LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Y CRÓNICA

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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Y CRÓNICA Las leucemias mieloides son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por la infiltración de la sangre, la médula ósea y otros tejidos, por células neoplásicas del sistema hematopoyético. CUADRO 104-1 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (AML) Clasificación de la Organización Mundial de la Salud a I. AML con anomalías citogenéticas recurrentes AML con t(8;21)(q22;q22);RUNX1/RUNX1T1 b AML con eosinófilos anormales en médula ósea [inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22);CBFB/MYH11] b Leucemia promielocítica aguda [AML con t(15;17)(q22;q12)(PML/RARA) y variantes] b AML con anomalías 11q23 (MLL) II. AML con displasia de múltiples líneas celulares Después de síndrome mielodisplásico o síndrome mielodisplásico/trastorno mieloproliferativo Sin antecedente de síndrome mielodisplásico III. AML y síndromes mielodisplásicos, relacionados con el tratamiento Relacionado con fármacos alquilantes Relacionados con inhibidores de la topoisomerasa tipo II Otros tipos IV. AML sin clasificación adicional AML con diferenciación mínima AML sin maduración AML con maduración Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monoblástica y monocítica agudas Leucemia eritroide aguda Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basófila aguda

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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Y CRÓNICA

Las leucemias mieloides son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por la infiltración de la sangre, la médula ósea y otros tejidos, por células neoplásicas del sistema hematopoyético.

CUADRO 104-1 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (AML)

Clasificación de la Organización Mundial de la Saluda

I. AML con anomalías citogenéticas recurrentes

AML con t(8;21)(q22;q22);RUNX1/RUNX1T1b

AML con eosinófilos anormales en médula ósea [inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22);CBFB/MYH11]b

Leucemia promielocítica aguda [AML con t(15;17)(q22;q12)(PML/RARA) y variantes]b

AML con anomalías 11q23 (MLL)

II. AML con displasia de múltiples líneas celulares

Después de síndrome mielodisplásico o síndrome mielodisplásico/trastorno mieloproliferativo

Sin antecedente de síndrome mielodisplásico

III. AML y síndromes mielodisplásicos, relacionados con el tratamiento

Relacionado con fármacos alquilantes

Relacionados con inhibidores de la topoisomerasa tipo II

Otros tipos

IV. AML sin clasificación adicional

AML con diferenciación mínima

AML sin maduración

AML con maduración

Leucemia mielomonocítica aguda

Leucemia monoblástica y monocítica agudas

Leucemia eritroide aguda

Leucemia megacarioblástica aguda

Leucemia basófila aguda

Panmielosis aguda con mielofibrosis

Sarcoma mieloide

Clasificación FABc Incidencia

M0: leucemia con diferenciación mínima 5%

M1: leucemia mieloblástica sin maduración 20%

M2: leucemia mieloblástica con maduración 30%

M3: leucemia promielocítica hipergranular 10%

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M4: leucemia mielomonocítica 20%

M4Eo: variante: incremento en el número de eosinófilos anormales en la médula ósea

M5: leucemia monocítica 10%

M6: eritroleucemia (enfermedad de DiGuglielmo) 4%

M7: leucemia megacarioblástica 1%

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Síntomas

Los pacientes con AML consultan casi siempre por síntomas inespecíficos de comienzo paulatino o brusco consecutivos a la anemia, a la leucocitosis, a la leucopenia o a los trastornos funcionales de los leucocitos, o que guardan relación con la trombocitopenia. Casi 50% de los pacientes han tenido síntomas durante tres meses o menos antes de ser diagnosticados de leucemia.

En 50%, el cansancio es el primer síntoma, pero la mayor parte se queja de cansancio o debilidad en el momento del diagnóstico. Con frecuencia hay anorexia y pérdida de peso. La fiebre, acompañada o no de una infección identificable, es el primer síntoma en casi 10% de los casos. El 5% de los pacientes advierte signos de hemostasia anormal (sangrado, especialmente fácil con los roces). En ocasiones hay dolores óseos, adenopatías, tos inespecífica, cefalalgias o sudores como síntomas iniciales.

