EL NACIMIENTO DE UN FÁRMACO

¿CÓMO SE DESCUBRE Y SE DESARROLLA UN FÁRMACO?

DESCUBRIMIENTDESCUBRIMIENTOO

DESARROLLODESARROLLOPRECLÍNICOPRECLÍNICO

DESARROLLO CLÍNICODESARROLLO CLÍNICO FASE IVFASE IV

• Selección del objetivo

• Compuesto principal

• Perfil farmacológico

• In vitro

• In vivo

• Farmacocinética

• Toxicología

• Formulación

• Síntesis a gran escala

FASE I FASE II FASE III

Voluntarios

sanos

Pacientes Ensayos

a gran escala

Farmacovigilancia

Fármaco aprobado para

su comercializació

n

Nos dedicamos al diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades olvidadas, de la obesidad y del cáncer.

UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOSUNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS

ENFERMEDADES OLVIDADASENFERMEDADES OLVIDADAS

Sufridas principalmente por personas sin recursos económicos y por países en vías de desarrollo No son rentables para las empresas farmacéuticas

• Aparición de cepas de M. tuberculosis resistentes a los

medicamentos existentes, tanto por el abandono por parte de los

pacientes del tratamiento, como por mutaciones genéticas.

• Coinfección con el VIH. Esta pandemia se ha producido

principalmente en el África sub-sahariana y en el sudeste

Asiático.

• Inmigración descontrolada desde zonas de alta prevalencia.

• Deficiencias en las medidas de salud pública.

Motivos del resurgimiento de la TBMotivos del resurgimiento de la TB

Búsqueda de nuevos tratamientosBúsqueda de nuevos tratamientos

Fármacos disponiblesFármacos disponibles:

Toxicidad (hepatotóxicos), efectos secundarios

Largos periodos de tratamiento (6 - 9 meses!!!)

Administración compleja: inyectables

Baja efectividad debido a la aparición de resistencias

Necesidad de nuevos fármacos que:

Disminuyan la toxicidad

Reduzcan el período del tratamiento

Se administren por vía oral

Supongan un coste económico mínimo

Sean más efectivos (eviten resistencias)

Países afectados en

vías de desarrollo

Diseño de nuevas moléculas: estrategiasDiseño de nuevas moléculas: estrategias

Semejanza estructural Compuestos análogos o derivados de antituberculosos conocidos

Pequeñas modificaciones estructurales

Mejorar actividad, reducir toxicidad, evitar resistencias

Nuestra hipótesis y estructura baseNuestra hipótesis y estructura base

1,4-di-1,4-di-NN-óxidos de quinoxalina-óxidos de quinoxalina

Nuestra hipótesis y estructura baseNuestra hipótesis y estructura base

1,4-di-1,4-di-NN-óxidos de quinoxalina-óxidos de quinoxalina

N+

N+

O

O

R7

R6

R2

R3

N+

N+

Cl

O

O

N

F

N+

N+

F

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O

N

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N+

N+

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O

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N+

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O

O

O

F

N+

N+

Cl

Cl

O

O

CF3

O

CI M=1,56 mg/ mL; I S=15,87 CI M=0,39 mg/ mL; I S=22,82 CI M<0,20 mg/ mL; I S>50

CI M<0,2 mg/ mL; I S>258,67 CI M<0,2 mg/ mL; I S>500 CI M<0,2 mg/ mL; I S>475,55

CI M<0,2 mg/ mL; I S>124,67 CI M<0,2 mg/ mL; I S>239,69 CI M<0,2 mg/ mL; I S>258,67

CÓMO SE REALIZA LA SÍNTESISCÓMO SE REALIZA LA SÍNTESIS

• Nadie antes ha sintetizado la molécula

• ¿Quizá alguien haya hecho alguna parecida?

• Leer… leer… leer… artículos científicos…

• Poner la reacción a punto:• Reactivos: ¿cuáles?, ¿cantidades?...• Condiciones de reacción: ¿temperatura?,

¿tiempo de reacción?

