Bases genéticas del metabolismo del fármaco

Margaret K. Ma, Michael H. Woo, Howard L. McleodAm J Health Syst Pharm-59 (21) :2061-2069, 2002. © 2002 Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de SaludPublicado 12/02/2002Resumen e IntroducciónAbstractoLa aplicación de la farmacogenética en la identificación de polimorfismos de nucleótido único (SNP) en las secuencias de ADN que causan alteraciones clínicamente significativas en metabolizadoras de drogas actividades enzimáticas se discute.Los recientes avances en la investigación farmacogenómica han comenzado a dilucidar la naturaleza hereditaria de las diferencias interindividuales en las drogas inducida por reacciones adversas, toxicidad, y las respuestas terapéuticas. En un área de estudio en particular, las variaciones en las secuencias de ADN (es decir, los polimorfismos genéticos) explicar parte de la variabilidad en el metabolismo de fármacos actividad de las enzimas que contribuyen a la alteración del aclaramiento de drogas y la respuesta del paciente a la terapia de impacto de drogas. Los ejemplos históricos y actuales de varios SNPs estudiado incluyen los genes que codifican para la deshidrogenasa glucosa-6-fosfato, N-acetiltransferasa y la superfamilia del citocromo P-450 (CYP). Debido a que las isoenzimas CYP metabolizar un gran número de fármacos y productos químicos estructuralmente diversos, la mayoría de los genotipos variantes de la CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, y las familias de CYP3A se han identificado y estudiado. Los individuos con genes aberrantes de estas enzimas puede experimentar una menor eficacia o aumento de la toxicidad en respuesta a ciertos fármacos, debido a los distintos niveles de actividad asociados con genotipos variantes. La frecuencia de los alelos variantes de enzimas que metabolizan las drogas a menudo difiere entre los grupos étnicos. Continuación de la investigación en farmacogenética mejorará nuestra comprensión de las diferencias interindividuales en la disposición del fármaco. La aplicación de estos conocimientos en última instancia, ayudar a individualizar la dosificación de fármacos y la selección de la terapia con medicamentos, predecir la toxicidad o fracaso terapéutico, y mejorar los resultados clínicos.La farmacogenética ha permitido comprender la base genética de la variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos y seguirá desempeñando un papel clave en la definición de estrategias para optimizar la farmacoterapia.IntroducciónEl término "farmacogenética" fue acuñado por primera vez por Friedrich Vogel [1] en 1959, quien lo definió como "el estudio del papel de la genética en la respuesta a los fármacos". Es una de las áreas de más rápido crecimiento y se está convirtiendo cada vez más importante en la farmacia clínica. La farmacogenética de enzimas metabolizadoras de fármacos es un enfoque prominente de este campo, porque el maquillaje genético es responsable de una parte significativa de la toxicidad inducida por drogas; muchos fármacos son metabolizados por enzimas que son codificadas por genes expresados polimórficamente [2] El análisis de genotipo puede. ser usado para identificar

cambios en el ADN en vías metabólicas específicas que producen fenotipos aberrantes. Por lo tanto, los pacientes pueden ser clasificados como metabolizadores extensos, intermedios, o pobre de acuerdo a su capacidad para metabolizar ciertos medicamentos. Esta clasificación puede diferenciar entre pacientes y la variabilidad intrapaciente farmacocinético y farmacodinámico, [3-5] Sin embargo, no todos los polimorfismos genéticos de las enzimas que metabolizan fármacos son clínicamente relevantes. El potencial para un evento clínicamente significativa se mejora si el medicamento se utiliza ampliamente y tiene un rango terapéutico estrecho, si la vía de la enzima desempeña un papel importante en la eliminación del fármaco, o si el número de alternativas terapéuticas es limitada. Con la evidencia creciente farmacogenética, las diferencias interindividuales en la toxicidad relacionada con la droga y la respuesta terapéutica ya no son idiosincrásicos. Aunque se necesita mucho trabajo para desarrollar aplicaciones de información farmacogenética para la atención diaria de los pacientes, muchas historias de éxito muestran cómo la farmacogenética puede utilizarse para guiar la terapia. Con el tiempo, la información farmacogenética puede convertirse en una herramienta rutinaria para proporcionar terapias racionales individualizados y atención al paciente.