Son raros los pacientes que consultan por la aparición de una lesión en forma de tumoración situada en los tejidos blandos, la mama, el útero, los ovarios, la duramadre craneal o raquídea, el tubo digestivo, los pulmones, el mediastino, la próstata, los huesos u otros órganos. Estas masas son verdaderas tumoraciones de células leucémicas y se llaman sarcomasgranulocíticos o cloromas. En estos pacientes puede aparecer una AML típica al mismo tiempo, más adelante o nunca. Esta rara forma de manifestarse la AML es más frecuente en los pacientes con transposiciones 8;21.

Signos físicos

En el momento del diagnóstico se detectan fiebre, esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía, dolor del esternón a la palpación y manifestaciones de infección y hemorragia. Con gran frecuencia en la leucemia promielocítica aguda (APL) se observan intensas hemorragias gastrointestinales e intrapulmonares o intracraneales. En la AML monocítica y con grados extremos de leucocitosis o trombocitopenia en otros subtipos morfológicos surge hemorragia, acompañada de coagulopatía. Se detectan hemorragias de la retina en 15% de los pacientes. La infiltración de las encías, piel, tejidos blandos o meningitis con células leucémicas blásticas al momento del diagnóstico es característica de los subtipos de leucemias monocíticas y en aquellos con anomalías cromosómicas 11q23.

Datos hematológicos

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Al hacer el diagnóstico suele haber anemia, que puede ser importante. Su intensidad varía mucho independientemente de las demás alteraciones hematológicas, de la esplenomegalia o de la duración de los síntomas. Se trata por lo común de una anemia normocrómica y normocítica. La disminución de la eritropoyesis produce menor número de reticulocitos y la supervivencia de los eritrocitos está abreviada porque estos elementos se destruyen con mayor rapidez. Las hemorragias también contribuyen a la anemia.

La mediana del primer recuento leucocítico es de unos 15 000/ l. En 25 a 40% de los pacientes

hay cifras <5 000/ l, y 20% tienen >100 000/ l. En menos de 5% no se encuentran células leucémicas en la sangre periférica. La morfología de las células malignas varía en diferentes grupos. En la AML, el citoplasma a menudo contiene gránulos primarios (inespecíficos) y el núcleo muestra cromatina fina entretejida con uno o más nucléolos característicos de las células inmaduras. Los gránulos anormales en forma de bastón, conocidos como bastones de Auer, no están presentes de manera uniforme, pero cuando lo están casi con certeza se trata de la línea celular mieloide (fig. 104-1). El trastorno de la función de los neutrófilos se puede deducir por el deterioro de la fagocitosis y de la emigración y, morfológicamente, por las lobulaciones nucleares anormales y la escasez de granulaciones.

A.

Morfología de las células de la AML. A. Población uniforme de mieloblastos primitivos con cromatina inmadura, nucléolo en algunas células y gránulos citoplásmicos primarios. B. Mieloblastos glucémicos que contienen bastones de Auer. C. Células de leucemia promielocítica con citoplasma prominente con gránulos primarios. D. Tinción de peroxidasa que muestra el color azul oscuro característico de los gránulos de peroxidasa en leucemia mieloide aguda.

En el momento del diagnóstico se encuentran cifras de plaquetas <100 000/ l en casi 75% de

los pacientes, y alrededor de 25% tienen recuentos <25 000/ l. Pueden verse alteraciones morfológicas y funcionales de las plaquetas, como plaquetas grandes y de forma abigarrada, con granulaciones anormales, e incapaces de agregarse o de adherirse normalmente a las demás.

CUADRO 104-2 EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA INICIAL Y TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ADULTOS

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CON AML

Historia

Cansancio más intenso o disminución de la tolerancia al esfuerzo (anemia)

Sangrado excesivo o hemorragias en sitios poco frecuentes (DIC, trombocitopenia)

Fiebre o infecciones repetidas (granulocitopenia)

Cefalalgia, alteraciones visuales, trastornos neurológicos no focales (leucemia o hemorragia del SNC)

Saciedad precoz (esplenomegalia)

Antecedentes familiares de AML (síndromes de Fanconi, de Bloom, de Kostmann o ataxia-telangiectasia)

Antecedentes de cáncer (exposición a alquilantes, radiaciones, inhibidores de la topoisomerasa II)

Exposiciones en el medio laboral (radiaciones, benceno, derivados del petróleo, pinturas, tabaco, plaguicidas)

Exploración física

Estado funcional (factor pronóstico)

Equimosis y sangre rezumando de sitios de punción venosa (DIC, posible leucemia promielocítica aguda)

Fiebre y taquicardia (signos de infección)

