Leucemia

Mieloide

Crónica:

Dr. Dagoberto Cisneros M

Jefe del Servico de

Hemato – Oncología

Hospital Escuela

Roberto Calderon G

Managua, Nicaragaua

Resultados de IRIS(N Engl J Med 2003;348(11):994-1004

2003

1a. Descripción de

LGC

1845 Confirmación del

potencial cancerígeno

de Bcr-Abl

1990

Identificación de

PBrc-Abl

1985

Reconocimiento

de la t(9;22)

1973

Descubrimiento del

Cromosoma Ph

1960

Tratamiento

específico

2001

Marco histórico

Modificado de Druker, ASCO 2001Mec. de

resistencia

AMN107 /Nilotinib

Dasatinib

2005

Leucemia Mieloide Crónica

• Incidencia: 1-2/100,000 habitantes

• 15% de las leucemias en adultos

• Edad media: 53 años (rango 45-55)

• 85% Pts diagnosticados en fase crónica

• 50% Pts diagnosticados con pruebas de

labotorio rutinarias

• Fases (duración media)

Crónica Acelerada Blástica

(4-6 años) (1 año) (3-6 meses)

Faderl S. et al. N Engl J Med 1999;341(2):165-172

Leucemia Mieloide Crónica

Diagnóstico

• Anemia normo-normo

• Ocasionalmente hay eritrocitosis

• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)

• Eosinofilia y basofilia

• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)

• Trombocitopenia es poco frecuente

• Hiperuricemia

• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica

• Cromosoma Filadelfia

• Rearreglo molecular de BCR/ABL

• Fosfatasa alcalina de los leucos baja

• Vitamina B12 muy alta

Leucemia Mieloide Crónica

Diagnóstico

• Anemia normo-normo

• Ocasionalmente hay eritrocitosis

• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)

• Eosinofilia y basofilia

• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)

• Trombocitopenia es poco frecuente

• Hiperuricemia

• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica

• Cromosoma Filadelfia

• Rearreglo molecular de BCR/ABL

• Fosfatasa alcalina de los leucos baja

• Vitamina B12 muy alta

Leucemia Mieloide Crónica

Diagnóstico

• Anemia normo-normo

• Ocasionalmente hay eritrocitosis

• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)

• Eosinofilia y basofilia

• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)

• Trombocitopenia es poco frecuente

• Hiperuricemia

• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica

• Cromosoma Filadelfia

• Rearreglo molecular de BCR/ABL

• Fosfatasa alcalina de los leucos baja

• Vitamina B12 muy alta

Leucemia Mieloide Crónica

Diagnóstico

• Anemia normo-normo

• Ocasionalmente hay eritrocitosis

• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)

• Eosinofilia y basofilia

• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)

• Trombocitopenia es poco frecuente

• Hiperuricemia

• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica

• Cromosoma Filadelfia

• Rearreglo molecular de BCR/ABL

• Fosfatasa alcalina de los leucos baja

• Vitamina B12 muy alta

Cromosoma Filadelfia: t(9;22) (q34;q11)

9

22

SURVIVAL IN Ph-POSITIVE vs. Ph-NEGATIVE CML (1965-2000)

YEARS

PE

RC

EN

T S

UR

VIV

ING

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TOTAL DEAD

Ph+ 1590 646

Ph- 439 266

64 MONTHS18 MONTHS

SURVIVAL BY PH AND BCR STATUS IN CML

YEARS

PE

RC

EN

T S

UR

VIV

ING

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TOTAL DEAD

Ph+ 1590 646

Ph-/BCR+ 32 16

Ph-/BCR- 146 67

20 Months 52 Months 64 Months

Cromosoma Filadelfia: t (9;22) (q34;q11)

Cromosoma 9

Cromosoma 22

BCR

ABL ABL

ABL ABL ABLABL

ABLABL

+

Cromosoma 22Cromosoma Ph

Cromosoma Filadelfia: t (9;22) (q34;q11)

Ph

ProteínaBCR-ABL

BCR-ABL

Proteínas del

citoesqueleto

P

MYC

?

P

RAS-GAP

RAS-GTP

SAPKP

CBL CRK

PI3K P

BAD

14-3-3

P

BCLXL

14-3-3Mitocondria

BCLXL

BAD

RAS-GDP

AKT

ERK

P

STAT1+5P

GRB-2

SOS

SHC DOK CRKL

PMEK1/2

P RAF-1

ADN

Vías activadas en células (BCR-ABL)+

Modificado de Deninger et al. Blood 2000;96(10):3343-56

Proteína ABL

Señales Internas

(intracelulales)

Señales Externa

(extracelulales)

ABL

Ciclo Celular

Apoptosis

Proteína Bcr-abl TirosincinasaATP

P210 Bcr/Abl

Substrato

PO4

Transformación leucémica

abl

Proteína Bcr-abl Tirocinocinasa

P210

Bcr/Abl

Adhesion alterada

Activacion / Proliferacion

Inhibicion de apoptosis

Modificado de Deninger et al. Blood 2000;96(10):3343-56

Metas del tratamiento LGC

1.- Estabilizar las cuentas de la SP (respuesta hematológica)• Leucocitos normales

