síntesis de AA no esenciales

• Su síntesis es simple no así la de los esenciales• De 12 AA no esenciales, 9 se forman a partir de AA

anfibólicos.• Cis,Tir, His,se forman a partir de AA esenciales.• Síntesis de proteínas citoplasmáticas se da en

ribosomas libres. • Sìntesis de proteínas de membrana se hace en retículo

endoplásmico rugoso.• Tres enzimas claves en la síntesis: glutamato

deshidrogenasa, glutamina sintetasa, y transaminasas.

(Tabla 13-3, Pag 235 Roskoski, familias de AA)

1.- Glutamato(C5)

COO - COO-

H2N-C-H glutamato deshidrogenasa O = C H-C-H+ NADP NADPH H-C-H+ NH4

H-C-H R de transaminacion H-C-H

COO - R- Exergónica COO-

Glutamato a ceto glutarato

Oxidación +NH4

Alfa cetoglutarato se convierte en malato y oxalacetato x el ciclo de Krebs lo que explica la naturaleza glucogénica del Glutamato.

Tambièn pueden convertirse en piruvato y acetil CoA, antes de su oxidacion completa por el ciclo de Krebs.

BIOSINTESIS y DEGRADACION.

2.-Glutamina Esta reacción es importante porque el glutamato puede formar glutamina

ATP+ glutamato+ amonio glutamina sintetasa glutamina+ADP+ Pi

R. Exergónica

COO ONH2

H2N-C- H C

H-C -H H-C-H

H-C- H H-C-H

H-C- H H-C-NH3_

COO COO

+ NH4

2ª.- La degradación de la glutamina se dá por hidrólisis exergónica del grupo amido para producir glutamato y NH4.

La glutamina también funciona como donador de N para la síntesis de Aspargina.

O OO O O O - P-O C C O H-C-H asparagina sintetasa H-C-H H-C-NH3 ATP Mg+ ADP H-C-NH3 COO COO Asparto (C4) B Aspargil adenilato +NH2 H2O aspargina sintetasa

ONH2 C H-C-H H-C-NH3 OXALACETATO GLUTAMATO COO ASPARGINA(C4)

Su degradación implica la producción de Aspartato y amonio por hidrólisis exergónica.Este por hidròlisis produce oxalacetato y glutam.

Alanina(C2) y Serina(C3)

• Ala: por transaminación isoergónica y en una reacciòn bidireccional con alfa cetoglutarato forma piruvato y glutamato.

• Ser: sufre deshidratación + hidrólisis catalizada por la deshidratasa de Ser, con fosfato de piridoxal como cofactor, forma piruvato.

• Tambièn por transaminación produce 3-hidroxipiruvato seguida por reducciòn NADH dependiente a D-glicerato , seguidas por fosforilación ATP dependiente catalizada por la gliceratocinasa produciendo 3-fosfoglicerato.

3.- Alanina

Por transaminaciòn con alfa cetoglutarato forma piruvato + glutamato

Piruvato transaminacion ALANINA

NH2 NH2

Glu o asp a ceto glutarato u oxalacetato

donador de

grupo amino

Glu o Asp ceden grupo amino al piruvato y se forma tambièn Alanina

5.- Serina

COO COO

H-C-OH NAD NADH2 C=O glutamato/cetoglutarato COO H-C-OH

H-C-O-PO3 H-C-O-P03 H-C-O-PO3

H deshidrogenasa H trasaminasa H

3 fosfoglicerato 3 fosfopiruvato fosfoserina

COO

H3N-C-H fosfatasa

H-C-O-H H2O+ pi

H

SERINA

Glicina

• Su metabolismo se asocia al tetrahidrofolato.

• Este AA reacciona con metilentetrahidrofolato para producir Ser.

• La Ser puede luego convertirse en piruvato o fosfoglicerato y estos luego en glucosa.

• Su síntesis puede provenir del glutamato, Ala, y del glioxilato.

