Modelo monocompartimental.

Administración oral

Tema 11

Índice de contenidos

Introducción

Curvas concentración-tiempo

Ecuaciones del modelo

Parámetros farmacocinéticos

Factores que afectan al perfil concentración-tiempo

Tiempo de latencia

Fenómeno flip-flop

2

Introducción

Fármaco en el TGI Fármaco en sangre Fármaco eliminado

t=0

t

Fármaco en sangre Fármaco eliminado Fármaco en el TGI

TGI: tracto gastrointestinal

3

Curvas concentración-tiempo

0

10

20

30

40

50

60

70

0 2 4 6 8 10 12 14

Ca

ntid

ad

de

fá

rma

co

Tiempo (h)

Plasma

TGI

orina

4

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10 12 14

Co

nc (

mg

/L)

Tiempo (h)

Intensidad

del efecto Comienzo

del efecto

Duración

del efecto

Concentración mínima efectiva

Curvas concentración-tiempo 5

Lugar de

Absorción

(A)

Vd

Q

Ka Ke

AKdt

dAa QKAK

dt

dQea

Asumimos absorción y eliminación

de primer orden

Ecuaciones del modelo 6

A dt

dQ

dt

dA

B dt

dQ

dt

dA

C dt

dQ

dt

dA

D Solo eliminación

A

B

C

D

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

n

tmax

Cmax

Ecuaciones del modelo 7

tKtK

ead

a ae eeKKV

KDFCp

F: fracción biodisponible

D: dosis

Vd: volumen de distribución

Ka: constante de absorción

Ke: constante de eliminación

Función de Bateman

Ecuaciones del modelo 8

Parámetros del modelo

Ke y t1/2

Area bajo la curva

Cmax y tmax

Ka

Volumen de distribución

9

y = -0,109x + 1,9102

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

0 5 10 15 20 25

Log C

onc (

µg/m

L)

Tiempo (h)

tK

ext

tK

ead

a ee eCeKKV

KDFCp

,0

Recta de eliminación

t1/2 = 0,693/Ke

Cuando solo hay eliminación:

tK

CLogCp eext

303,2log ,0

Ke = -pte x 2,303

303,2 pteKe

Parámetros del modelo: Ke y t1/2

10

10

Parámetros del modelo:

Area bajo la curva

Ecuación del modelo

Método trapezoidal

Cl

DF

VK

DFAUC

de

0

a

ext

e

ext

K

C

K

CAUC

,0,0

0

t

t AUCAUCAUC 00

11

11

Tiempo

Concentr

ació

n

C1,t1

C6,t6

C5,t5

C4,t4

C3,t3

C2,t2

Tiempo

Concentr

ació

n

C1,t1

C6,t6

C5,t5

C4,t4

C3,t3

C2,t2

Parámetros del modelo:

Area bajo la curva 12

etctrapecioareatrapecioareaAUC t 2__1__0

Tiempo

Concentr

ació

n

C1,t1

C6,t6

C5,t5

C4,t4

C3,t3

C2,t2

1

2 3 4

5 6

Parámetros del modelo:

Area bajo la curva 13

nn

CpCptttrapecioArea nn

121_

e

tt

K

CpAUC

Tiempo

Concentr

ació

n

C1,t1

C6,t6

C5,t5

C4,t4

C3,t3

C2,t2

1

2 3 4

5 6

Parámetros del modelo:

Area bajo la curva 14

Parámetros del modelo:

Fracción biodisponible

1. Administración endovenosa

2. Administración oral

IVIV

oraloral

DosisAUC

DosisAUCF

/

/

Tiempo

Concentr

ació

n

15

Cl

DF

VK

DFAUC

de

0

D

ClAUCF

0

Solamente se puede estimar la fracción biodisponible si se

conoce el volumen de distribución

Parámetros del modelo:

Fracción biodisponible 16

A partir de niveles de fármaco en el lugar de

absorción

A partir de niveles plasmáticos:

Método de retroproyección o de los residuales

Método de Wagner y Nelson o de la absorción

acumulativa

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka) 17

A partir de niveles de fármaco en el lugar de absorción

Tiempo

Lo

g c

on

c

Ka Bomba de

infusión

Solución con el fármaco

Recogida

de

muestras

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka) 18

Método de los residuales

Se asume:

Absorción de primer orden

Ka>Ke

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

19

19

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

0 5 10 15 20 25

Log c

onc (

µg/m

L)

Tiempo (h)

tK

ead

a eeKKV

KDFCp

tK

CtK

KK

K

V

FDLogC e

exte

ea

a

d

303.2log

303.2log ,0

Cuando se ha terminado la absorción:

C0,ext

Ke

Método de los residuales

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka) 20

Residuales

tK

ea

a eeKKVd

KDF

tK

ea

a aeKKVd

KDF

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de los residuales

21

Representar gráficamente logC vs tiempo

Dibujar la recta de eliminación, extrapolando hasta el eje de ordenadas

Tomar al menos tres concentraciones en la fase de absorción y medir el

valor correspondiente en la recta de eliminación

Calcular la diferencia entre las concentraciones plasmáticas y los valores

correspondientes en la recta de eliminación (la diferencia son los

residuales)

Representar los residuales y dibujar la recta de absorción

A partir de la pendiente, calcular

Ka: pte x 2,303

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de los residuales

22

Tiempo (h) Concentración (mg/L)

0 0

0,2 88

0,5 185

1 277

2 321

2,5 311

4 246

6 161

8 102

Método de los residuales: ejemplo

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

23

23

Ke: 0,22 h-1

Ka: 1 h-1

y = -0,0956x + 2,7756R² = 0,9995

y = -0,4743x + 2,7793R² = 1

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

0 2 4 6 8 10

Lo

g c

on

c (

mg

/L)

Tiempo (h)

concentraciones plasmáticas

residuales

0.2 0.5 1

Tiempo Valor en la

recta elimin

Conc en la

recta elimin Residuales

Log

residuales

0,2 2,76 570,79 482,79 2,68

0,5 2,73 534,32 349,32 2,54

1 2,68 478,63 201,63 2,30

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de los residuales: ejemplo 24

t

dedta AUCVKVCQ 0,

• La cantidad de fármaco absorbido a tiempo infinito es igual a la cantidad

eliminada

• Se puede aplicar aunque la absorción no sea de primer orden

A un tiempo intermedio (t):

Qa,t = Qc+Qe

Qa,t: cantidad absorbida

Qc: cantidad que permanece

en el organismo

Qe: cantidad eliminada

A tiempo infinito

0, AUCVKQ dea

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

25

0

0

,

,

AUCVK

AUCVKVC

Q

Q

de

t

ded

a

ta

0

0

,

,

/

/

AUCK

AUCKC

VQ

VQ

e

t

e

da

dta

A

A

VQ

VQt

da

dta

/

/

,

,

Fracción absorbida a tiempo t

0

0

AUCKA

AUCKCA

e

t

et

Fracción de dosis

absorbida

Q

Q ta ,

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

26

26

tKa

t eAA

1At

A

Cinética de absorción de

primer orden

Tiempo

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

27

AtK

AA

eAAA

at

tK

ta

log303,2

log

tK

t

aeAA

1A-At

At

A-At

At

Tiempo

At

A - At

Tiempo

Log At

Log (A - At)

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

28

tK

taeAAA

tK

taeAA

1

Lo que queda por absorber

Total absorbido

Si lo expresamos como porcentaje:

Fracción absorbida a tiempo t (índice de absorción)

Fracción que queda por absorber

A

A

A

A

t

t

1

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

29

29

tK

taeAAA

tK

LogAA

ALog

eAA

A

at

tKt a

303,21

1

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

30

A

At1

Tiempo

Tiempo

A

ALog t1 Ka

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

31

Calcular Ke por regresión lineal de las concentraciones en la fase de

eliminación

Calcular las áreas bajo la curva parciales para cada tiempo experimental

Calcular el área bajo la curva entre 0 y t para cada dato experimental

Calcular la fracción de dosis absorbida a cada tiempo

At= C + Ke AUC0,t

Calcular la fracción de dosis absorbida a tiempo infinito

A=Ke AUC0,

Calcular el índice de absorción a cada tiempo At/A

Calcular la fracción de dosis remanente en el lugar de absorción para cada

tiempo 1- (At/A)