Ausencia de formas inmaduras

Erradicación de los signos y síntomas de la enfermedad

Mantenimiento de ésta respuesta > 4 semanas

2.- Desaparición del cromosoma Ph (Respuestas mayores se

asocian a un incremento en la sobrevida)• Respuesta Citogenética Completa (RCC):

– eliminación del cromosoma Ph

Repuesta Citogenética Parcial (RCP): 1% a 35% metafases con Ph+ (al menos 20 metafases analizadas)

Respuesta Citogenética Mayor (RCM): RCC + RCP

Nuevas definiciones de respuesta

en LMC en la era de imatinib

• RHC: CH normal sin evidencia de enfermedad extramedular

• *RCg mínima: 66-95% Ph+

• *RCg menor: 36-65% Ph+

• *RCg parcial: 1-35% Ph+

• *RCg completa: 0% Ph+

• R Molecular mayor: > 3-log de BCR-ABL mARN

• RM completa: Negatividad por RT-PCR

* Basado en análisis de 20 metafases

Leucemia Mieloide CrónicaTratamiento

• Quimioterápia– Hidroxiurea

– Busulfán

• INFa+Ara-C

• Transplante allogenéico de médula ósea

• Tratamiento dirigido a alteraciones moleculares– Inhibidores de tirocino cinasas de 1ª generación:

• Imatinib

– Inhibidores de TC de 2a generación• Dasatinib

• Nilotinib

– Inhibidores de TC de 3ª generación• MK0457

• ON012380

RHC 90%

RCg 0%

IFN-a + Ara-C en LGC: Resultados

Parámetro IFN-a IFN-a/Ara-C

No.Pts/est 1632/9 700/6

% RHC: 60 72

% RCG:

mayor 22 42

completa 14 24

Tratamiento dirigido a alteraciones moleculares

STI 571, Imatinib

Imatinib: Mecanismo de Acción

STI-571

ATP

ATP

P210 Bcr/Abl

P210 Bcr/Abl

SubstratoSubstrato

PO4

ActivaciónTransformación leucémica

International Randomized Study of Interferon and

STI571 (IRIS)N Engl J Med 2003;348(11):994

• 177 hospitales

• 16 países

• 1106 pacientes

• LGC Ph+ en fase crónica clínica

–Otras alteraciones CG

• Junio del 2000 - Enero del 2001

• Mediana de seguimiento 19 meses.

% Respuesta IFN-a+AraC Imatinib

(n=553) (n=553)

RHC 55.5 95.3

RC mayor 22.1 85.2

RCGc 8.5 73.8

RCGp 13.6 11.4

Respuesta Molecular al tratamiento con

Imatinib

N Engl J Med 2003;349(15):1423-32

PFS (without AP/BC)

EFS (without event)

% w

ithout event

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months since randomization

0 12 24 36 48 60 72 84

83%

93% (90-95)

(80-86)

Actualización IRIS 6 años: EFS and PFS

AP/BC, accelerated phase/blast crisis; EFS, event-free survival; PFS, progression-free survival

Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation

Estimated rate at 72 months (with 95% CI)

Actualización IRIS 6 años: Supervivencia global

(Principio ITT)

Estimated overall survival

at 6 years is 88%

(95% considering only CML-

related deaths)

Only 38 (7%) patients lost to

follow-up by 5 years

(incl. 3% after BMT, 4% non-CML related)

CML-related deaths

All deaths

Alive, %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months Since Randomization

0 12 24 36 48 60 72 84

Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation

(incl. 3% after BMT, 4% non-CML related

Opciones de tratamiento en LMG: 2010

RHC RCgC Rmmay RMC

QTx

IFN +

Ara-C

Imatinib,

Dasatinib,

Nilotinib

TALLO

Imatinib,

Dasatinib,

Nilotinib

Recurrencia en pts con LGC en

FC es de < 4% por año

*Mediana de seguimiento

de 54 meses:

•Recurrencia global en

Pts con LMC en FC

tratados con imatinib es

de 16%

•Pacientes con con una

RCgC: 7%

•Pacientes con niveles de

RNAm > 3 log: 3%

Hochhaus A, et al. Leukemia 2004; 18:1321-31

*Druker B. N Engl J Med 2006;354(24): 2594-96

Mecanismos biológicos y

farmacológicos de resistencia

• Resistencia biológica:

– Amplificación genética

– Mutaciones en el dominio activación de ABL

– Evolución clonal

• Resistencia farmacológica:

– Alfa-1 glycoproteína

– Niveles de bomba del MDR.

