Histoplasmosis Diseminada: presentacin de un caso y revisin de la literaturaAutor: Dra. Meiby E. Castillo Asesor: Dra. Mara Araz

La histoplasmosis es la micosis pulmonar y

sistmica ms frecuente en humanos.

Descrita por primera vez en 1905 por Samuel

Darling en un paciente que trabajaba en el rea del Canal.

Gutierrez ME. Disseminated Histoplasmosis in Patients with AIDS in Panama: A Review of 104 Cases. Clinical Infectious Diseases 2005

Siendo Panam una regin endmica, con

aumento en la incidencia de VIH y con la alta frecuencia de desnutricin en nuestros pacientes, nos parece importante realizar una revisin de la literatura y a la vez presentar un caso de nuestro Hospital

Construccin del canal de Panam, dibujo de Charles Graham basado en una fotografa.

Caso Clnico Femenina de 2 aos de edad Procedente de Changuinola Ingres el da 30 de agosto de 2007 a la sala de lactantes

trasladada del Hospital de Changuinola donde permaneci por 17 das y falleci el da 31 de agosto.

Su madre refiere una historia de 3 meses de evolucin con

fiebre que se acompa los ltimos dos meses de edema de miembros inferiores y aumento progresivo del permetro abdominal, asociada a hiporexia, adinamia y palidez.

Dos semanas antes de su ingreso a nuestra

Institucin present tos hmeda con dificultad respiratoria.

Haba recibido 10 das de cefotaxime y

gentamicina.

Antecedentes personales patolgicos: Segundo producto de madre de 22 aos G3 P3 de

diferentes parejas que nace por parto vaginal sin complicaciones aparentes. Hospitalizacin a los 5 das de vida por ictericia, tratada con fototerapia. Vacunas incompletas (no se especifica ausentes). Recibi lactancia materna exclusiva por dos meses y se ablact a los 8 meses.

Los 42422 obreros, no norteamericanos, se distribuan de la siguiente manera: Antillanos: 29667 Espaoles: 8722 Italianos:1941 Colombianos: 1403 Panameos: 357 Ticos: 244 Franceses:19 Armenios:14 No Clasificados:69

Examen Fsico Peso: 9.2 kg, talla: 72 cm. Al

ingreso se encontraba taquicrdica, con frecuencia cardaca de 100 latidos/minuto, taquipneica con frecuencia respiratoria de 55 /minuto, afebril con temperatura de 36C

Hipoxmica con saturacin de oxgeno de 89% por lo

que se le coloca oxgeno suplementario

Caquctica, plida y con tinte ictrico generalizado.

Se

palpan adenopatas preauriculares de 2 3 cm.

cervicales

y

Signos de dificultad respiratoria, crpitos y

roncus bilaterales a la auscultacin. hepatomegalia esplenomegalia de 5 cm. de

Abdomen:

7

cm

y

Edema de miembros inferiores.

Exmenes de laboratorio Bicitopenia: hemoglobina: 5.7 g/dl con VCM

63.2 fL y HCM 20.8pg y plaquetas:9,000 x 103 . Hipoalbuminemia (1.8 g/dl) Deshidrogenasa lctica: 3,378 U/L Transaminasa glutmico oxalactica: 309 U/L Transaminasa glutmico pirvica: 65 U/L Bilirrubina total: 0.9 mg/dl

Toxoplasmosis (IgG): negativo VDRL: No reactor CMV (IgM): negativo La prueba de VIH fue negativa. En el hemocultivo no hubo crecimiento de

microorganismos en 72 horas. El ultrasonido abdominal hepatomegalia y ascitis.

report

En el Hospital de Changuinola se le realiz: Jugo gstrico por BAAR: negativo Hemocultivo: negativo en 5 das Frotis de malaria: negativo para plasmodium. Frotis

de sangre perifrica: hipocroma, leve poiquilocitosis, macrocitosis 1+, glbulos rojos nucleados 2%, se observ punteado basfilo y linfocitos atpicos, no se observaron clulas inmaduras, plaquetas escasas.

