Leucemia Mieloide Crónica - .La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia...

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  • Jos Antonio Marcos Rodrguez

    Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla

    Servicio de Farmacia Hospitalaria. Seccin de Onco-Hematologa

    jamr_cho2@hotmail.com

    Mdulo 3

    Leucemia Mieloide Crnica

    mailto:jamr_cho2@hotmail.com
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    en Oncohematologa

    1. EPIDEMIOLOGA

    La leucemia mieloide crnica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa con una estimacin de

    nuevos casos en 2014 en Estados Unidos de 5.980 pacientes, representando el 11,4% de todas

    las leucemias de nuevo diagnstico. Se estima que la mortalidad en 2014 ha sido de 810

    pacientes, lo que supone un 3,4% de las registradas por todas las leucemias1. En Espaa es difcil

    conocer datos exactos epidemiolgicos ya que no existen registros, aunque se estima una

    incidencia de 1,07 nuevos casos por 100.000 habitantes/ao, similar a la descrita para los dems

    pases europeos 1,02 (0,7-1,9 segn pases)2.

    La mediana de edad en el momento del diagnstico oscila entre los 60 y 65 aos en Europa, pero

    es considerablemente menor en los pases donde la poblacin es ms joven3. Es muy rara en la

    infancia, con escasa incidencia en las primeras dcadas de la vida. Asimismo, solo un 5% de los

    casos son descritos en mayores de 70 aos. Se diagnostica ms frecuentemente en varones que

    en mujeres, con una ratio de 1,3-1,8 casos por 100.000 varones, frente a una ratio de 1 caso por

    100.000 mujeres.

    Gracias a la aparicin de los frmacos inhibidores de la tirosina cinasa (ITC), la supervivencia de

    estos pacientes es cada vez mayor, motivo por el cual la prevalencia de esta enfermedad est

    aumentando en los ltimos aos4. En 2009 se estim una prevalencia en Europa de 50.000

    pacientes con LMC5 y se prev un incremento de la misma en los pases desarrollados en torno a

    un 10% por ao6.

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    2. ETIOLOGA/PATOGNESIS

    La LMC tambin recibe el nombre de leucemia mielgena o granuloctica crnica y se define como

    una enfermedad neoplsica hematolgica maligna clonal de las clulas troncales pluripotentes.

    Segn la clasificacin de la OMS de 2008, est situada dentro del grupo de neoplasias

    mieloproliferativas crnicas7.

    En las clulas hematopoyticas de los pacientes con LMC es caracterstico encontrar una

    traslocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22, originando un brazo largo acortado de uno de

    los cromosomas del par 22, conocido como cromosoma Filadelfia (Ph). Esta anomala citogentica

    llamada t(9;22)(q34;q11), implica la traslocacin de la regin ABL del cromosoma 9, que se

    fusiona a la regin BCR del cromosoma 22. El gen ABL en el cromosoma 9 normalmente codifica

    una protena tirosina cinasa, que est altamente regulada. El gen de fusin BCR-ABL se escapa a

    este grado de regulacin y su actividad aumenta notablemente, conduciendo a una expansin de

    las poblaciones de progenitores eritroides, granulocticos y megacariocticos, con una disminucin

    de la sensibilidad de los progenitores a la regulacin del proceso de hematopoyesis8,9,10. Se

    estima que entre un 95% y un 100% de los pacientes diagnosticados de LMC poseen la fusin del

    gen BCR-ABL.

    Figura 1. David g. Savage, M.D., and Karen H. Antman, M.D., Imatinib Mesylate a new oral targeted therapy. N engl j

    med 2002;346:683-693

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    Adems, se han identificado mecanismos de resistencia a los frmacos empleados en el

    tratamiento de la LMC, como es el incremento de la expresin BCR-ABL tirosina cinasa a travs

    de la amplificacin del gen BCR-ABL, alteracin de la afinidad de unin de la tirosina cinasa al

    frmaco como resultado de la mutacin en la protena, e incremento en la expresin de la

    glicoprotena p170, lo que provoca una intensificacin en el aclaramiento celular del frmaco y una

    disminucin de su acmulo intracelular o aumento de su catabolismo a travs de mecanismos no

    definidos11.

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    3. FACTORES DE RIESGO

    Se desconoce la causa que origina la traslocacin tpica de la LMC y hay muy pocos factores de

    riesgo conocidos que aumentan la posibilidad de aparicin de leucemia.

    La exposicin a altas dosis de radiacin es el nico factor de riesgo que se ha asociado

    con un incremento de la incidencia de LMC.

    La exposicin ocupacional a pesticidas o bencenos parece presentar un aumento

    moderado del riesgo de aparicin de LMC.

    El riesgo de aparicin de LMC aumenta con la edad, aunque este riesgo contina siendo

    muy pequeo incluso a medida que se envejece. La LMC tambin tiene una frecuencia

    ligeramente superior en hombres que en mujeres.