– Niveles de hOCT1

ABL

Leucemia Mieloide CrónicaMecanismos de Resistencia

Imatinib

Imatinib

imatinib

BCR ABL

BCR

BCR

BCR

ABL

ABL

ABL

Fase Crónica Fase Blástica Leucemia Resistente a imatinib

Oncogénesis independiente

de BCR-ABL

Oncogénesis dependiente de

BCR-ABL

J Clin Oncol 2001; 19: 13s-16s

Alteraciones genéticas

secundarias

Sobreexpresión genetica de

BCR-ABL

Mutaciones en el dominio de

cinasa

imatinib

Proteína Bcr-abl TirosinocinasaATP

P210 Bcr/Abl

Substrato

PO4

Transformación leucémica

Nilotinib, Dasatinib

Nilotinib

(respuestas)

No.Pts RH RCg RCgM

FC 12 92% 53% 35%

FA 51 74% 55% 27%

FBm 24 42% 79% 21%

FBl 9 33% 22% 11%

Kantarjian H, et al. N Engl J Med 2006;354(24):2542-51

Dasatinib

(respuestas)

No.Pts RHc RCg RCgM

FC 37 92% 62% 45%

FA 5 45% 36% 27%

FBm 24 35% 52% 35%

FBl 9 70% 90% 80%

Talpaz M, et al. N Engl J Med 2006;354(24):2531-41

IMATINIB EN EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA EN EL HOSPITAL ESCUELA DR. ROBERTO CALDERÓN GUTIÉRREZ, EN EL PERÍODO ENERO, 2003 – DICIEMBRE, 2008.

AUTOR: RAFAEL LÓPEZ FLORES.

UNIVERSIDA NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA

UNAN-MANAGUA

FACULTAD DE MEDICINA

CONCLUSIONES La edad promedio en que se presento la LMC fue de

42 años, con ligero predominio del sexo femenino.

La respuesta clínica, hematológica y citogenética fue completa en el 85 % de los casos a los 6 meses y del 91 % a los 12 meses.

Los pacientes que inician tratamiento en fase crónica y de forma precoz tienen mejor respuesta, así como mejor pronóstico.

Las principales reacciones adversas son de tipo gastrointestinal predominando el vómito y diarrea, así como mielosupresión en la mayoría de los casos leve.

MENSAJE A CASA

• La Meta actual del tratamiento para LGC es la respuesta molecular

completa

• Aunque las estrategias de tratamiento actuales (Imatinib) son muy

eficientes aún hay pacientes con recaídas o resistentes a imatinib

• Las principales causas de falla a imatinib son mutaciones (nuevos

inhibidores ) y sobreexpresión de BCR-ABL (dosis altas de

imatinib)

• Las combinaciones con quimioterapia son menos eficientes y más

tóxicas que dosis altas de imatinib

• Nilotinib es nuevo inhibidor de TC 20-50 mas potente

• Dasatinib es otro inhibidor de TC

• Ambos inhibidores actúan sobre clonas con mutaciones de BCR-

ABL resistentes a imatinib excepto T315I

POCITITEMIA VERA

• Trastorno mieloproliferativo clonal, crónico, progresivo,

de inicio frecuentemente insidioso

• Con aumento autónomo de masa eritrocitaria

• Leucocitosis, trombocitosis y esplenomegaia

• Poco frecuente, edad media 60 años, 7 % < de 40 a.

• Alto riesgo de trombosis, con una mortalidad (30-40 %)

• Eritromelalgia, acrocianosis, isquemia digital y síntomas

neurológicos (60%), trastornos hemorragicos (20-40%)

Prurito generalizado (50%), astenia, sudoración y perdida de peso en 1/3 de los pacientes

• Evolución y pronóstico: PV pasa por diferentes estadios de la enfermedad; asintomática Metaplasia mieloide,

Leucemia aguda.

POCILITEMIA VERA

Diagnóstico

• Biometria hemática completa

• Masa eritrocitaria

• Sideremia

• Gasometría arterial

• Nivel de eritropoyetina sérica

• Fosfatasa alcalina leucocitaria

• Vitamina B12

• Coagulación

• Estudios de agregación plaquetaria

•

POCILITEMIA VERADiagnóstico

• Biometria hemática

• Masa eritrocitaria

• Sideremia

• Gasometría arterial

• Nivel de eritropoyetina sérica

• Fosfatasa alcalina leucocitaria

• Vitamina B12

• Coagulación

• Estudios de agregación plaquetaria

• Estudio de factor de

von Willebrand

• Aspirado de MO

• Biopsia de MO

• Estudio citogenético

POCILITEMIA VERATRATAMIENTO

• FLOBOTOMIA: depende de la urgencia del paciente

y de la situación clínica del paciente (250 – 500 cc),

cada dos dias 2 -3 veces por semana

• HIDROXIUREA: Controla la enfermedad en 70-80 %

con repuestas hematológicas en 1-3 meses.

(1 - 1.5 gr. por dia)

• INTERFERON ALFA: reduce la flebotomía en un 80 %,

dosis: 3 M 3 veces por semana

• ANAGRELIDA: en trombosis > 1,500,000 ml, especialmente con síntomas hemorragicos que no toleran o no responden al Interferon e hiodroxiurea