EvolucinLa paciente ingres al Hospital Jos Domingo de Obalda con diagnstico de: Desnutricin crnica severa descompensada Bicitopenia E/E Falla Heptica

Se mantuvo en mal estado general con aumento de la dificultad respiratoria y curs con hipoglicemia. Se le inici tratamiento solo con cefotaxime. Se le coloc una dosis de vitamina K y se le transfundi un concentrado de plaquetas. Evolucion de forma trpida, falleciendo tras 30 minutos de reanimacin cardiopulmonar, posterior a un paro cardiorrespiratorio que desarroll a las 24 horas intrahospitalarias.

Los diagnsticos clnicos postmortem fueron: Neumona lobar derecha Sndrome mieloproliferativo Desnutricin severa

Hallazgos relevantes de la autopsia El

estudio necrpsico macroscpico evidenci hallazgos de desnutricin severa con adenopatas mltiples cervicales, abdominales (Fig. 1) y torcicas; estas ltimas formando conglomerado ganglionar periartico y peritraqueal que comprime estructuras vasculares y del tracto respiratorio (Fig. 2); adems de hepatoesplenomegalia y lesiones hemorrgicas con patrn empedrado en el colon.

Figura 1. Adenopatas abdominales

Figura 2. Conglomerado ganglionar periartico y peritraqueal que comprime estructuras vasculares y del tracto respiratorio.

En el estudio microscpico, se encontr

infiltracin masiva por microorganismos levaduriformes dentro de macrfagos y en intersticio de los siguientes tejidos: ganglios linfticos, bazo, timo, mdula sea, hgado y pulmn.

Los

microorganismos levaduriformes midieron entre 3 5 micras de dimetro dispuestos intracelularmente en grupos pequeos y sueltos, de paredes finas, visibles con hematoxilina eosina (Fig. 3) y tieron con metenamina de plata (Gomori) y cido perydico de Schiff; asociando reaccin inflamatoria granulomatosa y extensas zonas de necrosis.

Figura 3. Ganglio linftico. Muestra los microorganismos levaduriformes de 3 5 micras de dimetro en grupos pequeos y sueltos, de paredes finas. H y E. 100x

Se observ poca reaccin inflamatoria y

granulomatosa focal en tejido renal, ulceraciones en intestino grueso y apndice cecal, ambos con tinciones especiales positivas por hongos(Fig. 5). Hubo positividad para metenamina de plata en tejido cerebral (Fig. 4). La morfologa de las levaduras sin evidencia de hifas en los tejidos estudiados, es consistente con Histoplasma capsulatum con una presentacin diseminada.

Figura 4. Cerebro. Metenamina de plata. 100x. (Gomori)

Figura 5. Rin. Metenamina de Plata. 100x (Gomori)

Los diagnsticos anatomopatolgicos fueron: Lactante de 2 aos Desnutricin severa Histoplasmosis Diseminada

Vista de una de las compuertas de las esclusas de Gatn durante la construccin del Canal Interocenico

Discusin El abordaje de esta paciente sera una fiebre de

origen desconocido. La fiebre prolongada, aproximadamente 3 meses, acento descompensacin de su desnutricin.

de la

La hepatoesplenomegalia y los signos y sntomas

generales, que persistan y empeoraban a pesar del tratamiento antibitico, debieron sugerir un cambio de enfoque diagnstico y teraputico; tomando en cuenta su condicin de base, la inmunosupresin, que la predispona a la invasin de patgenos oportunistas.

Adems, nos explica el desarrollo de esta forma de

presentacin diseminada.

La

sintomatologa respiratoria que desarroll posteriormente, podran ser la expresin de la mediastinitis granulomatosa que se evidenci en la autopsia, que le provocaba obstruccin de la va area con los respectivos signos de dificultad respiratoria y/o a la invasin de otro germen nosocomial del Hospital de Changuinola.

Wheat J. Factors Associated with Severe Manifestations of Histoplasmosis in AIDS. Clinical Infectious Diseases 2000.