6.- Glicina

Glioxilato trasaminasas primera forma

Glutamato de glicina GLICINA hígado

Alanina

Segunda forma Colina colina oxidasa betaina desmetilasa dimetilglicina

general oxidasa

GLICINA oxidasa Sarcocina

7.- Prolina:

H2O H2O

Glutamato semialdehido glutamato alfa pirrolidina carboxilato

NAD NADH2

NAD NADH2

PROLINA

El catabolismo de la Pro son los mismos pasos a la inversa

Prolina e Hidroxiprolina

• Hidroxiprolina,es su forma hidroxilada,= que hidroxilisina son AA más abundantes en fibras colagenas .

• Así se evita la digestión de la proteína por proteasas del Tejido Conectivo.

• La hidroxilacion es activa en piel, pulmones, corazón, músculos y tejido conectivo articular.

prolil - hi

. - Hidroxiprolina: Prolina

droxililasa

-Prolil- Hidroxilasa: + -Piel pulmones

-hígado- Corazón-Músculo,tej.conectivo articular

*Formación Colágeno Tej Conjuntivo

1/3 Hidroxilisina Estabilizan- Triple

Colágeno

1/3 Hidroxi Prolina hélice Colágeno

_AA dietéticos no se incorporan Colágeno

Excepto Pro precursor hidroprolina Colágeno.

Cisteina• Puede formarse a partir de la Met, y Ser.• Su catabolismo es complejo debido a las distintas vías en

las que entra por el metabolismo del Azufre.• Cisteina y Cistina son la fuente dietética + importante de

Azufre.• Cisteina no es escencial.• La Met AA. esencial, tambièn contiene azufre pero en muy

poca cantidad y el contenido de Met en las proteínas es escaso, en su catabolismo el Azufre de la Met, se convierte al de la Cisteina.

• El producto principal de la excreción del Azufre es el Sulfato.• Por último X transaminación la Cisteina se convierte en

piruvato.

METIONINA

(tambièn tiene SH)

Transfiere sus grupos CH3 por medio del SAM

•Creatinina

•Epinefrina

•Colina

•DNA

•RNA t . etc

AA. Donador de CH3 mas importante

Metabolismo:

L Metionina: SAM CH3 Aceptor

L homosisteina

cistationina

ɑ cetobutirato

•Propionil Co A

•Succinil CoA

Cisteina +SH

CH3

ATP Pii

NH4

Vit B6

Vit B6

CO2

8.- Cisteina no esencial por si misma para la nutricion humana:

Metionima S Adenosilhomocisteina homocisteina

(esencial) S adenosil metionina cistationina Cisteina

Serina + Homocisteina

9.- Tirosina Participando en la formacion de la tirosina esta el tetrahidrofolato THF, formado por: tetrahidropterina, p aminobenzoato y glutamato

NADP NADPH

reductasa de dehidropterina

Tetrahidro dihidropteridina

biopterina + p-aminobenzoato+glutamato (THF)

+

O2 fenilalanina hidroxilasa H2O

+ +

CH2-CH-Cpo CH2-CH-CpO

NH3 NH30

OH

Fenilalanina Tirosina (AA aromaticos)

reacción exergónica y unidireccional

Tir: es el AA precursor de la síntesis de hormonas Tiroideas (T3 y T4)

Tirosina y H. Tiroideas• 115 res de tirosina conforman la proteína

tiroglobulina.

• El yodo se halla en un 70% en los precursores inactivos de las h. Tiroideas MIT, DIT también incluidos en la tiroglobulina, que es una proteina glucosilada en la que los CHO representan el 8 al 10% del peso de la proteína.

• El 30% restante del Yodo se halla en los residuos yodotironilo T3 y T4.

Síntesis de H. Tiroideas

• Tir por acción de una peroxidasa forma MIT + MIT = DIT .