Las diferencias farmacogenéticos en un número de enzimas de fase I, tales como el citocromo P-450 (CYP), deshidrogenasas y esterasas, y la fase II-(conjugación) enzimas han sido ampliamente estudiados. Esta opinión se introduce el concepto de la farmacogenética en el contexto de enzimas que metabolizan fármacos y destaca los polimorfismos en secuencias de ADN que conducen a alteraciones clínicamente significativas en las actividades metabolizadoras de drogas de la enzima. Muchas de estas variantes genéticas (es decir, los genotipos) se descubrieron después de observar reacciones adversas (es decir, los fenotipos) después de la administración de dosis comunes de los medicamentos a los pacientes. Nos hemos centrado en los más comunes polimorfismos de nucleótido único (SNP), el carácter heredado de su deficiencia, su frecuencia y la importancia clínica de la droga que metabolizan la enzima variantes. Con el fármaco más enzimas que metabolizan discutidos en esta revisión (por ejemplo, isoenzimas de CYP, N-acetiltransferasa) se encuentra principalmente en el hígado y, en menor grado, en otros órganos, como el intestino delgado.Terminología comúnADN consta de cuatro bases: adenina, guanina, timina y citosina. Cualquier combinación de tres ácidos nucleicos pueden formar un codón, que se transcribe en ARNm y se traduce en un aminoácido particular (por ejemplo, ACG codifica para la treonina). El codón de terminación, TAG, termina la síntesis de proteínas. Un codón de parada colocado incorrectamente en un gen, causada por la mutación, prematuramente trunca una cadena de aminoácidos y puede formar una proteína no funcional. Muchas de las variaciones en el genoma humano son cambios de una sola base, SNPs llamado. Una mutación de un nucleótido de un codón de uno puede resultar en un cambio en el ácido amino codificada (nonsynonymous SNP) o ningún cambio (polimorfismo silencioso o sinónimo SNP). Puesto que cada persona tiene un par de cada cromosoma, él o ella tiene dos alelos para cada gen, uno en cada cromosoma. Diferentes alelos producen variaciones en las

características hereditarias, tales como el color de ojos y el grupo sanguíneo. En un individuo, una forma de la alelo (el dominante) puede expresarse más que otra forma (el recesivo). Dos alelos idénticos resultar en un rasgo dominante homocigoto recesivo homocigoto o de ese gen. Una combinación de dos alelos diferentes conduce a un rasgo heterocigoto. Uno o más genes que codifican para una proteína particular, tal como una enzima o un receptor, pueden ser expresadas en diferentes cantidades en diferentes tejidos. En esta revisión, todos los alelos individuales (o genes) se hace referencia por su nombre de genes (por ejemplo, CYP2D6), seguido por un asterisco y un número arábigo (por ejemplo, CYP2D6 * 1 designa el alelo de tipo salvaje y CYP2D6 * 3 es un mutante alelo). [6]La glucosa-6-fosfato deshidrogenasaFenotipos que demuestran variaciones en la respuesta de la gente a ciertos medicamentos fueron descubiertos en la década de 1950 cuando los medicamentos contra la malaria se han encontrado para causar hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato (G6PD). G6PD, expresado en todos los tejidos del cuerpo, controla el flujo de carbono a través de la vía de las pentosas fosfato, produce NADPH para la biosíntesis reductiva, y mantiene oxidación-reducción en la célula para mantener el glutatión en un estado reducido. [7,8] La ausencia de glutatión reducido debido a la deficiencia de G6PD permite fármacos oxidativos para oxidar los grupos sulfahydroxyl de hemoglobina, lo que lleva a la hemólisis. Actualmente, más de dos docenas de drogas, incluyendo la primaquina, sulfonas, sulfonamidas, nitrofuranos, análogos de la vitamina K, cefotetan, y cloranfenicol, se sabe que causan anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD. La deficiencia de G6PD es una ligada al sexo (cromosoma X) y un rasgo recesivo polimorfismo generalizada, con más de 400 variantes conocidas y que afectan a más de 400 millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, la gran mayoría de los individuos afectados son asintomáticos. Sólo 30 diferentes mutaciones funcionales en el gen se ha informado, prácticamente todos los cuales se encuentran en la región del gen que codifica para la proteína. [9,10] Todos menos uno son mutaciones puntuales, con más de 50%, siendo las conversiones de nucleótidos de citosina a la guanina. [11] La consecuencia de estos polimorfismos genéticos es la actividad de G6PD bajo, lo que resulta en concentraciones de glutatión reducido en los eritrocitos y la manifestación clínica luego de la anemia hemolítica después de la ingestión de ciertos medicamentos. [12]La prevalencia de la deficiencia de G6PD difiere entre los grupos étnicos. Por ejemplo, los hombres de ascendencia africana y mediterránea con más frecuencia expresan el rasgo. Dos tipos de mutaciones se encuentran comúnmente en los africanos, G6PD A y G6PD A (-). La proteína primero produce la actividad normal de glóbulos rojos, mientras que el segundo sólo produce alrededor del 10% de la actividad normal y es inestable in vivo. En pacientes con G6PD A, una sustitución de adenosina-a-guanina en el nucleótido 376 (A376G) mutación causa un residuo de ácido aspártico para reemplazar un residuo de asparagina [13] Hay tres G6PD A diferentes. - Variantes en un alelo (). La mutación A376G se produce en todas las personas, pero la deficiencia de la enzima es causada por una sustitución de ácido segunda amino, usualmente una mutación G202A, lo que resulta en una sustitución de valina-a-metionina en el codón 68 (Val68Met). Otras mutaciones