Edema de papila, infiltrados retinianos, alteraciones de los pares craneales (leucemia del SNC)

Trastornos de la dentición, abscesos dentarios

Hipertrofia de las encías (infiltración leucémica más frecuente en la leucemia monocítica)

Infiltración cutánea o nódulos (infiltración leucémica, más común en leucemia monolítica)

Linfadenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia

Dolores de espalda, debilidad de los miembros inferiores [sarcoma granulocítico de médula espinal, más probable en los pacientes con t(8;21)]

Datos analíticos y radiológicos

Recuentos sanguíneos completos con fórmula leucocítica realizada manualmente

Pruebas bioquímicas (electrólitos, creatinina, BUN, calcio, fósforo, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, LDH, amilasa, lipasa)

Estudio de la coagulación (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, fibrinógeno, dímeros D)

Serología vírica (CMV, HSV-1, virus de la varicela-zoster)

Grupo sanguíneo y pruebas de tipificación selectiva de la sangre

Tipificación del HLA del paciente, hermanos y padres para un posible SCT alogénico

Aspiración y biopsia de médula ósea (morfología celular, estudio citoquímico y citogenético, citometría de flujo, estudios moleculares)

Conservación en frío de las células leucémicas viables

Ecocardiografía

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Radiografías PA y lateral de tórax

Colocar un dispositivo de acceso a una vena central

Para realizar en determinados pacientes

Estudio de la dentadura (en enfermos con una dentición defectuosa)

Punción lumbar (cuando hay síntomas de afección del SNC)

MRI raquídea de detección sistemática (en los casos con dolor lumbar, debilidad de miembros inferiores, o con parestesias)

Incorporación a labores de tipo social para proporcionar apoyo psicosocial al paciente y a sus familiares

Asesoramiento para todos los pacientes

Informar al paciente sobre su enfermedad y sus costos, y facilitar su integración en grupos de apoyo

Abreviaturas: BUN, nitrógeno ureico de sangre (blood urea nitrogen); CMV, citomega-lovirus; SNC, sistema nervioso central; DIC, coagulación intravascular diseminada; HLA, antígeno leucocítico humano; HSV, virus de herpes simple (herpes simplex virus); LDH, deshidrogenasa de lactato (lactate dehydrogenase); MRI, resonancia magnética (magnetic resonance imaging); PA, posteroanterior; SCT, trasplante de blastos.

La mayoría de los pacientes tienen anemia y trombocitopenia cuando consultan. Si es preciso, hay que reponer inmediatamente los componentes sanguíneos que se necesiten. Como los trastornos cualitativos de la función plaquetaria o la existencia de una infección pueden aumentar la tendencia a sangrar, cualquier signo de hemorragia es una indicación para realizar una transfusión inmediata de plaquetas, aunque el recuento de las mismas sea sólo moderadamente bajo.

El 50% de los pacientes llega al médico con una elevación ligera o moderada de la uricemia, y sólo 10% presenta elevaciones intensas, pero la precipitación del ácido úrico en el riñón y la nefropatía consecutiva, aunque poco frecuente, puede ser una complicación grave. La aplicación de la quimioterapia antineoplásica puede agravar la hiperuricemia, e inmediatamente después del diagnóstico hay que tratar a los pacientes con alopurinol e hidratación. La rasburicasa (oxidasa úrica recombinante) también es útil para el tratamiento de la nefropatía por ácido úrico y a menudo puede normalizar las concentraciones séricas de ácido úrico en el lapso de unas horas con el tratamiento con dosis única. Por último, la presencia de altas concentraciones de lisozima, un marcador de la diferenciación monocítica, puede ser un factor causal de los trastornos de la función tubular que podría agravar los demás problemas renales que surgen durante las primeras fases del tratamiento.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA: EL TRATAMIENTO

El tratamiento de un paciente de AML recién diagnosticada suele dividirse en dos fases: la inducción y las medidas que se deben tomar después de la remisión (fig. 104-2). El objetivo inicial es inducir pronto una CR. Una vez obtenida ésta, hay que aplicar un nuevo tratamiento para prolongar la supervivencia y lograr la curación. El tratamiento de inducción inicial y el de consolidación ulterior suelen basarse en la edad del paciente. La intensificación del tratamiento al

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administrar los agentes quimioterapéuticos tradicionales como la citarabina y las antraciclinas en personas de menos de 60 años parece mejorar el índice de curación de AML. En ancianos ha sido más difícil corroborar los beneficios del tratamiento intensivo, lo cual ha motivado investigación muy activa sobre la utilidad de nuevos métodos para la consolidación en este grupo.