• MIT + DIT = T3 (Triyodotirosina)

• DIT + DIT = T4 (tetrayodotirosina)

FENILALANINA

• Su metabolismo se inicia por su oxidación a Tir.• Es un AA esencial, la Tir no lo es.• Sin embargo la Tir dietètica disminuye los

requerimientos de Fen. • A este fenómeno se lo llama no esencial o de

ahorro.• La enzima que cataliza la oxidación es la

fenilalanina hidroxilasa hepática, en la reacción participan el O2, la tetrahidropterina los productos son la Tir, H2O, y dihidropterina.

-Deficit fenilalanima hidroxilasa (Ej de error congénito del Metabolismo)

fenilalanina Fenilcetonuria (PKU)

Carácter autosómico recesivo x alteración del

Brazo largo cromosoma 12q (MUTACIÓN GENÉTICA)

Sintomas: Neurologicos- hiperactividad reflejos

osteotendinosos profundos

retardo mental, los niños son normales al nacimiento.

Laboratorio: fenililalanina > a 1.2 mMol

Tirosina-normal

Fenil piruvato orina

Tratamiento: dieta sintética carente de fenilalanina.

-Fenilalanina: AA esencial

Tir no si dieta contiene suficiente Fen

- Reacciones irreversibles- Tir no remplaza

requerimientos Fen

Catabolismo Tir tirosina amino Transferasa

1 Transaminacion isoergonica 1

-Dos procesos:

2 Oxigenacion dioxigenasa

2

vit. C cofactor

Homogentisato Producto

homogentisato

dioxigenasa O2

Isomeriz - Isoergónica

4- Maleilacetoacetato 4-fumarilacetoacetato

Acetoacetato Fumarato

(cetogenico) (glucogènico)

De la Tir tambien se derivan la DOPA y la tiramina ( ver + adelante)

-Deficit + Homogentisato dioxigenasa

Alcaptonuria (Error congenito Metabolismo)

-Homogentisato no se metaboliza

Excretado orina se hace obscura O2 ambiental. (luz)

+ ràpido si pH es alcalino

-pigmentación Tej conectivo (ocronosis)

-En largo tiempo Artritis

Triada clàsica de Alcaptonuria: orina oscura, ocronosis y artritis.

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

Proteina

Transtornos → Alteración o

Enzima

Interrumpe → Ciclo Metabólico

↓

Acumulación → Productos previos al sitio bloqueado

Causas: Mutaciones → 1 gen (autosómica receciva)

Frecuencia: 1 en 800 a 5000 Recién Nacidos

Se afecta más frecuentemente SNC → 34%

ALTERACIONES CONGÉNITAS MÁS FRECUENTES:

Aminoácidos Ácidos orgánicosMetabolismo → Amonio Metabolismo Hidratos de CarbonoGluconeogénesisMetabolismo → Vitaminas y Minerales

Por almacenamiento y Peroxisomales

Las reacciones difieren en una enzima y en el producto final. La transaminasa es igual en las dos reacciones también se transforman

la Pro, Arg, Ornitina, e His en alfa cetoglutarato.

PROLINA

ProlinaProlina

deshidrogenas

Dihidroprolina

NAD

NADH2

GLUTAMATO SEMIALDEHIDO

Glutamato

ɑ cetoglutarato

deshidrogenasa

transaminasa

Reac

ción n

o

enzim

ática

ASPARGINA Y ASPARTATO

C3

GLUTAMINA Y GLUTAMATO

C4

asparagina

glutamina

aspartato

glutamato

oxalacetato

ɑ cetoglutarato

H20 NH4

H20 NH4

Pir Ala

Pir Ala

transaminasa

transaminasa

asparginasa

glutaminasa

Arginina-ornitina

Arg ɑ cetoglutarato OrnitinaTRANSAMINASA

Guanidino arginasa

Glutamato y semialdehido

ORNITINA TRANSAMINASA

ɑ cetoglutarato

transaminasa

Hiperornitonemia: DEFICIT DE ORNITINA TRANSAMINASA-Hereditario: atrofia retiniana en espiral

perdida progresiva de visión periférica

visión en túnel ceguera VISION EN TUNEL

Sd: Hiperornitonemia-Hiperamonemiadefecto del transporte de ornitina al interior de la mitocondria NH4 -> alteración por defecto en su metabolismo

esquema

Histidina:urocanato

4 imidazolona 5 propionato

ɑ cetoglutarato glutamato FIGLUtransaminasa

histidasa uroconasa

Glutamato formino transferasa

hidrolasa

FIGLU: N-forminoglutamato si hay déficit de Ac. Fólico es excretado por orinaHN=NH