son Val690Met y Val968Met. En los pueblos del Mediterráneo, la mutación más frecuente es la sustitución C563T que resulta en un cambio de aminoácido (Ser188Phe).Los casos de drogas anemia hemolítica inducida también se han descrito en pacientes tratados con ciclosporina, tacrolimus, penicilina, y cefotetan. [14] El riesgo y la severidad de la hemólisis se cree que están asociadas con la dosis, duración del tratamiento, y otros factores de estrés oxidante, tales como infección y los factores ambientales. Debido a estos factores de confusión, los pacientes genotipo de la deficiencia de G6PD no está justificada, ya que la toxicidad es poco frecuente y no suele ser peligrosa para la vida y el genotipo no predicen adecuadamente el desarrollo de la anemia hemolítica. Por ejemplo, algunos pacientes con estas mutaciones experiencia toxicidad después de la administración del fármaco, y otros no lo hacen. Además, el tratamiento de la droga de anemia hemolítica inducida por oxidación es simplemente cese de la administración del fármaco, con la transfusión de sangre y la administración de corticosteroides justificada en los casos graves.La deficiencia de G6PD es un ejemplo de cómo el análisis genotípico se desarrolló alrededor de medio siglo después de la observación clínica se hizo, y caracterización de la mutación genética no dio ventajas añadidas clínicos. Aunque la constitución genética puede estar en el centro de explicar toxicidad y eficacia, genotipificación no siempre afectan directamente a la terapia o predecir los resultados del paciente.N-acetiltransferasaEl polimorfismo de acetilación ilustra otro polimorfismo genético de una enzima que metabolizan fármacos estudiados en la primera época de la farmacogenética. N-acetiltransferasa (gen, NAT), una enzima de fase II de hígado de conjugación, cataliza la N-acetilación (generalmente desactivación) y O-acetilación (por lo general la activación) de arilamina carcinógenos y aminas heterocíclicas. El fenotipo acetilador lento a menudo experimenta toxicidad por fármacos como la isoniazida, sulfonamidas, procainamida y la hidralazina, mientras que el fenotipo acetilador rápido puede no responder a la isoniazida y la hidralazina en el tratamiento de la tuberculosis y la hipertensión, respectivamente. Durante el desarrollo de la isoniazida, isoniazida concentraciones plasmáticas se observaron en una población bimodal distinto después de una dosis estándar. Los pacientes con los niveles más altos de isoniazida plasma eran acetiladores lentos y generalmente sufrían daños en los nervios periféricos, mientras que los acetiladores rápidos no se vieron afectados. [15] acetiladores lentos también corren el riesgo de toxicidad inducida por sulfonamida y pueden sufrir de lupus eritematoso idiopático tomando procainamida . [16-18] El fenotipo de acetilación lenta es un rasgo autosómico recesivo. Los estudios han mostrado grandes variaciones del fenotipo de acetilación lenta entre los grupos étnicos: 40 - 70% de los caucásicos y los afroamericanos, el 10-20% de los japoneses y canadienses esquimal, más del 80% de los egipcios, y ciertas poblaciones judías son acetiladores lentos. [19,20] En el este de Asia, el norte más allá del origen geográfico de la población, menor es la frecuencia del gen acetilador lento. [21-23] La razón de esta tendencia es desconocida, pero se ha especulado que las diferencias en los hábitos alimenticios o el ambiente químico o físico pueden ser factores contribuyentes.La variación alélica en el locus del gen NAT2 representa el polimorfismo visto

con la acetilación de fármacos sustrato. Hay 27 alelos NAT2 que han sido reportados. NAT2 es un gen inusual, ya que consta de marcos de lectura abierta (es decir, regiones codificadoras de proteínas) sin intrones. La mayoría de las variantes de alelos NAT2 implican dos o tres mutaciones puntuales. Por ejemplo, la variante de NAT2 * 5B se diferencia de la de tipo salvaje en tres posiciones de nucleótidos, 341, 481, y 803; NAT2 * 6A tiene dos cambios en las posiciones 282 y 590; NAT * 13 tiene una mutación puntual en 282, y NAT2 7A * tiene dos cambios en las posiciones 282 y 857. [18] NAT2 * 5B y 6A * representan el 72-75% de todas las variantes de alelos NAT2, que incluye al menos un 94% de todas las variantes alélicas en caucásicos, japoneses y latinos y el 83% de los alelos NAT2 en los afro-americanos. 5B NAT2 * es el alelo más común en caucásicos (40-46%), pero se produce a una frecuencia muy baja en japonés (0,5%). [24-26] * NAT 6A, 7B *, y * 13 comparten una mutación en C282T. NAT * 5A, 5B *, * 6A, * 7A, 7B *, y * 13 se asocia con el fenotipo acetilador lento como resultado de una disminución en la cantidad de proteína NAT2. La proteína expresada a partir 5A * NAT2, 5B *, y * 5C genes tiene menores actividades que * 6A y 7B *, mientras que * 13 tiene una actividad normal. [27]Actualmente, la importancia de estas variantes en NAT2 está más estudiados por su asociación con un riesgo moderadamente aumentado de cáncer, posiblemente debido a la exposición prolongada del cuerpo a los productos químicos, fármacos, o de metabolitos en comparación con acetiladores rápidos. [28] Un resultado preliminar reciente sugiere que el metabolismo de la isoniazida alteración se asocia con mutaciones puntuales en NAT2 en una pequeña población japonesa. [29] Este resultado emocionante espera grandes estudios poblacionales para establecer claramente la relación entre el genotipo NAT2 acetilación y la isoniazida. Todavía tiene un poco de tiempo para establecer la utilidad clínica del análisis de genotipo NAT2 acetilación de predecir de forma independiente isoniazida. Sin embargo, el genotipo NAT2 mutaciones podrían ser un complemento del monitoreo de drogas terapéuticas tradicionales a la isoniazida en un futuro próximo.Polimorfismos genéticos en las isoenzimas CYPLa superfamilia de isoenzima CYP comprende más de 50 que contienen hemo-proteínas que catalizan el metabolismo oxidativo de muchos fármacos estructuralmente diversos y productos químicos. Es uno de los más ampliamente estudiados metabolizadoras de drogas de la enzima de sistemas. Su nombre se deriva de la característica espectral de la absorbancia máxima a 450 nm, cuando está en su estado reducido. CYP existe como múltiples formas o isoenzimas, con cada variable en la distribución que tiene diferentes tejidos. La base de la nomenclatura es dependiente de la similitud entre las secuencias genéticas que codifican las isoenzimas. [30] Cuando la secuencia de ADN del gen de la isoenzima CYP uno es menos de 40% similar a la de la otra, las dos isoenzimas de CYP pertenecen a diferentes familias. Cada familia de la enzima está representado por un número árabe (por ejemplo, CYP1) y dividido en subfamilias en las que las secuencias de ADN de las isoenzimas correspondientes son aproximadamente 70% idénticas. Por ejemplo, CYP1A2 pertenece a la familia de uno y subfamilia A, el número arábigo último indica un determinado gen que codifica para la isoenzima dentro de la subfamilia A. Descripciones más detalladas de la nomenclatura CYP se encuentran en la literatura. [31,32]