• Purificar…

• PACIENCIA… generalmente pasan meses

DE REPENTE UN DÍA… AL BORDE DEL ATAQUE DE NERVIOSDE REPENTE UN DÍA… AL BORDE DEL ATAQUE DE NERVIOS

Todo parece indicar que lo que tienes ahí es el producto…

Pero hay que comprobar…

Haces pruebas para ver si la molécula es la que querías o los reactivos han enlazado por donde no debían…

Las pruebas de determinación estructural y de pureza están correctas

Has sintetizado la molécula… pesas 10 kilos menos y han pasado 3 meses… pero… tienes la molécula

Ahora hay que sintetizar una cantidad suficiente y enviarla para los ensayos preclínicos…

¿Qué aportaba nuestro producto al ¿Qué aportaba nuestro producto al tratamiento de la TB?tratamiento de la TB?

Los ensayos preclínicos in-vitro demostraron que 2 de nuestros compuestos :

Activos frente a las cepas resistentes

Ausencia de resistencia cruzada

Activos frente a tuberculosis latente

Conocer la dosis máxima tolerada y la toxicidad

Comprobar correcta absorción intestinal del compuesto.

Optimizar condiciones farmacocinéticas (dosis, vía administración, frecuencia…)

Se concluye que:

Bactericida in-vivo

No es tóxico a dosis terapéutica

Biodisponible

ESTUDIOS IN-VIVO:ESTUDIOS IN-VIVO:

UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOSUNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS

Nº HOMBRES: 5Nº DE MUJERES: 10

PUBLICACIONES

NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGENTSRaquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio MongeUnidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain

MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4-DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)-2-PROPEN-1-ONE DERIVATIVESSaioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio MongeUnidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona,Spain.

NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI-MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGENTSRaquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio Monge.Unidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain

MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4- DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)- 2-PROPEN-1-ONE DERIVATIVESSaioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio MongeUnidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain.

Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives. E. Moreno; S. Ancizu; S. Pérez-Silanes; E. Torres; I. Aldana; A. Monge. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010, 45, 4418-4426.  

.- Anti-T. cruzi activities and QSAR studies of 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile di-N-oxide. E. Vicente; P.R. Duchowicz; D. Benítez; E. A. Castro; H. Cerecetto; M. González; A. Monge. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 20, 4831-4835.  

.- Identification of chalcones as in vivo liver monofunctional phase II enzymes inducers. M. Cabrera; M. L. Lavaggi; F. Croce; L. Celano; L. Thomson; M. Fernández; C. Pintos; S. Raymondo; M. Bollati; A. Monge; A. López de Cerain; O. E. Piro; H. Cerecetto; M. González. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18, 5391-5399.  .- Study of benzo (a)phenazine 7,12-dioxide as selective hypoxic cytotoxin-scaffold. Identification of aerobic-antitumoral activity through DNA fragmentation. M. L. Lavaggi; M. Cabrera; M. A. Aravena; C. Olea-Azar; A. López de Cerain; A. Monge, G. Pachón; M. Cascante; A. M. Bruno; L. I. Pietrasanta; M. González; H. Cerecetto. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18, 4433-4440.  .- Exploring 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-di-N-oxides Activities against neglected diseases with QSAR. E. Vicente; P.R. Duchowicz; E. del V. Ortiz; A. Monge and E. A. Castro. Chem. Biol. & Drug Design. 2010, 76, 59-69.  .- DNA strand cleaving properties and hypoxia-selective cytotoxicity of 7-chloro-2thienylcarbonyl-3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-dioxide. V. Junnotula; A. Rajapakse; L. Arbillaga; A. López de Cerain; B. Solano; R. Villar; A. Monge; K.S. Gates. Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010, 18, 3125-3132.   

Una investigación de la Unidad de I+D de Medicamentos descubre nuevos compuestos activos contra la tuberculosis y la malaria

DESCUBRIMIENTDESCUBRIMIENTOO

DESARROLLODESARROLLOPRECLÍNICOPRECLÍNICO

DESARROLLO CLÍNICODESARROLLO CLÍNICO FASE IVFASE IV

• Selección del objetivo

• Compuesto principal

• Perfil farmacológico

• In vitro

• In vivo

• Farmacocinética

• Toxicología

• Formulación

• Síntesis a gran escala

FASE I FASE II FASE III

Voluntarios

sanos

Pacientes Ensayos

a gran escala

Farmacovigilancia

Fármaco aprobado para

su comercializació

n

Experimentación en células o tejidos

Rápido y de menor coste Permite estudiar y analizar un número elevado

de nuevas moléculas No aportan información sobre los efectos del

fármaco en el resto del organismo

Experimentación con animales

Imprescindibles en el desarrollo de un fármaco Resultados más fiables desde el punto de vista

biológico Permite estudiar la eficacia y seguridad del fármaco

en modelos animales de enfermedad Resultados a largo plazo y más costoso

ÉTICA DE LA EXPERIMENTACIÓN CON ANIMALES

USO DE LAS 3 R:

• REDUCIR

• REFINAR

• REEMPLAZAR

DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias

• Alzheimer

• Parkinson

• Isquemia cerebral

• Depresión

DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias

Parkinson e isquemia Alzheimer Depresión

FALTA DE BUENOS MODELOS

EXPERIMENTALES

PROBLEMAS EN NEUROCIENCIAS

PUBLICACIONES

Año 2010

•Elizalde N, Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F, Venzala E, Huarte J,  Ramirez MJ, Del Rio J, Sharp T, Tordera RM: 

Regulation of markers of synaptic function in  mouse  models of  depression:  chronic mild stress and decreased expression of

VGLUT1. J. Neurochem., 114: 1302-1314. •Francis PT, Ramirez MJ, Lai MK: Neurochemical basis for symptomatic treatment of Alzheimer's disease. Neuropharmacology

, 59: 221-229. •Puerta E, Pastor F, Dvoracek J, de Saavedra MD, Goñi-Allo B, Jordan J, Hervias I, Aguirre N: Delayed pre-conditioning by 3-

nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852. •Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Rio J, Tordera RM, Ramirez MJ: Interactions between age, stress and insulin on cognition:

implications for Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology, 35: 1664-1673. •Puerta E, Pastor F, Dvracek J, de Saavedra MD, Goñi-Allo B, Jordan J, Hervias I, Aguirre N: Delayed pre-conditioning by 3-

nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852. •Garcia-Martinez EM, Sanz-Blasco S, Karachitos A, Bandez MJ, Fernandez-Gomez FJ, Perez-Alvarez S, de Mera RM, Jordan

MJ, Aguirre N, Galindo MF, Villalobos C, Navarro A, Kmita H, Jordan J: Mitochondria and calcium flux as targets of

neuroprotection caused by minocycline in cerebellar granule cells. Biochem. Pharmacol., 79: 239-250. •Elizalde N, Garcia-Garcia AL, Totterdell S, Gendive N, Venzala E, Ramirez MJ, Del Rio J, Tordera RM: Sustained stress-

induced changes in mices as a model for chronic depression.  Psychopharmacology, 210: 393-406. •Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Rio J, Tordera RM, Ramírez MJ: Interactions between age, stress and insulin on cognition:

implications for Alzheimer's disease.  Neuropsychopharmacology, 35: 1664-1673. •Aisa B, Gil-Bea FJ, Solas M, Garcia-Alloza M, Chen CP, Lai MK, Francis PT, Ramirez MJ: Altered NCAM expression associated

with the cholinergic system in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 20: 659-668. •Puerta E, Hervias I, Goñi-Allo B, Zhang SF, Jordan J, Starkov AA, Aguirre N: Methylenedioxymethamphetamine inhibits

mitochondrial complex I activity in mice: a possible mechanism underlying neurotoxicity.  Br. J. Pharmacol., 160: 233-245.  •Puerta E, Hervias I, Barros-Miñones L, Jordan J, Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, García-Osta A, Aguirre N: Sildenafil

protects against 3-nitropropionic acid neurotoxicity through the modulation of calpain, CREB, and BDNF.  Neurobiol. Dis.,

38: 237-245. •Marcos B, Cabero M, Solas M, Aisa B, Ramírez MJ: Signalling pathways associated with 5-HT6 receptors: relevance for

cognitive effects. Int. J. Neuropsychopharmacol., 13: 775-784. •Marcos B, Aisa B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramirez MJ: Effects pf chronic blockade of 5-HT(6) receptors on NMDA receptor

subunits expression. Synapse, 63: 814-816.

Año 2009

•García-García AL, Elizalde N, Matrov D, Harro J, Wojcik SM, Venzala E, Ramírez MJ, Rio JD, Tordera RM: Increased

vulnerability to depressive-like behavior of mice with decreased expression of VGLUT1 . Biol. Psychiatry, 66: 275-282.

•Puerta E, Hervias I, Goñi-Allo B, Lasheras B, Jordan J, Aguirre N: Phosphodiesterase 5 inhibitors prevent 3,4-methylenedioxy-

methamphetamine-induced 5-HT deficits in the rat. J. Neurochem.,  108: 755-766.