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    4. FISIOPATOLOGA

    Como se ha citado anteriormente, la LMC es una enfermedad mieloproliferativa, en la que se

    origina una protena obtenida por la fusin BCR-ABL. Esta protena (p210), es una protena cinasa

    con un tamao de 210 kD, que est permanentemente activada y que acta fosforilando varios

    sustratos, entre los que se incluyen factores de regulacin tales como Grb-2, p21ras, c-myc, bcl-2

    y PI-3 cinasa, conduciendo a la expresin maligna de las clulas mieloides.

    Figura 2. Quintas-Cardama A, Cortes J. Molecular biology of bcr-abl1positive chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;

    113:1619-30.

    La activacin de esta cascada de seales se traduce entre otras cosas en la alteracin de la

    mitosis en el ciclo celular, provocando una divisin ms rpida; inhibir el proceso de apoptosis,

    favoreciendo as la proliferacin celular; e impedir la sntesis de protenas encargadas de controlar

    el paso de las clulas al torrente sanguneo facilitando as la salida de blastos de la mdula sea.

    Existe otra ruta que est implicada, en este caso, en la progresin de la enfermedad y es la seal

    SRC. Esta ruta es una de las causas potenciales de que la enfermedad evolucione ms

    rpidamente. El SRC es un oncogn que una vez alterado, da lugar a la produccin de otra

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    protena tirosina cinasa denominada SRC. Es la sobreproduccin de esta protena o el aumento

    de su actividad, la responsable de acelerar el crecimiento celular y/o evolucin de la enfermedad.

    En el dominio ABL cinasa de BCR-ABL pueden aparecer una serie de mutaciones que son la

    causa mejor conocida de resistencia a los ITC. El dominio cinasa de la protena ABL abarca desde

    el aminocido 242 al 493 y es la zona clave para la funcin de esta protena y el lugar de unin de

    los ITC. Su origen no est claro, aunque hay indicios de que son consecuencia de la inestabilidad

    gnica que produce la presencia del gen quimrico BCR-ABL. Es importante detectar su presencia

    y tipo, ya que nos orientara hacia el empleo de distintos tratamientos.

    En la siguiente tabla podemos encontrar las mutaciones ms caractersticas y su grado de

    sensibilidad con respecto a los diferentes ITC comercializados en Espaa, adems de la regin

    donde se produce esta mutacin:

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    Tabla 1. Molecular biology of bcr-abl1positive chronic myeloid leukemia.

    Imatinib (nM)

    Nilotinib (nM)

    Dasatinib (nM)

    Native BCR-ABL1 260 13 0.8

    M244V 2000 38 1.3

    G250E 1350 48 1.8

    Q252H 1325 70 3.4

    Y253H >6400 450 1.3

    Y253F 3475 125 1.4

    E255K 5200 200 5.6

    E255V >6400 430 11

    V299L 540 NA 18

    F311L 480 23 1.3

    T315I >6400 >2000 >200

    T315A 971 61 125

    F317L 1050 50 7.4

    F317V 350 NA 53

    M351T 880 15 1.1

    E355G 2300 NA 1.8

    F359V 1825 175 2.2

    V379I 1630 51 0.8

    L387M 1000 49 2

    H396R 1750 41 1.3

    H396P 850 41 0.6

    Quintas-Cardama A, Cortes J. Molecular biology of bcr-abl1positive chronic myeloid leukemia. Blood. 2009; 113:1619-30

    P-loop

    ATP

    binding site

    Catalitic

    domain

    A-loop

    High sensitivity Intermediate sensitivity High insensitivity

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    NOTA: La nomenclatura que se usa internacionalmente para denominar las mutaciones es la siguiente: sigla del

    aminocido en la secuencia germinal seguido de la posicin del aminocido y de la sigla del aminocido por el que

    cambia (p.e., T315I; cambio de una treonina por isoleucina en la posicin 315).

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    5. PREVENCIN/SCREENING

    No existen tcnicas de deteccin o de prevencin universalmente conocidas o aceptadas para la

    LMC. La investigacin est centrada en la identificacin de polimorfismos de nucletido nico

    (SNP) que puedan predecir la enfermedad.

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    6. SIGNOS Y SNTOMAS

    Hasta un 50% de los pacientes con LMC permanecen asintomticos en el momento del

    diagnstico, dada la fase indolente inicial de la enfermedad. A medida que la enfermedad

    evoluciona, se produce la aparicin paulatina de signos y sntomas, que son el resultado de la

    anemia y esplenomegalia caracterstica de estos pacientes. Estos signos y sntomas pueden

    incluir fatiga, prdida de peso, malestar general, saciedad, sudoracin y dolor en hipocondrio

    izquierdo.

    Pueden aparecer manifestaciones poco com