Manejo del paciente con LMC en fase crónica.

Carmen Valencia Soto

Leucemia mieloide crónica

Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de

Granada. Si te gusta, síguenos y mencíonanos en Twiter:

@ugcfarmaciagr

Introducción

Desorden mieloproliferativo

◦ Policitemia vera

◦ Trombocitemia esencial

◦ Mielofibrosis

◦ Leucemia mieloide crónica

Desórdenes clonales

Producción desregulada de un linaje celular

Tendencia a leucemia aguda

Definición Trastorno hematológico de la célula madre pluripotente

asociado a una traslocación cromosómica específica.

BCR-ABL se activa de forma

constitutiva

Produce fosforilación

aberrante de varias proteínas

intracelulares

Activación excesiva de vías de señalización: liberación células

inmaduras, aumento proliferación y

disminución apoptosis

Epidemiología

10-20% de los casos de leucemia

Incidencia: 1-2 casos/100.000

Hombres > mujeres

Raza blanca > raza negra

Edad promedio : 55-65 años

54 pacientes

50% hombres

Edad media: 58 años

Signos y síntomas

Cansancio, astenia

Pérdida de peso

Sudoración

Fiebre

Dolor óseo

Cefalea

Esplenomegalia

Dolor esternal

Dolor estómago/sensación lleno

Diagnóstico

Historia clínica y exploración física. Visceromegalias.

Recuento leucocitario.

Examen bq general.

FAG*

Aspirado de médula ósea.

Pruebas genéticas

◦ Citogenética convencional: cromosoma Ph

◦ FISH, PCR: copiasBCR-ABL

Índice pronóstico: Sokal , Hasford (riesgo).

Fases de la enfermedad

Fase crónica

◦ <10% blastos

◦ Síntomas leves

Fase acelerada

◦ 10-20% blastos

◦ Altos recuentos de basófilos (20%)

◦ Recuento leucocitario alto

◦ Recuento plaquetas muy elevado/muy bajo

◦ Evolución citogenética

Fase blástica

◦ >20% blastos

◦ Infiltración de blastos en tejidos y órganos

◦ Síntomas

Fase crónica

Fase acelerada

Fase blástica

Tratamiento

Cura: trasplante

Paliativo: agentes citotóxicos

Control de la enfermedad: ITKs

Elección: fase, posible trasplante,

edad, comorbilidades, respuesta

Trasplante alogénico

Único curativo

1ª opción si resistencia o intolerancia a ITKs.

Riesgo asociado.

FA y FB. Mutación.

Consideraciones

◦ Donante-compatibilidad

◦ Características paciente

◦ Régimen pretrasplante

Tratamientos paliativos

Busulfán: ◦ Descenso leucocitos circulantes, reducción

esplenomegalia, aumento hematocrito, mejoría estado

general.

◦ Acondicionamiento para trasplante /refractarios.

IFN:

◦ Tratamiento elección previo. Comparación.

◦ Con o sin citarabina.

Hidroxiurea

Hidroxiurea: citorreducción

Sdmes mieloproliferativos.

Inhibidor de la ribonucleótido reductasa.

Rápido descenso leucocitosis. Remisión hematológica.

Tto paliativo.

Dosis:

◦ Ataque: 30-60mg/kg peso y día.

◦ Mantenimiento: 15-30 mg/kg peso y día.

38 pacientes: citorreducción

16 pacientes: no se especifica

ITKs: tratamiento de elección

Fármacos de elección

Control a largo plazo

Efectos adversos tolerables

% pacientes: intolerancia /resistencia

Mecanismo de acción

Inhibidores potentes de la actividad de la TK ABL.

Inhiben otras vías.

- Impiden la activación/sobreexpresión

- Inhiben la proliferación

- Inducen la apoptosis.

Tipos de respuesta

Hematológica: recuento celular

Citogenética: cromosoma Filadelfia.

Completa, parcial (1-35%), mayor (completa + parcial), menor

(36-65%) , mínima (66-95%) o no respuesta (95%).

Molecular: copias gen BCR-ABL.

Mayor , según % detectabilidad

Fracaso, respuesta subóptima, respuesta óptima

Tratamiento con ITKs

Objetivo terapia inicial

◦ RH completa en 3-6 meses

◦ Respuesta citogenética en 6 meses

◦ RC mayor en 12 meses

◦ RC completa en 18 meses

ITKs

1ª generación:

◦ Imatinib

2ª generación

◦ Dasatinib

◦ Nilotinib

◦ Bosutinib

◦ Ponatinib

1ª y 2ª línea

1ª línea

3ª línea

Imatinib

Dosis de inicio en LMC fase crónica: 400 mg/día. Con alimentos.

Escalada dosis: 600-800 mg/día en fase acelerada ,blástica, o falta de

respuesta. Ajustes en caso de ausencia RAMs.

RAMS: hematológicas, edema, cefalea, náuseas, calambres y dolores

musculoesqueléticos, rash , diarrea, aumento enzimas hepáticas.

IRIS: superior frente a IFN/citarabina en todos los aspectos.

37 pacientes

67% del total

Intolerancia y resistencia

Intolerancia: toxicidad no hematológica de al menos grado III

que se repite a pesar del intento de manejo.

Resistencia:

◦ Primaria: no respuesta deseada.

◦ Secundaria: respuesta inicial con recaída.

Escalada terapéutica

Cambiar ITK

Considerar trasplante

ITKs segunda generación

Respuesta más rápida y profunda.