•Aisa B, Elizalde N, Tordera R, Lasheras B, Del Rio J, Ramírez MJ: Effects of neonatal stress on markers of synaptic plasticity in

the hippocampus: Implications for spatial memory.  Hippocampus,  19: 1222-1231.

•Aisa B, Gil-Bea FJ, Marcos B, Tordera R, Lasheras B, del Río J, Ramírez MJ: Neonatal stress vulnerability of cholinergic

neurons and cognition in the rat involvement of the HPA axis. Psychoneuroendocrinology, 34: 1495-1505.

•Marcos B, Aisa B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ: Effects of chronic blockade of 5-HT(6) receptors on MDMA receptor

subunits expression. Synapse, 63(9): 814-816.

•de la Torre R, Puerta E, Aguirre N: Comment on the letter by Green, Gabrielsson, Marsden, and Fone, MDMA.

Psychopharmacology, 204: 379-380.

•Puerta E, Hervías I, Aguirre N: On the mechanisms underlying 3,4-methylenedioxymethamphetamine toxicity: the dilemma of the

chicken and the egg. Neuropsychobiology  60: 119-129.

Año 2008

•Aisa B, Tordera R, Lasheras B, Del Río J, Ramírez MJ: Effects of maternal separation on hypothalamic-pituitary-adrenal

responses, cognition and vulnerability to stress in adult female separation. Neuroscience 154: 1218-26.

•Marcos B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ: Effects of 5-HT(6) receptor antagonism and cholinesterase inhibition in models of

cognitive impairment in the rat.  Br. J. Pharmacol., 155: 434-40.

•Marcos B, García-Alloza M, Gil-Bea FJ, Chuang TT, Francis PT, Chen CP, Tsang SW, Lai MK, Ramírez MJ: Involvement of an

altered 5-HT(6) receptor function in behavioral symptoms of Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 14: 43-50.

•Elizalde N, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ, Aisa B, Lasheras B, Del Río J, Tordera RM: Long-lasting behavioral  effects and recognition

memory deficit induced by chronic mils stress in mice: effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology 199: 1-14.

•Marcos B, Aisa B, Ramíez MJ: Functional interaction between 5-HT(6) receptors and hypothalamic-pituitary-adrenal axis:

cognitive implications. Neuropharmacology 54: 708-14.

•Melero-Fernández de Mera RM, García-Martínez E, Fernández-Gómez FJ, Hernández-Guijo JM, Aguirre N, Galindo MF, Jordán

J: Is good old minocycline a new neuroprotective drug? Rev. Neurol., 47: 31-8.

•Goñi-Allo B, Puerta E, Mathúna BO, Hervías I, Lasheras B, De la Torre R, Aguirre N : On the role of tyrosine and peripheral

metabolism in 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced serotonin neurotoxicity in rats.       Neuropharmacology 54: 885-900   .

•Goñi-Allo B, Mathúna B, Segura M, Puerta E, Lasheras B, de la Torre R, Aguirre N : The raltionship between core body

temperature and 3,4-methylenedioxymethamphetamine metabolism in rats: implications for neurotoxicity. Psychopharmacology 197:

263-78.

•Goñi-Allo B, Puerta E, Ramos M, Lasheras B, Jordán J, Aguirre N: Minoxidil prevents 3,4-methylenedioxymethamphetamine-

induced serotonin depletions: role of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, Akt and ERK.  J. Neurochem., 104: 914-25.

PAPEL DE LA MUJER EN EL DEPARTAMENTOPAPEL DE LA MUJER EN EL DEPARTAMENTO

• Criterios para entrar a formar parte del grupo independientes del género. • Valorada y tenida en cuenta para proyectos de igual envergadura que los hombres.• Puede expresar sus opiniones. • Se le permite evolucionar como profesional.• Respetada en su papel de madre: su puesto no peligra por el hecho de quedar embarazada o tener que ausentarse para cuidar de sus hijos.

SE SIENTE REALIZADA Y RESPETADA COMO PROFESIONAL

INCONVENIENTES DE SER MUJER CIENTÍFICAINCONVENIENTES DE SER MUJER CIENTÍFICA

•Gran dedicación de tiempo.

•Horarios son impredecibles y jornadas de trabajo largas.

•Trabajar durante el fin de semana

•Se debe tener disponibilidad para viajar a distintos países para asistir a congresos.

•Es necesario pasar temporadas en el extranjero para concluir la tesis y obtener el título de doctora.

•Riesgo biológico, químico…