His: semiesencial, proviene fuentes endógenas y exógenas

histamina

CO2Vasodilatador: regulación de la T.A.

aumenta la secreción gástrica

Embarazo: por disminución en las cuantías de histidinasa (5ta semana) produce Histidinuria

Feto: buena provisión de His

En alergias la histamina es liberada en exceso

Ac. ɞimidazolacético orina

histaminasa

Histidinemia: defecto de Histidasa

Aciduria urocánica: déficit parcial de urocanasa (recesivo)

AA que forman Piruvato

• Gli, Ala,Cisteina (proviene de la Cistina por reducción), Ser (proviene de la Gli por transferencia de NH2): usan todos sus C para formar Piruvato.

• La Cisteina forma piruvato mediante oxidación directa o por transaminación.

• Cistina: 2 residuos de cisteina unidos por un enlace disulfuro, contiene 2 grupos NH2 que permiten el reconocimiento y transporte por translocasas

• Cistinuria: excreción urinaria de cistina hasta 30 veces lo normal, puede formar cálculos (litiasis) causada por defecto en el transporte de AA en intestino delgado y riñones.

• Cistinosis: por almacenamiento de cistina, se forman cristales en retículo endotelial, y riñón, puede causar muerte.

• Treonina usa solo 2 C para formar piruvato.

AA que forman Acetil Co A.

• Ala, Cis, Gli, Ser, Hidpro, Treo: por acción de la piruvato deshidrogenasa.

• Fen, Tir, Leu: sin previa formación de piruvato se convierten en Acetil CoA, y acetato.

• Con relación a los AA aromáticos se puede indicar lo siguiente:

TRIPTOFANO

• Es convertido a alanina (glucogénico) y a glutaril CoA (cetogénico).

• Menos del 2% se convierte en nicotinato que se utiliza en la formación de niacina.

• La cantidad de triptofano metabolizada diariamente es pequeña, y la energía derivada de su metabolismo es poca, contribuye con menos de 2 Kcal/d, por 500mg metabolizados.

• Del triptofano también se derivan la Serotonina, y la Melatonina.

A.A. Aromáticos

Triptófano

Serotonina

Melatonina

Acetoacil Co A

Ac. nicotínico NAD-NADP

Fenilalanina

Melanina

tirosina

DOPA

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Tiramina

Ac. Homogentísico

CO2

tirosinasa

En degradación AA aromáticosparticipan

Oxigenasas y tetrahidropterina

Transportador de electrones

DOPA y Dopamina: neurotransmisores dopaminérgicos (DOPA: dihidroxifenilalanina)

Déficit: enfermedad de Parkinson

Con edad L. DOPA y dopaminafisiológicamente

Síntomas Parkinsonianos

DOPA melanina •Piel•Pelo•Uñas•Retina•Coroides•Cuerpo ciliar•Tumoraciones(melanoma maligno)

Tir tiramina (queso)

De T.A.

Es vasoconstrictor

Enfermedad de Hartnup• Rara, autosòmica recesiva.• Por defecto en el transporte de AA neutros en intestino

delgado y riñones. No es grave.• Dx: Hiperaminoaciduria (Val, Leu, Tir, Fen, Tript).• Tambièn absorciòn intestinal disminuida de estos AA.• Por la disminucion de absorber Triptofano conduce a las 3 D

de la Pelagra: dermatitis, diarrea, demencia.• La dermatìtis tipo pelagra y otros sìntomas responden a la

niacina(nicotinato): este es el tratamiento recomendado en la enfermedad de Hartnup.