En

un estudio realizado en pacientes hospitalizados en el Hospital del Nio se encontr un 22% de coinfeccin principalmente por bacilos gram negativos (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Morganella) lo que confiere otro factor de mal pronstico, que no s pudo comprobar en los cultivos realizados a la paciente.Avila I. Morbiletalidad de la infeccin por Histoplasma Capsulatum en pacientes hospitalizados: 1998 2006. Revista Peditrica de Panam 2007.

paciente debi haber presentado sntomas gastrointestinales, tales como diarrea o dolor abdominal; ya que se encontraron ulceraciones en el intestino grueso y apndice cecal. Pero como la literatura lo refiere, es ms frecuente encontrarlas en la autopsia. Como se pudo comprobar en el estudio de mdula sea, obtenido en la autopsia, ya haba invasin del germen a este nivel lo que se expresaba como bicitopenia, ms pronunciada en la serie roja por estar afectada por la anemia carencial de base. La

A pesar de no presentar signos neurolgicos, se

evidenci en la autopsia invasin del sistema nervioso central, lo que nos sugiere que se debe realizar estudio del lquido cefalorraqudeo en bsqueda de las levaduras.

En nuestro caso no se evidenciaron lesiones en piel

como era de esperarse en una paciente con invasin de casi todos los rganos del cuerpo, encontrndose este hallazgo con frecuencia en otras series, al igual que la afeccin de las glndulas suprarrenales, que no se pudo demostrar en el estudio anatomopatolgico, y que segn la literatura estn involucradas en un 80-90% de los casos.Wheat J, Kauffman C. Pathogenesis and clinical manifestations of disseminated histoplasmosis. UpToDate 2007; versin 15.3.

Ante un paciente con estos datos clnicos, los

hemocultivos deben ser realizados en todos los casos, as como el aspirado de mdula sea para frotis y cultivo fngico. los organismos pueden ser visualizados dentro de los monocitos en un frotis de sangre perifrica. debemos hacer hincapi en la bsqueda del microorganismo en las pruebas histopatolgicas, que son los mtodos con que contamos en nuestra institucin y que proporcionan diagnstico ligeramente ms rpido.

Ocasionalmente,

Ya que no contamos con pruebas antignicas

En el departamento de Estadstica del Hospital Jos Domingo

De Obalda se han registrado en los ltimos 5 aos slo tres casos, todos despus de la paciente presentada con Histoplasmosis Diseminada. dos con desenlace fatal tres menores de dos aos dos con desnutricin severa dos con procedencia de Changuinola y el otro de David. Se realiz el diagnstico en frotis de mdula sea, biopsia de bazo (al ser esplectomizado) y en la autopsia. Todos con hepatoesplenomegalia y afeccin hematopoytica, dos con pancitopenia y una con bicitopenia.

Encontrando los siguientes hallazgos:

Palas mecnicas gigantes a vapor aliviaron en parte el duro trabajo de la construccin del canal

Revisin de la literatura Histoplasmosis

es una infeccin mictica adquirida por inhalacin de las conidias del hongo dimrfico Histoplasma capsulatum var. capsulatum. manifestaciones clnicas varan desde un cuadro respiratorio leve a la enfermedad diseminada, rpidamente progresiva. Su presentacin vara dependiendo del tamao del inculo, presencia de enfermedad pulmonar previa y la inmunidad del husped.

Sus

La neumonitis, con predominio de infiltrado mononuclear, tiene

su pico a las dos semanas posterior a la infeccin. Los granulomas se pueden formar en el parnquima pulmonar y en los ndulos linfticos hiliares y mediastinales. Estas lesiones se pueden caseificar y luego desarrollar calcificacin o fibrosis.

En los pacientes con un deterioro de su inmunidad

celular se pueden infectar otros sitios como la mdula sea, hgado, glndulas adrenales, sistema nervioso central, articulaciones, vlvulas cardacas y vasos sanguneos.

La reactivacin puede ocurrir en los individuos que

desarrollan inmunosupresin posterior a una infeccin primaria, esto explica muchos de los casos en zonas no endmicas.

La mayora de los pacientes con histoplasmosis diseminada

presentan condiciones de base, que deterioran su habilidad para defenderse de los patgenos intracelulares. Entre las que estn:

Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) siendo considerada como enfermedad oportunista definitoria en SIDA desde 1987 Inmunodeficiencias primarias u otras enfermedades inmunosupresivas (un ejemplo, la desnutricin) Medicamentos inmunosupresivos: corticoides, terapias antirechazo en transplantes de rganos slidos, metotrexate e inhibidores del factor de necrosis tumoral alpha (infliximab, etanercept y adaluminab) Extremos de la vida (menores de dos aos)Nand-Lozano M. Reporte de cinco casos peditricos de histoplasmosis diseminada. Bol Med Hosp Infant Mex 2006.