CYP2D6CYP2D6 metaboliza isoenzima 25-30% de todos los medicamentos usados clínicamente, incluyendo dextrometorfano,-bloqueadores (por ejemplo, metoprolol), antiarrítmicos, antidepresivos (por ejemplo, fluvoxamina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina), antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol, risperidona), derivados de la morfina, y muchas otras drogas. La variabilidad en las respuestas interindividuales a estos agentes es a menudo causada por los polimorfismos genéticos en la CYP2D6, también llamado polimorfismo debrisoquina / esparteína genética en referencia a los medicamentos que son sus sustratos que llevaron a su descubrimiento. [33] A diferencia de la familia CYP3A, CYP2D6 es una enzima no inducible, por lo que su genotipo ofrece una alta previsibilidad de metabolismo mediado por CYP2D6.CYP2D6, el gen que codifica CYP2D6 isoenzima, tiene la mayoría de las variaciones de todos los genes de isoenzimas de CYP, con más de 75 variantes alélicas identificadas hasta la fecha, como resultado de mutaciones puntuales, deleciones individuales de pares de bases o adiciones, reordenamientos de genes, y la supresión de la totalidad gen. Estas mutaciones dan como resultado una reducción o pérdida completa de la actividad. [34] La administración de un sustrato de CYP2D6 como fármaco sonda (por ejemplo, bufuralol, dextrometorfano, debrisoquina, esparteína) y midiendo el metabolito a padre proporción de fármaco en la orina (metabólica ratio) diferenciar los metabolizadores rápidos de metabolizadores pobres. Genotipo-fenotipo estudios han revelado que los metabolizadores lentos poseen dos alelos no funcionales y que el fenotipo es un rasgo autosómico recesivo. [35,36] Un fenotipo de metabolizador ultrarrápido también se ha identificado y se ha encontrado que el resultado de la duplicación de genes (hasta 13 copias de CYP2D6 ). [37] Los metabolizadores lentos son más propensos a tener efectos adversos de los fármacos que son sustratos de la isoenzima y disminución de la eficacia de las drogas que requieren la activación mediada por CYP2D6 (por ejemplo, codeína se convierte en morfina por CYP2D6), mientras metabolizadores ultrarrápidos y puede tiene fallo terapéutico con fármacos activados por CYP2D6 (por ejemplo, antidepresivos dosis estándar). [38] Debido isoenzima CYP2D6 metaboliza como un gran número de fármacos utilizados en el entorno clínico, los farmacéuticos tienen un papel importante en la monitorización de fármacos, incluyendo la identificación de sustratos de CYP2D6, el seguimiento para la eficacia del fármaco y la toxicidad, y la comprensión de las herramientas fenotípicas y genotípicas disponibles.La frecuencia del fenotipo de metabolizadores pobres difiere entre los grupos étnicos. Menos del 1% de los asiáticos, 2.5% de los afro-americanos, y 6 - 10% de los caucásicos son metabolizadores lentos del CYP2D6 [4] Los alelos variante más común en caucásicos son CYP2D6 * 3, * 4, * 5,. y * 6, que representan aproximadamente el 98% de los metabolizadores pobres. [39] El alelo CYP2D6 * 3A es una mutación de desplazamiento de marco causada por una deleción de la adenina solo en el exón 5 que resulta en un codón de parada prematuro. CYP2D6 * 4A contiene una G a una transición en el último nucleótido del intrón 3, produciendo un defecto de empalme y posterior desplazamiento del marco en el marco de lectura abierto y codón de parada prematuro. [40] El CYP2D6 * 5 variante es causada por una deleción de todo el