La tretinoína es un fármaco de administración oral que induce la diferenciación de las células leucémicas que portan la transposición t(15;17). La APL responde al tratamiento con citarabina y daunorrubicina, pero casi 10% de los pacientes tratados con estos fármacos fallecen por coagulación intravascular diseminada inducida por la liberación de los componentes de los gránulos, durante la necrosis de las células tumorales. La tretinoína no produce coagulación intravascular diseminada, pero produce otra complicación conocida como síndrome de ácido retinoico. Ocurre en las primeras tres semanas de tratamiento y se caracteriza por fiebre, disnea, dolor torácico, infiltrados pulmonares, derrames pleural y pericárdico e hipoxia. El síndrome está relacionado con la adherencia de las células neoplásicas diferenciadas al endotelio vascular pulmonar. Los glucocorticoides, quimioterapia y las medidas de apoyo pueden ser eficaces para el tratamiento del síndrome de ácido retinoico. La tasa de mortalidad del síndrome es de casi 10 por ciento.

Al parecer, el tratamiento más eficaz e inocuo de la leucemia promielocítica aguda es la tretinoína (45 mg/m2/día por vía oral, hasta comprobar la remisión) más la quimioterapia simultánea con antraciclina. Frente a los pacientes con otras formas de AML, los que padecen esta variedad pueden mejorar con una terapéutica de mantenimiento a base de tretinoína o de quimioterapia.

El trióxido de arsénico produce respuestas relevantes incluso en 85% de personas insensibles a la tretinoína. El empleo de dicho compuesto está en estudio como parte del tratamiento inicial, en investigaciones de APL en seres humanos. Además, se están llevando a cabo estudios que combinan el trióxido de arsénico con tretinoína sin la administración de quimioterapia.

El dato de signos residuales persistentes del proceso afectado por amplificación del producto del gen quimérico de la t(15;17) con la técnica de RT-PCR, parece útil para pronosticar las recidivas. La desaparición de esa señal se vincula con una supervivencia prolongada sin síntomas del proceso, mientras que su persistencia indica una futura recidiva. Al aumentar la sensibilidad del análisis se ha visto que algunos pacientes con persistencia del producto anormal del gen no sufren recidivas.

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Hoy en día se realizan estudios para establecer si existe un umbral crítico de productos de la transcripción a partir del cual pueda pronosticarse la recidiva de la leucemia.

TRATAMIENTO POSREMISIÓN

En la AML resulta esencial inducir una primera CR duradera para conseguir una supervivencia prolongada sin signos de enfermedad. Prácticamente todos los pacientes sufren recidivas si no se añade algún otro tratamiento. Una vez que aparece la recidiva, la AML no suele curarse más que con un trasplante alogénico de citoblastos.

El tratamiento después de la remisión se diseñó para erradicar células leucémicas residuales a fin de evitar la recaída y prolongar la supervivencia. El tratamiento después de la remisión en la AML a menudo se basa en la edad (menores de 55 a 65 años deedad y mayores de dicha edad). En personas más jóvenes, casi todos los estudios incluyen quimioterapia intensiva y SCT alogénico y autólogo. La citarabina en altas dosis es más eficaz que la que se administra en dosis estándar. Por ejemplo, el Cancer and Leukemia Group B (CALGB) comparó la duración de la remisión clínica en sujetos asignados en forma aleatoria después de la remisión, a recibir cuatro ciclos de dosis de citarabina que fueron: altas (3 g/m2 cada 12 h, días uno, tres y cinco); intermedias (400 mg/m2

durante cinco días en venoclisis continua) o estándar (100 mg/m2 al día durante cinco días por venoclisis continua). Se demostró un efecto de dosis-respuesta con la citarabina en sujetos con AML que tenían 60 años o menos. La citarabina en dosis altas prolongó significativamente la remisión clínica e incrementó la fracción curada de pacientes con datos favorables de [t(8;21) e inv(16)] y citogenética normal, pero no tuvo efecto significativo en individuos con otros cariotipos anormales. En ancianos se ha explorado la terapia intensiva atenuada que incluye la quimioterapia o SCT alogénico no mieloablativo. El tratamiento después de la remisión consiste en el inicio de un grupo de nuevos fármacos (cuadro 104-3).