Se ha encontrado en mltiples estudios que niveles

de creatinina >2.1 mg/dl y albmina < 3.5 g/dl son factores de riesgo significativos para enfermedad severa; adems la administracin de zidovudina esta asociada con un menor riesgo. 80% de los pacientes, los sntomas son inespecficos e incluyen fiebre (100%), escalofros, mialgias, tos no productiva y dolor torcico.

En

Nand-Lozano M. Reporte de cinco casos peditricos de histoplasmosis diseminada. Bol Med Hosp Infant Mex 2006.

Exclusa superior durante la construccin del Canal de Panam

Histoplasmosis diseminada progresiva Puede presentarse en pacientes inmunocompetentes pero es

ms frecuente en inmunodeprimidos. En reas endmicas representa el 5% de las infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos.

El inicio puede ser insidioso, con fiebre, prdida de peso y

lceras orofarngeas, gastrointestinales (68%), pancitopenia (80%).

incluyendo fiebre, hepatoesplenomegalia

sntomas (90%) y

Los

pacientes inmunodeprimidos severos, presentan infecciones graves con shock, falla respiratoria, heptica y renal con alteracin de la conciencia y coagulopata. El 50% de los pacientes inmunosuprimidos sin tratamiento fallecen.

La enfermedad gastrointestinal se evidencia en el 70% de los

pacientes en las autopsias, pero solo en el 10% de los casos se reconoce clnicamente. ms frecuentes.

El dolor abdominal (71%) y la diarrea (50%) son los sntomas Las lesiones incluyen desde masas polipoides o lceras,

involucrando con frecuencia colon e leon, especialmente el rea ileocecal, pero puede afectar desde la boca hasta el ano.

Las lesiones orales son usualmente dolorosas con bordes

elevados. Pueden aparentar lesiones malignas o procesos intestinales inflamatorios por lo que se deben de descartar antes de iniciar terapia inmunosupresiva.Suh K. Gastrointestinal Histoplasmosis in Patients with AIDS: Case Report and Review. Clinical Infectious Diseases 2001.

Las glndulas suprarrenales estn involucradas en

un 80 90%, pero solo el 15% de los pacientes presentan insuficiencia adrenal.

Las

manifestaciones locales de la enfermedad diseminada pueden incluir: lceras genitales, epididimitis, orquitis, cistitis, colecistitis, pancreatitis, ndulos cutneos, miositis e hipercalcemia.

La hipercalcemia es secundaria a la produccin de

calcitriol por los macrfagos activados.

Laboratorio Los hallazgos generales de laboratorio en la enfermedad

diseminada incluyen: Pancitopenia aumento de las enzimas hepticas Hiperbilirrubinemia aumento de los niveles de deshidrogenasa lctica. Las anormalidades del lquido cefalorraqudeo incluyen pleocitosis linfoctica, hiperproteinorraqua e hipoglucorraquia en el 90%.

La radiografa de trax es anormal en el 70% de los pacientes,

usualmente con infiltrados intersticiales difusos o reticulonodulares; las adenopatas mediastinales ocurren en el 20%, mientras que la cavernas son raras.

Sin embargo, en un estudio peditrico de 18 casos

de histoplasmosis diseminada en menores de 2 aos y sin alteracin de la inmunidad, la radiografa de trax fue normal en el 53 %.

Otro

estudio recoge 31 casos en nios inmunocomprometidos, con 42 % de radiografas de trax normal.

Por lo tanto, una radiografa de trax normal no

descarta histoplasmosis diseminada.

Gmez M.Histoplasmosis diseminada. Anales de Pediatra 2005.

Dos tipos de exmenes estn disponibles

para el diagnstico rpido de la histoplasmosis diseminada: las determinaciones antignicas y el examen histopatolgico.