gen CYP2D6. [41] A pesar de los metabolizadores lentos pueden ser homocigotos para un alelo defectuoso particular (por ejemplo, CYP2D6 * 4 / * 4), la heterocigosidad compuesto (por ejemplo, CYP2D6 * 4 / * 6) es común. A pesar de una menor frecuencia de metabolizadores pobres, las poblaciones asiáticas y afroamericanas tienden a haber reducido la actividad de CYP2D6 en comparación con los caucásicos debido a una menor incidencia de alelos no funcionales (por ejemplo, * 3, * 4, * 5, * 6), pero superior a frecuencia de alelos asociados con actividad reducida (por ejemplo, * 10, * 17). [42]Genotipado CYP2D6 se ha demostrado para predecir con éxito la holgura de la fluoxetina, la fluvoxamina, la desipramina, y mexiletina. [43-46] En algunos casos, el genotipo de CYP2D6 ha sido de utilidad en la predicción de los efectos adversos asociados con los antidepresivos y neurolépticos. Arritmias, náuseas, y vómitos ocurrió selectivamente en los metabolizadores pobres durante el tratamiento con mexiletina, propafenona, y dexfenfluramina gran parte debido a elevadas concentraciones de fármaco en plasma. [46-48] En la actualidad, las recomendaciones preliminares de dosificación basado en genotipos CYP2D6 están disponibles para los antidepresivos. [49] Esto nos da una idea de cómo la farmacogenética puede sugerir regímenes de dosis para una población pequeña de pacientes. Los estudios prospectivos están garantizados para hacer frente a si a base de genotipo recomendaciones de dosis tienen un resultado positivo en la terapia.CYP2C9Alteración del metabolismo de los fármacos metabolizados por la isoenzima CYP2C9, como la fenitoína, S-warfarina [50], tolbutamida, losartan, y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, ibuprofeno, diclofenaco, piroxicam, tenoxicam, ácido mefenámico) se ha observado. [51,52]El genotipo CYP2C9 fue observado por primera vez a ser correlativo con la farmacocinética de tolbutamida. Tres variantes alélicas del gen CYP2C9 se han identificado que están asociadas con la actividad de la enzima disminuyó. [52,53] Los alelos variantes CYP2C9 * 2 (Arg144Cys) y * 3 (Ile359Leu) contienen polimorfismos de un solo nucleótido que dan lugar a sustituciones de aminoácidos. CYP2C9 * 2 y * 3 se asociaron con una disminución de 5,5-y 27,0 veces en el aclaramiento intrínseco de S-warfarina, respectivamente, en comparación con el alelo de tipo salvaje. [54,55] Como tales consecuencias, clínicas de la CYP2C9 * 3 alelo tienden a ser más dramático que las de CYP2C9 * 2. Homocigótica CYP2C9 * 3 alelos fueron encontrados en los metabolizadores pobres de la fenitoína, tolbutamida, glipizida y losartán. Aumento del riesgo de sangrado se observaron en pacientes con alelos mutantes (metabolizadores lentos), y sus posteriores ajustes de dosis se requerían. [50,56,57]La fenitoína es un sustrato de la CYP2C9 y ambas isoenzimas CYP2C19, pero CYP2C9 es responsable de su metabolismo en un grado mayor, por lo que los alelos mutantes que codifican el gen CYP2CP tienen un mayor efecto sobre la toxicidad clínica de la fenitoína. La CYP2C9 * 3 alelo mutante se produce en aproximadamente el 6-9% de los caucásicos y asiáticos. [52] CYP2C9 * 2 se produce en aproximadamente el 8-20% de los caucásicos y con menor frecuencia en los afroamericanos y está prácticamente ausente en los asiáticos. Las personas que necesiten una dosis baja de warfarina para mantener la anticoagulación óptima tienen una frecuencia ligeramente mayor de alelos variante CYP2C9 que los que necesite una dosis más alta. [58] Un