CUADRO 104-3 NUEVOS FÁRMACOS SELECTOS BAJO ESTUDIO POR EL TRATAMIENTO DE ADULTOS CON AML

Clase del fármaco Fármacos de ejemplo

Moduladores MDR1 Ciclosporina, LY335979

Fármacos desmetilantes Decitabina, 5-azacitidina, zebularina

Inhibidores de la desacetilasa de histona

Ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), MS275, LBH589, ácido valproico

Metales pesados Trióxido de arsénico, antimonio

Inhibidores de la transferasa de farnesilo

R115777, SCH66336

Inhibidores de FLT3 SU11248, PKC412, MLN518, CHIR-258

Antagonistas de HSP-90 17-Alilaminogeldanamicina (17-AAG) o derivados

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Inhibidores de BCR-ABL PDGFR/KIT

Imatinib (ST1571, Gleevec),dasatinib, nilotinib

Inhibidores de la telomerasa GRN163L

Inhibidores de los ciclos celulares Flavopiridol, CYC202 (R-Roscovitine), SNS-032

Análogos nucleósidos Clofarabina, troxacitabina

Anticuerpos humanizados Anti-CD33 (SGN33), anti-DR4, anti-DR5, anti-KiR

Anticuerpos conjugados con toxinas

Ozogamicina de gemtuzumab (Mylotarg)

Anticuerpos radiomarcados M195 humano marcado con itrio-90

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

INCIDENCIA

La incidencia de CML aumenta lentamente con la edad hasta los 45 años, en que comienza una pronta elevación. La incidencia de CML en varones disminuyó ligeramente (4.4%) entre 1997 y 2003 en comparación con el periodo entre 1977 y 1997.

DEFINICIÓN

El diagnóstico de CML se confirma cuando se descubre una expansión clonal del citoblasto hematopoyético portador de una transposición recíproca de material genético entre los cromosomas 9 y 22. Esta transposición induce una fusión cabeza-a-cola del gen de la región cromosómica de concurrencia de roturas (breakpoint cluster region, BCR), situada en la banda q11 del cromosoma 22 con el gen ABL (denominación tomada del virus de la leucemia murina de Abelson), situado en la banda q34 del cromosoma 9. Si no se trata, la CML se caracteriza por transformación inevitable de la forma crónica de la enfermedad en una fase acelerada y el paso hacia una crisis blástica en una mediana de tiempo de cuatro años.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Síntomas

El inicio clínico de la fase crónica por lo general es insidioso. En consecuencia, en algunos pacientes se establece el diagnóstico mientras que otros permanecen asintomáticos durante las pruebas de detección sistemáticas para conocer el estado de salud; otros pacientes presentan fatiga, malestar general y pérdida de peso o tienen síntomas como consecuencia de esplenomegalia, por ejemplo saciedad precoz y dolor o tumoración en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. Características menos comunes están relacionadas con la disfunción plaquetaria o de granulocitos, como infecciones, trombosis o hemorragia. En ocasiones, los pacientes presentan manifestaciones leucostásicas por leucocitosis grave o trombosis como enfermedad vasooclusiva, accidentes vasculares cerebrales, infarto miocárdico, trombosis venosa, priapismo, trastornos visuales e insuficiencia pulmonar. Los pacientes con CML positiva para p230BCR/ABL tienen una evolución más lenta.

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La progresión de la CML se asocia con incremento de los síntomas. La fiebre inexplicada, pérdida de peso significativa, incremento en las dosis necesarias de fármacos para controlar la enfermedad, el dolor óseo y articular, hemorragia, trombosis e infecciones son manifestaciones que sugieren la transformación a fase blástica o acelerada. Menos de 10 a 15% de los pacientes con nuevo diagnóstico presentan enfermedad acelerada o fase blástica de la CML o enfermedad acelerada.

Exploración física

El dato más común a la exploración física es la esplenomegalia leve a moderada; en ocasiones se encuentra hepatomegalia. La persistencia de la esplenomegalia a pesar de un tratamiento continuo es un signo de aceleración de la enfermedad. Son poco frecuentes las adenopatías y las masas mieloides extramedulares (sarcomas granulocíticos), salvo en fases evolutivas tardías de la enfermedad; si se encuentran, el pronóstico es desfavorable.