Representar gráficamente la fracción remanente frente al tiempo

Regresión lineal de la fracción remanente. Se calcula Ka a partir de la

pendiente

Método de Wagner y Nelson: metodología

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka) 32

Tiempo Conc

(h) (µg/mL)

1 1,27

2 2,202

3 2,468

4 2,448

6 2,137

9 1,616

12 1,203

24 0,367

36 0,112

y = -0,0428x + 0,5912R² = 1

-1,20

-0,80

-0,40

0,00

0,40

0,80

0 10 20 30 40

Lo

g c

on

c (µg

/mL

)

Tiempo (h)

Ke: 0,1 h-1

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson

33

Tiempo (h) Conc

(µg/mL) AUC 0,t Ke * AUC 0,t

C+Ke*AUC 0,t

(At) (At/Ainf) 1 - (At/Ainf) Log((At/Ainf))

0 0

1 1,27 0,64 0,06 1,33 0,38 0,62 -0,21

2 2,20 2,37 0,24 2,44 0,70 0,30 -0,52

3 2,47 4,71 0,47 2,94 0,84 0,16 -0,79

4 2,45 7,16 0,72 3,16 0,90 0,10 -1,01

6 2,14 11,75 1,17 3,31 0,95 0,05 -1,26

9 1,62 17,38 1,74 3,35 0,96 0,04

12 1,20 21,61 2,16 3,36 0,96 0,04

24 0,37 31,03 3,10 3,47 0,99 0,01

36 0,11 33,90 3,39 3,50 1,00

infinito 35,03 3,50

A e

tt

K

CAUC 0

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson: ejemplo

34

Ka: 0,45 h-1

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 10 20 30 40

At/A

inf

Tiempo (h)y = -0,2101x - 0,0867

R² = 0,9582

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

0 5 10 15 20 25 30

Lo

g [

1-(

At/A

inf)

]

Tiempo (h)

Parámetros del modelo:

Constante de absorción (Ka)

Método de Wagner y Nelson: ejemplo

35

tKtK

ead

a ae eeKKV

KDFCp

dt

dC

dt

dA

AKdt

dAa

En tmax

CKdt

dCe

tKaeAA

0

tKeeCC

0

Tiempo

Concentr

ació

n

tmax

Cmax

Parámetros del modelo:

tmax y Cmax 36

maxmax

00

tK

e

tK

aea eCKeAK

ea

e

a

KK

K

KLn

t

max

maxmax

max

tKtK

ead

a ae eeKKV

KDFC

Si no hay tiempo de latencia

A0=C0

Parámetros del modelo:

tmax y Cmax 37

e

d

de

KAUC

DFV

Cl

DF

VK

DFAUC

0

0

Solamente se puede estimar el volumen de

distribución si se conoce la fracción biodisponible

Parámetros del modelo:

volumen de distribución 38

Factores que afectan al perfil

concentración-tiempo

Dosis

Biodisponibilidad

Constante de eliminación

Volumen de distribución

Constante de absorción

39

Factores que afectan al perfil

concentración-tiempo: dosis 40

Factores que afectan al perfil C-t:

biodisponibilidad 41

Factores que afectan al perfil

concentración-tiempo: Ke 42

Factores que afectan al perfil C-t:

volumen de distribución 43

Factores que afectan al perfil

concentración-tiempo: Ka 44

Tiempo que transcurre antes de que el fármaco acceda a la

circulación sistémica en cantidad suficiente para que pueda

detectarse en el plasma mediante un método analítico

apropiado y sensible

t0

Conc

Tiempo t0

Tiempo de latencia 45

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

0 2 4 6 8 10

Lo

g c

on

c (

mg

/L)

Tiempo (h)

t0

Tiempo de latencia 46

Fenómeno flip-flop

Ka>Ke (lo más frecuente)

Ka<Ke (fenómeno flip-flop)

47

Ke (IV)

Ka

Ke

Tiempo

Log conc

Flip-flop

Ke (IV)

Ke

Ka

Tiempo

Log conc

Fenómeno flip-flop 48