Metabolismo y eliminación del fármaco
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METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO
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METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO
BIOTRANSFORMACION
proceso biológico
droga introducida
afectada por enzimas
cualitativo y cuantitativo
modificar el comportamiento
farmacológico
estructura química original.
bioproceso
hígado el hepatocito tiene
una enzima
por cada gen.
Son tejidos activos aquellos que hacen posible la biotransformación de los fármacos en el organismo.
fármaco –contacto - tejidos reaccionan de
distintos modos:
Emuntorios tejidos expulsan las drogas activas a sus metabolitos fuera del
organismo
Susceptibles los tejidos cambian funcionamiento
ante la presencia del fármaco.
Son activos cambian el comportamiento y
estructura química d la droga por acción de las
enzimas
Son indiferentes no modifican al fármaco ni son modificados por el.
Vías químicas de la biotransformación La bioinactivación de fármacos ocurre por dos tipos de reacciones.
Reacciones de fase I o de funcionalización son tres: oxidación, reducción e hidrolisis.
Reacciones de fase II o de biosíntesis, consiste en el acoplamiento del fármaco a un sustrato endógeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminoácido.
REACCIONES DE FASE I La enzima ubicadas en la microsomas hepáticos y carecer de especificidad de sustrato, pero participa enzimas no microsomales.
El metabolismo de las moléculas madre, conduce a estos resultados:
Inactivación de fármaco para su eliminación renobiliar.
Conversión de un producto farmacológicamente inerte en otro activo.
Conversión de un producto activo en otro igualmente activo o toxico.
Oxidación nivel del hígado y unas pocas en el plasma, en los tejidos o en el riñón.
Reducción perdida de oxigeno sirve para trasformar aldehídos, Cetona, compuestos azoicos.son catalizadas por flavoproteinas.
Hidrólisis modificaciones químicas producidas por enzima llamadas hidrolasas localizadas en los microsomas hepáticos, otras hematíes, plasma y flora gastrointestinal.
REACCIONES DE FASE II
Se realiza en el hígado y en menor extensión a nivel renal y otros tejidos por enzimas llamadas transferasas.
Las reacciones de síntesis sirven para inactivar fármacos haciéndolos mas solubles o mas polares para que se eliminen fácilmente por el riñón.
Existen seis reacciones de conjugación:
Ácido glucurónico
Aminoácidos
Acetilación
Metilación
Sulfatación
Metiltiolación
Ácido glucurónico con el cual se forman los glucurónidos que sirve para inactivar alcoholes, fenoles y ácidos aromáticos.
Aminoácidos especialmente la glicerina y glutamina.
En este proceso se utiliza glutatión transferasas que generalmente participan en procesos de detoxificación. Acetilación incorpora grupos acilo a radicales amino y carboxilo de los fármacos, se produce en el organismo a partir de metabolismo anaeróbico de los azucares.
Sulfatación es una vía que el organismo utiliza para metabolizar sustancias que tienen grupos alcohólicos o fenólicos.
Metiltiolación incorporación de un grupo metiltio en la molécula y constituye una vía importante para detoxificar fármacos.
Lugares de biotransformación
• Existen sistemas enzimáticos a nivel del plasma
sanguíneo, riñón, intestino, pulmones y tejidos que
participan en la degradación metabólica de algunos
fármacos.
• La mayoría de las drogas son metabolizadas por al
gran aparato enzimático fabricado y almacenado en
el tejido hepático y actúa con los radicales químicos
y no en forma especifica sobre determinada droga.
1. Biotransformación Microsomal • El retículo endoplásmatico del
hígado es un sistema de
conductos que conectan las
membranas nucleares y
plasmáticas.
• Visto al microscopio electrónico
este retículo presenta dos
partes, una que hace
prominencia y se llama
superficie rugosa, constituida
por partículas de
ribonucleoproteína, llamada
ribosoma.
• Y la otra superficie lisa contiene
las enzimas metabolizadoras de
fármacos y se llama
microsomas.
Monooxigenasa del Citocromo La etapa clave consiste en la inserción de un átomo
de oxigeno molecular en el sustrato, para ello es
fundamental la participación de una sustancia
denominada citocromo P-450.
Es un sistema ubicuo de animales y plantas cataliza
la transformación del mayor numero de fármacos.
2. Biotransformación no microsomal
Se produce en el hígado pero también ocurre en el plasma y otros tejidos y dentro de las células a nivel mitocondrial es responsable de la actividad catalítica.
Factores que modifican la
biotransformación de fármacos
a) Hepatopatías: Como el hígado es el principal órgano de bioinactivación ,
sus alteraciones disminuyen la velocidad de metabolización y aumenta
la biodisponibilidad .
b) Edad: El recién nacido tiene por lo común un sistema
enzimático microsomal no bien desarrollado a ello
obedece q los fármacos que se inactivan usando esa vía.
c) Sexo embarazo: La presencia de hormonas estrogénicas en la mujer
puede bloquear determinados sistemas
enzimáticos
Factores que modifican la
biotransformación de fármacos
f ) Inhibición enzimática : Interfiere con el funcionamiento enzimático y retarda el
metabolismo y en ocasiones la inhibición enzimática puede hacer desaparecer el
efecto farmacológico de un sustrato.
d) Hábitos y dieta: El metabolismo de teofilina, pentazocina o
dextropropoxifeno se encuentran aumentados en los grandes
fumadores pudiendo requerir dosis mas altas para producir eficacia en
los fumadores.
e) Inducción enzimática: Existen fármacos con
capacidad de activar los sistemas enzimáticos sobre todo el sistema microsomal
hepático acelerando el metabolismo de otras
sustancias.