Manifestaciones hematológicas

Al momento del diagnóstico suele haber incremento en el recuento de leucocitos con aumento de las formas maduras e inmaduras de granulocitos. Por lo general se encuentran en la circulación <5% de células blásticas y <10% de formas básicas y promielocitos, entre las que predominan mielocitos, metamielocitos y formas en banda. Durante la evolución de los pacientes no tratados pueden observarse cambios cíclicos de los recuentos. Las plaquetas casi siempre están elevadas cuando se establece el diagnóstico y también hay anemia normocrómica y normocítica poco intensa. Es característico el descenso de la fosfatasa alcalina leucocítica en las células de la CML. Los niveles séricos de la vitamina B12 y de las proteínas de unión a la vitamina B12 suelen estar elevados. La función fagocítica es normal en el momento del diagnóstico y sigue siéndolo durante la fase crónica. En las fases tardías del proceso se eleva la producción de histamina consecutivamente a la basofilia, y provoca la aparición de prurito, diarrea y rubefacción.

Al momento del diagnóstico, la celularidad de la médula ósea se incrementa con aumento en la razón de células mieloide/eritroides. El porcentaje de blastos medulares suele resultar normal o un poco alto. En la médula ósea o en la sangre periférica puede haber basofilia, eosinofilia y monocitosis. Al principio es poco frecuente la fibrosis colágena de la médula, pero en cerca de 50% de los pacientes se encuentra una fibrosis importante cuando se determina cuantitativamente por tinción la reticulina.

La aceleración de la enfermedad se caracteriza por la aparición de una anemia cada vez más intensa que no puede atribuirse a las hemorragias ni a los efectos del tratamiento, por una evolución clonal citogenética o por la presencia en la sangre o la médula de 10 a 20% de blastos,

por una basofilia hemoperiférica o medular 20%, o por una cifra de plaquetas <100 000/

l. La crisis blástica se define como una leucemia aguda con una proporción 20% de blastos en sangre o médula. Pueden aparecer neutrófilos poco segmentados (anomalía de Pelger-Huet). Las células blásticas pueden ser mieloides, linfoides, eritroides o indiferenciadas, según sus rasgos morfológicos, citoquímicos e inmunitarios. Es poco común la ocurrencia de una crisis blástica o después del tratamiento con imatinib.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA: EL TRATAMIENTO

El tratamiento de la CML ha evolucionado en forma rápida porque se cuenta con una terapéutica curativa (trasplante alogénico) que posee notables efectos tóxicos y un nuevo tratamiento con orientación específica (imatinib), así como con datos de vigilancia a largo plazo de cinco años. Por las razones comentadas hay que incluir dentro de los factores que intervienen en la selección del tratamiento, la experiencia del médico y la preferencia del enfermo. Conviene comentar con el paciente ambas opciones terapéuticas. La decisión debe centrarse en los resultados o puntos finales, los riesgos y reacciones tóxicas relacionados con las diversas estrategias.

En la actualidad, la finalidad del tratamiento de la CML es conseguir una hematopoyesis no clonal, no neoplásica, prolongada y duradera, y eso implica la eliminación de todas las células residuales portadoras del producto transcrito BCR/ABL. Por tanto, hay que tratar de completar la remisión molecular y la curación. En el cuadro 104-4 se presenta un algoritmo propuesto de tratamiento con imatinib para los pacientes que acaban de ser diagnosticados de leucemia mieloide crónica.

CUADRO 104-4 PUNTOS DE REFERENCIA PARA EL TRATAMIENTO CON IMATINIB PARA PACIENTES CON DIAGNÓSTICO RECIENTE DE CML

Acción propuestaa

Trasplante a partir de un donador compatible con HLA (relacionado o no relacionado), dasatinib, nuevos fármacos

Continuar con misma dosisb

o incrementar la dosisc

Tiempo, meses

Punto de referencia

3 Sin remisión hematológica completa Remisión hematológica completab,d

6 Sin remisión citogenética Cualquier remisión citogenéticac

12 Remisión citogenética menore o ausencia de la misma Remisión citogenética completab,f o parcialc,g

18 Remisión citogenética parcial, menor o inexistente Remisión citogenética completab

Cualquier momento

Pérdida de una remisión previamente lograda ya sea hematológica, citogenética o molecular

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NEOPLASIAS MALIGNAS DE LAS CÉLULAS LINFOIDES

Las neoplasias malignas de las células linfoides son enfermedades que engloban desde los procesos más insidiosos hasta las neoplasias más agresivas del ser humano. Estos cánceres se originan en las células del sistema inmunitario que se encuentran en distintas etapas de diferenciación, lo que da lugar a una gran variedad de datos morfológicos e inmunitarios y de manifestaciones clínicas. El avance de nuestros conocimientos sobre el sistema inmunitario normal nos ha permitido conocer mejor estos procesos que han sido, a veces, confusos.