Las pruebas serolgicas de anticuerpos y los

cultivos son mtodos menos rpidos pero pueden ayudar en el diagnstico de la histoplasmosis.

Histopatologa: Es la prueba ms rpida y especfica

segn un estudio retrospectivo realizado en el Hospital St Jude; siendo la mdula sea la muestra de mayor rentabilidad, entre el 50 y el 75 %.

Cultivos: El diagnstico definitivo se obtiene por

aislamiento e identificacin del hongo en medios de cultivo, resultando positivos en el 82-90 % de los casos de histoplasmosis diseminada. Los cultivos de mdula sea son positivos en el 75% de los casos.

Gmez M. Histoplasmosis diseminada. Anales de Pediatra 2005.

En un estudio realizado a pacientes adultos HIV

positivos en la ciudad de Panam se obtuvo el diagnstico con los siguientes mtodos:

hemocultivo, 67.3% cultivo de aspirado de mdula, 51% biopsia de mdula sea, 24%.

Los resultados de biopsias de piel y ganglios

linfticos resultaron positivos en 6 de 4 pacientes. Estos son los mtodos con los que se cuenta generalmente.Gutierrez ME. Disseminated Histoplasmosis in Patients with AIDS in Panama: A Review of 104 Cases. Clinical Infectious Diseases 2005.

TratamientoLas indicaciones en las que esta comprobado el tratamiento de la infeccin por Histoplasma capsulatum son:

Histoplasmosis Pulmonar Aguda con sntomas moderados a severos Histoplasmosis Diseminada Progresiva Histoplasmosis del sistema nervioso central

Wheat J. Clinical Practice Guidelines for the Management of Patients with Histoplasmosis. Infectious Diseases Society of America Guidelines 2007.

Histoplasmosis Diseminada Progresiva Anfotericina B Deoxicolato (1 mg/kg cada da

por 4 6 semanas) (A-III).

Anfotericina B deoxicolato (1 mg/kg cada da

por 2 4 semanas) seguida de itraconazol (5 10 mg/kg cada da dividido en dos dosis) hasta completar tres meses de tratamiento es una alternativa (A-III).

Terapias

prolongadas ameritan pacientes con enfermedad severa, inmunosupresin o sndrome de inmunodeficiencia primaria (A-III).

Las terapias de por vida con itraconazol (5 mg/kg

diario, hasta 200 mg diario) pueden ser necesarias para pacientes cuya inmunosupresin no es reversible (A-II) y en pacientes que experimentan recada posterior a recibir una terapia apropiada (CIII).

Vista area de el corte Galliard, el tramo del canal con mayor dificultad en su construccin

Conclusin La evolucin prolongada permiti el desarrollo de

una respuesta inflamatoria sistmica ya con datos de falla de mltiples rganos al momento de su ingreso a nuestro Hospital; lo que haca inminente el desenlace fatal.

Es una patologa de impacto por su elevada

mortalidad, del 80% en casos diseminados no tratados y an con tratamiento adecuado del 20 25%, tomando en cuenta los factores ya descritos que se han asociado a enfermedad severa.

Avila I. Morbiletalidad de la infeccin por Histoplasma Capsulatum en pacientes hospitalizados: 1998 2006. Revista Peditrica de Panam 2007.

No queda ms que hacer nfasis en la

sospecha de este diagnstico cuando nos enfrentamos a un paciente inmunodeprimido en un rea endmica, como lo es Panam, que se presenta con fiebre de ms de dos semanas de evolucin asociado a hepatoesplenomegalia, adenopatas y datos de afeccin hematopoytica, llmese anemia, plaquetopenia y/o leucopenia.

Historia Clnica y exploracin fsica: Fiebre, hepatomegalia y/o esplenomegalia Hiporexia, prdida de peso

Factores de Riesgo: Desnutricin severa Menor de 2 aos Terapia inmunosupresora VIH positivo

Biometra Hemtica: Leucopenia Anemia Plaquetopenia

Fiebre de 2 semanas o ms de evolucin

Hemocultivo (inters en hongos) Aspirado de mdula sea: frotis y cultivo Fngico Frotis de sangre perifrica Liquido cefalorraqudeo Evaluacin por infectologa para considerar Inicio de terapia antifngica

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