• Pero la hiperaminoaciduria y el transporte intestinal no se corrigen con este règimen.

Fenilalanina - Tirosina

CH2

HC-NH3

COO-

CH2

HC-NH3

COO-

OH

FenilalanilhidroxilasaTetrahidrobiopteridia

O

Tirosina hidroxilasa

FENTIR

DOPA

CH2

C=O

COO-

A. FenilpiruvicoA. p-hidroxifenil- piruvico A. p-hidroxifenil-lactico

3,4 dihidrofenilalanina

CH2

HC-NH3

COO-

OH

HO

CH2

C=O

COO-

OH

CH2

HC-OH

COO-

OH

A. Fenilpiruvico A. p-hidroxifenil-piruvico

COO-

CH2

CH2

HC-OH

COO-

OH

A. Fenilacético A. Feniláctico

COO-

CH2

OH

A. Homogentisato

A. Fumarilacetoacéticoglutamina

A. Fenilacétilglutamina+H2O

A. Fumárico

Krebs

A. aceto acético

Cuerposcetónicos

Esto explica porque los dos aminoácidos con glucoceto génicos.

Los dos aminoácidos forman el esqueleto carbonado de las hormonas epinefrina y tiroxina.

CREATINA-FOSFOCREATINA Y CREATININA

•MEDIO eliminación grupos NH3

•Proceso metabólico de transaminación.

P # 1

Arg Gli *Ac. Guanidoacetico+ Ornitina

Transf. Grupo guanidino

Arg. Gli. transamidinasa

P # 2

*Glucocianimina

Creatina

Guanido acetato Metil tranferasa, Cofactor SAM y S adenosil-

homosisteina

CH3

Síntesis de Creatina(S- Metilguanidoacetato)

• La formación del ácido guanidoacético+

ornitina es catalizada por la Arg-Gli trans-

aminidasa.

. La formación de la Creatina es catalizada por la Guanidoacetato Metiltransferasa, y tiene como cofactores a S adenosilmetioni

na y S Adenosilhomosisteina.

P # 3

Musculo: Creatina Fosfocreatina

Cretincinasa (CPK)

ATP ADP

Fosfocreatina Creatinina

Circulación

Riñon orina

P # 4

Espontánea

H2O-- Pi

Cantidad. Creatinina orina 24 horas

•Prueba función renal•Valora masa muscular

Creatinina Creatina Contracción muscular

•Eliminación es directamente proporcional a función renal

Producción diaria de creatina y creatinina dependen de la masa muscular y talla.

Su determinación + Urea

Dx y monitoreo Enfermedades crónicasy agudas de riñón

Creatinina.

• Es la menos variable de los nitrogenados no proteicos en sangre, no es influenciada por la dieta, se excreta en índices relativamente constantes, ya que no es reabsorbida por túbulos renales,

• Los valores pueden ser normales en algunos casos de uremia (ins.renal crón.) porque el valor plasmático de creatinina emplea de 7 a 10 días para estabilizarse si el índice de filtración glomerular disminuye, valores altos indican disfunción renal de larga evolución.(crónica)

ESPERMIDINA Y ESPERMINA

• Son poliaminas que forman complejos con el DNA.

• Se derivan de la ornitina y metionina.• La ornitina es descarboxilada y forma

Putrescina + CO2.• La S-adenosilmtionina se descarboxila y

forma S-adenosilmetipropilamina, esta dona propilamina a la putrescina y a la espermidina para formar Espermina.