estudio encontró que un sangrado mortal era cuatro veces más probable en un grupo de pacientes que requiere una dosis más baja de warfarina. Estos pacientes también tuvieron más dificultades para establecer terapéutico anti-coagulación, lo que dio lugar a múltiples visitas al hospital y largas hospitalizaciones como resultado de acontecimientos hemorrágicos graves o potencialmente mortales, y otras pruebas de laboratorio necesarias. [56] genotipo CYP2C9 puede ayudar a identificar de alta pacientes de riesgo que son candidatos a dosis bajas de warfarina, monitoreo más frecuente, o tratamientos alternativos de drogas.Además del metabolismo de la warfarina y la fenitoína, los polimorfismos en CYP2C9 tienen el potencial de afectar a la toxicidad de varios AINE. Por ejemplo, homocigotos CYP2C9 * 3 alelos pueden resultar en un metabolismo más lento de estos fármacos. Sin embargo, no ha habido informes de correlación genotipo CYP2C9 a la farmacocinética de los AINE. Dado que los AINEs tienen índices terapéuticos relativamente altas, estos polimorfismos pueden tener menos de un impacto en las consecuencias clínicas. Vale la pena mencionar que un estudio reciente ha dilucidado el papel de CYP2C9 genotipo sobre el metabolismo de celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. [59] El estudio encontró que los pacientes heterocigotos u homocigotos que tienen al menos una copia de la CYP2C9 * 2 (es decir, CYP2C9 * 1 / * 2 o CYP2C9 * 2 / * 2) o CYP2C9 * 3 (es decir, CYP2C9 * 1 / * 3 o CYP2C9 * 3 / * 3) alelo tendría un aumento de plasma celecoxib área bajo la -concentración-tiempo curva como resultado de la reducción del metabolismo de los fármacos. La importancia clínica de esta observación no está clara.Genotipo CYP2C9 puede afectar el uso clínico de la warfarina debido a la relativamente alta prevalencia de metabolizadores lentos, resultados graves como consecuencia de una sobredosis de drogas, y la frecuencia con la que se prescribe. CYP2C9 ensayos de genotipificación sólo están disponibles para la investigación clínica, pero los ensayos comerciales están en desarrollo. [60] Las pruebas de genotipo CYP2C9 permitirá a los farmacéuticos para desarrollar recomendaciones de dosis para reducir el riesgo de reacciones adversas a medicamentos en pacientes que reciben warfarina y pantalla para pacientes de alto riesgo que son candidatos a dosis más bajas de warfarina iniciales. [56]CYP2C19Isoenzima CYP2C19 metaboliza varios agentes terapéuticos farmacológicamente importantes. Metabolizadores pobres y existen para S-mefenitoína, omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones, diazepam, propranolol, imipramina y amitriptilina. El fenotipo se determinó inicialmente utilizando mephenytoin como fármaco sonda por la correlación significativa entre la formación de la metabolito 4-hydroxymephenytoin y la cantidad de CYP2C19 en microsomas hepáticos humanos. [61] Fenotipado de CYP2C19 con mephenytoin es limitada debido a las preocupaciones sobre el uso del fármaco sonda, baja concentración de metabolito urinario, y la estabilidad del metabolito en la orina. Más recientemente, el omeprazol y otros sustratos se han utilizado en estudios fenotípicos. El fenotipo de metabolizador pobre es el resultado de dos alelos no funcionales y se hereda como un rasgo autosómico recesivo. En contraste, el fenotipo de metabolizador extensivo consta de genotipos dominantes tanto heterocigotos y homocigotos, pero por lo general no se pueden distinguir por los métodos de fenotipificación.

Al menos cinco alelos mutantes han sido identificados. [62] Los alelos variantes más comunes en los metabolizadores pobres, CYP2C19 * 2 y * 3, se derivan de un solo par de bases sustituciones en los exones 4 (CYP2C19 * 3) y 5 (CYP2C19 * 2) que introducen codones de parada prematuros y truncadas cadenas polipeptídicas sin actividad funcional. [63] CYP2C19 * 2 se identifica con un 40 pares de bases deleción en el comienzo del exón, que cambia el marco de lectura para crear un sitio de corte y empalme aberrante y produce un prematuro codón de parada aguas abajo sobre 20 aminoácidos. [64] CYP2C19 * 3 se encuentra principalmente en la población japonesa. También hay diferencias étnicas en la frecuencia del fenotipo de metabolizador pobre. Acerca de 3-5% de los caucásicos y el 12 - 23% de la mayoría de las poblaciones asiáticas son metabolizadores pobres [65,66].Aunque los medicamentos son relativamente pocos son metabolizados por CYP2C19, efectos farmacodinámicos pronunciados tienden a ser vistos en los asiáticos tratados con omeprazol debido a la mayor frecuencia de metabolizadores pobres. [67] metabolizadores pobres de mephenytoin también tienen mayor séricos de metabolitos omeprazol proporciones que los metabolizadores rápidos debido a problemas de metabolismo omeprazol. [68] Los resultados de un estudio realizado por Furuta et al. [69] sugiere que el genotipo CYP2C19 pueden influir en las tasas de curación de la infección por Helicobacter pylori en pacientes con úlceras pépticas. La tasa de curación fue del 100% en los metabolizadores pobres, el 60% en los pacientes con genotipos heterocigotos, y el 29% en pacientes con homocigotos salvajes de tipo. Esto se puede explicar por la mayor acumulación de las concentraciones plasmáticas de omeprazol en los metabolizadores pobres, lo que resulta en un mayor grado de supresión de ácido gástrico. [67] Similar al omeprazol, el lansoprazol y el grado de metabolismo de pantoprazol es altamente dependiente del genotipo CYP2C19. Por lo tanto, las diferencias interindividuales en las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la bomba de protones puede ser prospectiva predice el estado CYP2C19 genéticamente determinada. Sin embargo, las contribuciones de la isoenzima CYP2C19 para el metabolismo de estos inhibidores de la bomba de protones no están distribuidos uniformemente; omeprazol es más ampliamente metabolizado por CYP2C19 que pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol y [70].El diazepam es otro ejemplo de un sustrato de CYP2C19 afectado por este polimorfismo. La vida media de diazepam en el plasma se prolonga significativamente en los individuos que son homocigotos para el mutante de CYP2C19 * 2 alelo (80 horas) en comparación con los heterocigotos (64 horas) y las personas con homocigotos de tipo salvaje CYP2C19 (20 horas). [71, 72] poblaciones de Asia se ha informado que exhiben un metabolismo más lento que los caucásicos diazepam, posiblemente debido a una mayor frecuencia de CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 genotipos. Los metabolizadores lentos del CYP2C19 pueden estar en un mayor riesgo de toxicidad diazepam, y se debe tener cuidado en la dosificación diazepam.CYP3A SubfamiliaIsoenzimas CYP3A son la subfamilia predominante de las enzimas del CYP, lo que es uno de los más importantes que metabolizan fármacos enzimas. Los genes para las isoenzimas CYP3A se expresan principalmente en el hígado y el intestino delgado. [73,74] isoenzimas CYP3A4 hepática se ha estimado para metabolizar casi 50% de los fármacos actualmente utilizados, así como los