Las drogas administradas al organismo abandonan el
cuerpo ya sean inalteradas o transformada
Se lo realiza por cuatro vías
-hepática
-pulmonar
-intestinal
-renal
.
ELIMINACIÓN DE LOS FARMACOS
Excreción renal
vía más importante de excreción de los fármacos
particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta
vía, en forma inalterada o como metabolitos activos.
es poco importante en los fármacos que se eliminan
principalmente por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos inactivos se
eliminen por el riñón.
La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la
resultante
FILTRACIÓN GLOMERULAR
Produce en los capilares del
glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares
por donde pasan todas las moléculas
Como consecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la
unión de los fármacos a las
proteínas plasmáticas
La filtración glomerular,
expresada por el aclaramiento de inulina, es de 10
ml/min en el niño de un mes y medio y de
130 ml/min en el adulto.
SECRECIÓN TUBULAR
La secreción tubular
puede ser activa o pasiva
El transporte activo utiliza proteínas
transportadoras de sustancias endógenas.
Hay un sistema de transporte activo para aniones orgánicos que
pueden competir entre sí y otro para cationes
orgánicos que compiten igualmente entre sí
La secreción pasiva se realiza en la parte más
próximal del túbulo renal a favor de un gradiente de
concentración.
REABSORCIÓN TUBULAR
se produce principalmente por
difusión pasiva cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la
concentración de fármaco
La reabsorción pasiva depende de la
liposolubilidad del fármaco y, por lo tanto, del pH de la
orina que condiciona el grado de ionización
La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de
ácidos débiles,como barbitúricos o salicilatos,
mientras que la orina ácida favorece la eliminación de
bases débiles, como las anfetaminas o quinidina.
EXCRECIÓN BILIAR E INTESTINAL
Se produce principalmente por secreción activa con
sistemas de transporte diferentes
para sustancias ácidas, básicas y
neutras.
Se eliminan principalmente por la
bilis
La conjugación hepática, al añadir radicales, eleva el peso molecular,
facilitando la excreción biliar.
Excreción intestinal.
Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz
intestinal, por difusión pasiva, en
partes distales en que el gradiente de
concentración y la diferencia de pH lo
favorezcan.
OTRAS VÁS DE EXCRECIÓN
La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al
lactante y originen reacciones idiosincrásicas y tóxicas
La excreción salival es poco importante desde el punto de vista
cuantitativo y, además, la mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde
donde puede reabsorberse de nuevo
La eliminación por diálisis peritoneal y hemodiálisis es
importante para ajustar la dosis de algunos fármacos en los enfermos
renales sometidos a diálisis, así como para acelerar la eliminación
de algunos fármacos en caso de intoxicación.
CINETICA DE LA ELIMINACION
CINETICA DE LA
ELIMINACION DE LOS
FARMACOS
La cinética de eliminación cuantifica la
velocidad con que los fármacos se eliminan del
organismo.
La cinética de eliminación se expresa
mediante dos constantes farmacocinéticas: el
aclaramiento y la constante de eliminación.
CONSTANTE DE LA ELIMINACIÓN
La constante de eliminación indica la
probabilidad de que una molécula de un fármaco
se elimine del organismo de una forma
global, es decir, incluyendo los distintos
mecanismos, como metabolismo, excreción renal o excreción biliar
La semivida de eliminación es el tiempo
que tarda la concentración
plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad y es la inversa
de la constante de eliminación.
Así pues, cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco, mayor será
la constante de eliminación y más pequeña será su
semivida de eliminación.
TIPOS DE CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
La cinética de eliminación puede ser de orden 1 y de orden 0.
) Cinética de eliminación de orden 1 (o de primer orden).
La velocidad de eliminación (o disminución de la concentración
plasmática por unidad de tiempo) es mayor cuando las concentraciones
plasmáticas son altas que cuando son bajas
Dado que las moléculas del fármaco que se encuentran en el organismo están en
solución (y,
por lo tanto, disponibles para la eliminación), la mayor parte de los
mecanismos de eliminación
) Cinética de eliminación de orden 1 (o de primer orden).
El número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante. Esta cinética se observa
cuando el mecanismo de eliminación, sea por metabolismo o por excreción
AC
LA
RA
MIE
NT
O
El aclaramiento (Cl)de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa
mediante el número de mililitros de plasma que el
órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo
Aclaramiento hepático (ClH). Depende del flujo sanguíneo hepático (QH), de la fracción libre del fármaco
en sangre (Fls) y de la capacidad metabólica del hepatocito o aclaramiento intrínseco (Cli).
Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Tienen una alta fracción de extracción hepática, mayor de
0,8 (por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo sanguíneo hepático
Fármacos dependientes de la capacidad metabólica. Tienen una baja fracción de extracción (menor de 0,2), por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho menor
que el flujo sanguíneo hepático, y una pobre unión a las proteínas del plasma