Masa muscular existente: se valora indirectamente por su excreción de creatinina

P. de creatinina

Para esto se usa: ICT. (incide: creatinina/Talla)

ICT (indice creatinina totl=Creat. orina-24h (mg/día)x100

Creat. orina-24h (según talla, edad, sexo)

ICT: 60-80% déficit moderado Masa muscular

<60% déficit grave Masa muscular

Componentes: Colageno 3 Hidroxiprolina urinaria

Calcificados o no

IHC:Hidro. prolina (mg/24h)

Creatinina (mg/24h)

Balance. N: Cambios en proteínas corporales N Corporal incorporado a

Prot. Corporal: 16% N: Bal. Nit: bueno: Si ingestas adecuadas

para reemplazar perdidas en d N

BN= I – (u – ue) + (N – Fe) + D

I: Ingesta N (g de prot/6.25)

U: N urinario total

Ue: N. Urinario endogeno

N: N. eliminado por heces (prot no absorbida)

Fe: Perdidas de N fecal. Endogeno

D: Perdidas de N. dermico

BNE: Ingesta Pro. G – Nureico

Urinario eng + 41

Las proteínas se forman por unión de AA mediante uniones peptidicas

• Nomenclatura: nombre Aa del N terminal incompleto terminado en (il) seguido del Aa del C terminal completo y con su nombre propio.

• Así: varios AA:Ej: glicil, valil, treonil, Valina.

• Si es incierta la secuencia se los encierra en ().

• Ej.: (valíl, glicil, Valina)

Estructura de las Proteínas• Primaria:

• Es el numero, orden o secuencia especifica de los AA en una cadena polipeptidica y con la ubicación de enlaces disulfuro si los tiene.

• Tiene una determinación genética.

• Se determina por:

1.-Hidrólisis de la cadena se separan los a.a.

• 2.- los a.a. separados se someten a cromatografía.

• 3.- el numero y orden de sucesión se hace por el método de Edmanutiliza Isotiocianato.

• Secundaria: Es el plegamiento deCad.Polipepticas.

• A:Pleg en forma de Hélice:(): giros alrededor de un hélice estabilizado por uniones H.

• Existen 3-6 a.a. por giro

La formación de la helice es favorecida por presencia de: Ala, Met, Leu.

b.- Lamina(hoja) plegadaplegamientode a.a. Forman estructura Distendid.

Se favorece por presencia de: Val, Tir, Isoleu. Pueden ser paralelas y antiparalelas,estas son +estables.

• Terciaria : disposición tridimensional de cadenas polipeptidicas en el espacio.

• Ej.: Mioglobina.

• Cuaternaria: forma en que las distintas cadenas se articulan entre si.

Agrupamiento de cadenas unidas por fuerzas, diferentes a los enlaces covalentes.Si una proteina esta compuesta por 2 o 4 subunidades se llama dimérica o tetramérica.

• Hay fuerzas estabilizadorasEnlaces de H. y Fuerzas Electroestáticas.

• Ej.: HEMOGLOBINA

Desnaturalización

• Inducida por:calor, disolventes orgánicos, pH,fuerzas iónicas etc.

• Desaparece total o parcialmente la envoltura acuosa, esto provoca neutralización de cargas elèctricas, y roptura de los puentes de H.

• Si recupera su estructura nativa la proteína se renaturaliza.

Desnaturalización.

• Provoca: a.- Pérdida de sus propiedades biológicas.

• b.- Disminución de su solubilidad por pérdida de los residuos hidrofílicos de la superficie y exposición a los aa hidrófobos

• c.-Cambios en las propiedades como aumento de la viscosidad y disminución de la velocidad de difusión.

Papel de AAComponente Proteínas.Metabolitos Energéticos.Precursores Comp.. Nitrogenados.Parte Hemo-Aminas-Nucleótidos-

GlutatiónParte: Enzimas y Coenzimas.Precursores: Ac.Grasos-glucosa-

C.cetonicosExesootros metabolitosAc.

OxalaceticoKrebs

Nitrógeno Molecular (N2)

• Org. Vivos N reducido

1.- Debe pasar d N2 o NO3 NH3- NH4.