corticosteroides endógenos y exógenos. Isoenzima CYP3A4 intestinal contribuye significativamente al metabolismo de primer paso de medicamentos administrados por vía oral. [75] Hay una variabilidad interindividual en la expresión genética para, CYP3A exceda de 30-veces en algunas poblaciones, [76], pero las pruebas para la actividad polimórfica ha sido difícil de alcanzar hasta recientemente. Por consiguiente, estas variaciones jugar un papel significativo en la variabilidad de la biodisponibilidad oral y el metabolismo de los sustratos de CYP3A, incluyendo inhibidores de la proteasa del VIH, benzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, fármacos antineoplásicos, antihistamínicos no sedantes, e inmunosupresores. Estas variaciones pueden dar lugar a diferencias en la eficacia del fármaco y la toxicidad entre los individuos.CYP3A actividades son la suma de las actividades de al menos tres isoenzimas CYP3A:. CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y [77,78] variabilidad interindividual debido a la actividad de CYP3A4 solo puede variar hasta en 50 veces. Las consecuencias funcionales de un polimorfismo en la región promotora del CYP3A4 (A290G) (es decir, CYP3A4 * 1B) se han estudiado como una posible causa de esta variabilidad, [79-82], pero los efectos de este SNP no han sido claramente definidos. Variación étnica se ha sugerido como una posible razón, lo que puede explicar la mayor frecuencia de la mutación homocigota en Ghana (51%) que en escocés Caucásico (0%) y poblaciones sauditas (1%). [83]Se estima que CYP3A5 isoenzima sólo está presente en el 10-30% de las muestras de hígado ensayadas. [84,85] Recientemente, CYP3A5 isoenzima se encontró que representan al menos el 50% de la contenido total de CYP3A en personas portadoras de la CYP3A5 tipo silvestre * 1 alelo (96 - 98% de la población total)., lo que sugiere que CYP3A5 pueden desempeñar un papel significativo en el metabolismo de los sustratos de CYP3A [86] Sólo las personas con al menos uno de tipo salvaje alelo CYP3A5 * 1 expresas grandes cantidades de CYP3A5 isoenzima, lo que resulta en un aumento de 2,5 veces en el aclaramiento del fármaco sonda (midazolam). La causa más común de pérdida de la expresión del gen CYP3A5 en el hígado es un SNP en el nucleótido 22.893 en el intrón 3 (CYP3A5 * 3), que causa corte y empalme alternativo (exón 3B) y truncamiento de la proteína. El alelo CYP3A5 * 6 contiene una mutación G30597A en el exón 7, haciendo que la deleción del exón 7 y la reducción de la actividad de CYP3A5. CYP3A5 * 1 es más frecuentemente expresada en poblaciones no caucásicas (30% de los caucásicos, japoneses y mexicanos, el 40% de los chinos, y el 60% de los afro-americanos, asiáticos del sudeste, isleños del Pacífico, y los indios del sudoeste americano), por lo que estas poblaciones pueden metabolizar los sustratos de CYP3A más rápidamente. [86] CYP3A5 parece ser un importante contribuyente genético a las diferencias interindividuales e interracial en el metabolismo de CYP3A fármaco-dependiente. Los pacientes que expresan ambos de tipo salvaje del CYP3A4 y CYP3A5 genotipos ampliamente metabolizar sustratos de CYP3A, lo que puede conducir a una falta de efecto terapéutico. Predicción de interacciones farmacológicas que implican la inhibición de la inducción de CYP3A y continuará siendo un reto y clínicamente importante debido al papel diverso CYP3A juega en el metabolismo de los fármacos disponibles en la actualidad y en el futuro. Sin embargo, la variabilidad observada en la actividad de CYP3A puede no ser únicamente