No estudios “head to head”. No estudios a largo plazo.

Elección en base a perfil de RAMs y comorbilidades.

Algoritmos.

Intolerancia > resistencia

Activos frente a mutaciones.

Nilotinib

300mg/12 horas (no tratada). 400 mg/12 horas

(segunda línea). No con alimentos.

RAMs más frecuentes: erupción , prurito, cefalea,

náuseas, fatiga, mialgia, prolongación QT, toxicidad

hematológica.

12 pacientes (21,8%)

4 primera línea

Dasatinib

Dosis: 100mg/24 h. 140mg en FA y FB. Con o sin alimentos.

RAMS más frecuentes: retención de líquidos (incluyendo derrame pleural) , diarrea ,cefalea, erupción cutánea ,dolor musculoesquelético ,náuseas , fatiga , mialgia, vómitos, inflamación muscular, toxicidad hematológica.

6 pacientes (10,9%)

2 primera línea

Ensayos clínicos

Estudios de eficacia en pacientes resistentes o

intolerantes a terapia previa.

Primera línea, ensayos pivotales:

◦ DASISION

◦ ENESTnd

Más rápida y duradera. Cambio de fase,

discontinuación, supervivencia global.

Efectos adversos.

Dasatinib -Nilotinib

Respuesta más rápida y profunda.

Eficacia similar. Elección en base a perfil y criterios

clínicos.

No datos de seguridad a largo plazo.

Comparación indirecta.

RAMs

Imatinib Nilotinib Dasatinib

- Náuseas, vómitos

- Calambres

musculares

- Erupción

- Edema

- Mialgia

- Toxicidad

hematológica

- Hipofosfatemia

- Aumento enzimas

hepáticas

-Erupción

-Prurito

-Cefalea

-Náuseas

-Fatiga

-Mialgia

-Toxicidad

hematológica

-Aumento enzimas

hepáticas, lipasa y bb

-Prongación QT

-Hipofosfatemia

-Cefalea

-Diarrea

-Derrame pleural

-Erupción

-Dolor me

-Náuseas

-Fatiga

-Mialgia

-Vómitos

-Toxicidad

hematológica

(trombocitopenia)

-Intervalo QT

Mialgia, gi, erupción, toxicidad hematológica

NILOTINIB

DM mal controlada

Historia de pancreatitis severa

Especial cuidado en alteraciones

cardíacas, hiperbilirubinemia o

hepatopatía.

DASATINIB

Coagulopatías o defectos de

agregación e historia de sangrados.

Especial cuidado en enfermedad

pulmonar , pleural o pericárdica.

Manejo de RAMs ITKs

◦ Molestias gi: tomar con alimentos (menos nilotinib).

◦ Diarrea: loperamida.

◦ Calambres y reacciones musculoesqueléticas (más en

imatinib): calcio y magnesio.

◦ Reacciones hematológicas: EPO, factores estimuladores.

◦ Edema periférico/orbital. Diuréticos y otras medidas de

soporte.

◦ Rash: antihistamínicos.

◦ QT: ECG previo, corrección alteraciones electrolíticas y

evitar fármacos que alarguen QT

Nuestras reacciones adversas

RAMs notificadas

Edema

Dolor m-e

Astenia

Rash

Efusión pleural

Otras

Mutaciones

Análisis de mutaciones.

ITKs 2ª generación: generalmente beneficiosos en caso

de mutaciones. Excepciones.

◦ T315I. Sólo ponatinib y omacetaxina.

◦ Y253H, E255K/V y F359/C/i resistentes a imatinib y

nilotinib. Sensibles a dasatinib.

◦ F317L /V/I/C, V299L Y T315A sensibles a nilotinib y

sensibles de forma intermedia a imatinib y dasatinib.

Nuevas perspectivas

Bosutinib Ponatinib

Huérfano. LMC Ph+ en fase crónica,

acelerada y blástica previamente

tratados con uno o más ITKs.

Huérfano. LMC en fase crónica,

acelerada o blástica resistente o

intolerante a ITKs 2ª generación/no

apropiado imatinib.

Inhibe la quinasa ABL y SRC

Actividad frente a BCR-ABL nativa o

mutada (incluida T315I).

500 mg /día con comidas.

45 mg /día con o sin comida.

RAMs:trombocitopenia,diarrea,

náuseas, vómitos, dolor abdominal,

rash, anemia, pirexia y un aumento de

alanina aminotranferasa.

RAMs: descenso del recuento de

plaquetas, rash, piel seca y dolor

abdominal.

Omacetaxina

Inhibidor de la síntesis de proteínas.

Activo en mutación T315I.

FDA: LMC con resistencia o intolerancia a 2 o más TKIs.

RAMs : hematológica, infecciones, diarrea, náusea,

pirexia, fatiga , astenia y artralgia.

Inducción: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 14 días de un ciclo

de 28 días

Mantenimiento: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 7 días de un

ciclo de 28 días.

¿Cuánto tiempo seguir el tratamiento?

Si se alcanzan estos objetivos la terapia con TKIs debe

continuar de forma indefinida.

Discontinuación : 50% de recaídas al año.

Monitorización de la enfermedad. Algoritmos.

Conclusiones

Enfermedad con buen pronóstico.

ITKs como primera elección. 1ª y 2ª línea.

Perfil de RAMs. Análisis genético.

Buena respuesta. Intolerancia y resistencia.

RAMs de leves a moderadas. No suelen suponer

discontinuación del tto.

GRACIAS