Ion amonio base debil:en AA y proteínas.

esta en forma no protonada

N-Biosfera:2 rutas confluyen adquirir

NH4 incorpora proteínas

asimilar

ASIMILACION

Regulación- Fijación N.• Relación ATP/ADP regula:

Actividad Nitrogenasa.• NH4regula exp.genetica.• Amonio: ingresacompuestos

orgánicos x 3 vías catalizadas:• Carbamoil sintasa I.• Glutamato Deshidrogenasa.• Glutamina sintasa.• El N de AAse incorpora al

organismo ingresando x dieta.

• 1.-Por recambio proteico

2.-Por transaminaciòn

a.a. esenciales a.a.no esenciales

unidireccional bidireccionalAa sea exógenos o endógenos experimentan

transaminación siendo su efecto la remoción e intercambio del N de un alfa Aa el cual se convierte en su cetoácido correspondiente.

Aa +Cetoácido = Nuevo Aa+Nuevo cetoácido.

• Recambio Proteico diario.• Hombre 70Kg. Proteína total recambio proteico AA libres

100g ------ 250g ---- 100g

Musculo hígado leucocitos Hb Tract Int50g 25g 20g 8g 70g

Secreción Retención 20g 5g

Equilibrio de N

Incorporación de N.Reacciones de transaminaciòn transf

NH2 aaotro a.a. a.a. convierte en cetoacido correspond.Participan todos a.a.- excepto Lis- Tir.Utilizadas: - Biosíntesis. a.a.

CatabolismoEnzimas: STGO (AST)-STGP(ALT).Cofactor: P de

Piridoxal(B6) U.Covalentemente a

NH2Lisina- Ala.

Complejo:transaminasa+cofactor se unen.

x Interacciones: Iónicas e Hidrofobicas.Si a.a. u. al complejo

Desplaza NH2 de Lisina

Cesa covalencias y se forma piridoxamina

FUENTES PROTEINAS• Animales: - Carnes

- pescados - huevos

- víceras - leche derivados.Vegetales:- Legumbres

- soja - frutos secos y otros - hortalizas

Calidad proteínas: se mide por capacidad de satisfacer necesidades orgánicas.

• Se determina por:• Valor biológico: % de N proteico

absorbido y retenidovalor máximo=100%

• Digestibilidad:proporc.Ningerido que se absorbe.valor max.=100%

• Score de AA: CantAA esenciales de una proteína comparada con una proteina de referencia internacional.

• Si 1 AA esencial falta: se llama a.a. Limitante.

• Prot.calidad: la que tiene: valor biolog digestibilidad score de A.A

"Recomendable dieta combine prot. Animales y vegetales"

Recomendación: 60g/diaadulto sano 40-80g/día 0.8g/Kg peso/díavaria: crecimiento - embarazo- lactancia.

Balance N= N ingerido - *N eliminadoorina(urea)

4g/día eliminheces y piel.

1g N ingerido procede de 6,25g de Prot. Ingerida.

*N.ureico: Cant. urea en orina/24h x 0,467.

Calculo requerimiento proteicos

Requerimientos:

Recomendados por peso en Kg.

0,8g X Kg.

Ej. peso 60kg- adulto

0,8 x 60= 48g proteínas/d.(recomendación)

Consumo calorías/ día.

Recomendado:

2000kcal_ adulto sano

Proteínas aportan: 12-15 %- cal.(promedio 13%)

Así: 100%------2000

13%------ x = 260kcal.aportan proteínas de las 2000 recomendadas.

Por otra parte: 1g proteína oxidado genera 4k cal.Entonces: 260 kcal / 4= 65g proteína se requieren / díaPara generar 260 kcal es el aporte calórico que deben dar las proteínas como parte de las 2000 kcal/día recomendadas para adulto (60-70kg de peso)Así :Consumo total Prot./día oscila: 48-65g promedio Ningún alimento aporta 100% proteínasSi se elige carne, pescado cubrir-48-65g Prot.Se requerirán: aproximadamente 325mg carne o pescado