debido a polimorfismos en los genes para estas isoenzimas. El reciente descubrimiento del gen PXR, un regulador de la expresión de genes CYP, proporciona otro posible factor para la variabilidad en el metabolismo de fármacos y una base molecular para las interacciones de drogas. La identificación de los mecanismos de regulación de la inducción enzimática y polimorfismos dentro de estos elementos reguladores y de selección de alto rendimiento para futuros fármacos puede permitir la predicción precisa de la inducción de la enzima CYP3A y las interacciones fármaco-fármaco. [87-91] Directrices específicas para el uso de la farmacogenética CYP3A para modular tratamiento farmacológico están en desarrollo.ResumenPrincipales polimorfismos genéticos que afectan enzimas que metabolizan fármacos se resumen en la Tabla 1. La tecnología para identificar SNPs está disponible, y bases de datos que albergan estos SNPs y la información de secuencias de genes están creciendo rápidamente y fácilmente accesibles. En el pasado, la farmacogenética ha utilizado para explicar la toxicidad clínicamente evidente o la falta de eficacia en un subgrupo de pacientes. Como el campo continúa desarrollándose, la farmacogenética jugará un papel importante en la predicción de forma prospectiva activación de un paciente y el estado de desintoxicación de drogas, de tal manera que una intervención terapéutica puede hacerse antes de la administración del fármaco sin exponer al paciente a la toxicidad del fármaco o el fracaso terapéutico. Además, la evidencia reciente indica que las pruebas de genotipificación puede predecir con mayor exactitud la capacidad de una persona para metabolizar ciertos medicamentos que un enfoque basado exclusivamente en los grupos étnicos o geográficos. [92,93] A pesar de una base genética es preferible a las medidas menos objetivos, tales como el color de la piel , actualmente no hay un algoritmo que puede proporcionar un sustituto de predicción global para todos los SNPs metabolizadoras de drogas-enzima. Farmacogenética hasta ahora ha proporcionado una relación droga-gen de respuesta a los fármacos y ha contribuido en aprender a administrar ciertos fármacos más eficaz y segura. Como consecuencias funcionales de los polimorfismos en las enzimas que metabolizan el fármaco se comprendan mejor y el análisis de genotipo se vuelve menos costoso, la farmacogenética puede conducir a la individualización de la dosificación de la medicación y la terapéutica mejoradas. [60]conclusiónLa farmacogenética ha dilucidado la base genética de la variabilidad interindividual en la respuesta al fármaco. Farmacogenética seguirá desempeñando un papel clave en la definición de estrategias para optimizar la farmacoterapia.TablasTabla 1. Polimorfismos genéticos sabe que influyen en la respuesta al fármaco

Figura 1. Los posibles mecanismos de variaciones en la expresión constitutiva e inducible de la enzima CYP3A4.a, los factores de transcripción (TF) se unen elementos de regulación aguas arriba (recuadro naranja) del gen CYP3A4 para activar su transcripción. La tasa de eliminación del fármaco (gráfico de la derecha) de un individuo depende de su nivel de expresión de CYP3A. Hay más de una variabilidad persona 50-veces-persona a la expresión de proteínas CYP3A4, lo que puede traducirse en una diferencia de 20-veces en el aclaramiento del fármaco. b, ligando de receptor X de pregnano activado / receptor retinoide X (PXR-RXR) heterodímeros se unen a elementos de respuesta (cuadro turquesa) en la región reguladora secuencia arriba del gen CYP3A4, la activación de los altos niveles de expresión de CYP3A4 y el aumento de la tasa de aclaramiento del fármaco. c, mutaciones (Red Star) en los elementos reguladores de genes CYP3A4, o d, mutaciones en activadores de la transcripción que se unen a estos elementos pueden reducir los niveles de expresión de CYP3A4, causando bajas tasas de aclaramiento del fármaco. Esto puede permitir que el fármaco a acumularse y causar efectos secundarios. e, algunos individuos no expresan (o expresan niveles bajos de) los factores de transcripción necesarios para activar la expresión de CYP3A4, que también conduce a tasas muy bajas de eliminación del fármaco. Es probable que la variabilidad observada en la expresión de CYP3A4 surge de la acción concertada de varios, si no todos estos mecanismos.

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Información sobre subvencionesEl trabajo de los Dres. Ma y McLeod el apoyo de subvención CA091842 desde el Centro de Cáncer Siteman y por Grant GM63340-01 de los Institutos Nacionales de la Salud.Reimpresión DirecciónCorrespondencia: Dr. McLeod en el Departamento de Medicina de la

Washington University School of Medicine, 660 South Euclid Avenue, Campus Box 8069, St. Louis, MO 63110-1.093 (hmcleod@im.wustl.edu).

 Margaret K. Ma, Doctor en Farmacia., Es Investigador Asociado de Medicina de la Washington University School of Medicine (WUSM), St. Louis, MO, y Siteman Cancer Center (SCC), St. Louis. Michael H. Woo, Doctor en Farmacia., BCPS, es Investigador Asociado de Farmacología Molecular, Hospital St. Jude Children Research, Memphis, TN. Howard L. Mcleod, Doctor en Farmacia., Es Profesor Asociado de Medicina, Biología Molecular y Farmacología, Genética, WUSM y SCC.