Algunas neoplasias malignas de las células linfoides se manifiestan siempre como una leucemia (es decir, afectando principalmente a la sangre y a la médula ósea), mientras que otras se presentan siempre como linfomas (es decir, tumores sólidos del sistema inmunitario). Pero hay otras neoplasias linfoides que se presentan como leucemias unas

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veces y como linfomas otras. Además, la forma clínica puede cambiar durante la evolución de la enfermedad. Este cambio se observa con mayor frecuencia en pacientes que parecen tener un linfoma y que más tarde, en el curso de la enfermedad, presentan las manifestaciones de una leucemia.

CUADRO 105-1 PROCESOS LINFOIDES QUE PUEDEN MANIFESTARSE COMO UNA "LEUCEMIA CRÓNICA" Y CONFUNDIRSE CON LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA CLÁSICA DE CÉLULAS B

Linfoma folicularLinfoma esplénico de la zona marginalLinfoma ganglionar de la zona marginalLinfoma de células del mantoLeucemia de células pilosasLeucemia prolinfocítica (de células B o de células T)Linfoma linfoplasmocitarioSíndrome de SézaryLeucemia/linfoma de células T de actividad latente

CUADRO 105-2 CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (ALL)

Variedad inmunitaria Casos (%) Variedad de FAB Alteraciones citogenéticasALL pre-B 75 L1, L2 t(9;22), t(4;11), t(1;19)ALL de células T 20 L1, L2 14q11 o 7q34ALL de células B 5 L3 t(8;14), t(8;22), t(2;8)

CUADRO 105-3 CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES MALIGNAS

De células B De células T Enfermedad de Hodgkin

Neoplasia de precursores de las células B

Neoplasia de precursores de las células T

Enfermedad de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de células B (leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B)

Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de las células T (leucemia linfocítica aguda de precursores de células T)

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Neoplasias de células B maduras (periféricas)

Neoplasias de células B maduras (periféricas)

Enfermedad de Hodgkin clásica

Leucemia linfocítica crónica de células B/linfoma linfocítico de células pequeñas

Leucemia prolinfocítica de células T

Enfermedad de Hodgkin (esclerosis nodular)

Leucemia prolinfocítica de células B Leucemia linfocítica de células T granulosas

Enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos

Linfoma linfoplasmocitario Leucemia de células NK asesinas

Enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta

Linfoma esplénico de la zona marginal de células B (linfocitos ± pilosos)

Linfoma/leucemia del adulto de células T (HTLV-I+)

Enfermedad de Hodgkin de disminución linfocitaria

Linfoma de células pilosas Linfoma extraganglionar de células NK/T, de tipo nasal

Mieloma/plasmocitoma (células plasmáticas)

Linfoma enteropático de células T

Linfoma extraganglionar de la zona marginal de células T de tipo MALT

Linfoma hepatoesplénico de

células T Linfoma de células del manto Linfoma de células T similar a la

paniculitis subcutáneaLinfoma folicular Micosis fungoide o síndrome

de SézaryLinfoma ganglionar de la zona marginal de células B (células B ± monocitoides)

Linfoma anaplásico de células grandes, de tipo cutáneo primario

Linfoma difuso de células B grandes Linfoma periférico de células T, sin otra especificación

Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt

Linfoma angioinmuno-blástico de células TLinfoma anaplásico de células grandes, de tipo primariamente generalizado

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CUADRO 105-4 AGENTES INFECCIOSOS QUE SE VINCULAN CON LA APARICIÓN DE NEOPLASIAS LINFOIDES MALIGNAS

Agente infeccioso Neoplasias linfoides malignasVirus de Epstein-Barr Linfoma de Burkitt

Linfoma postrasplante de órganosLinfoma difuso primario del SNC de células B grandesEnfermedad de HodgkinLinfoma extraganglionar de células T/NK, de tipo nasal

HTLV-I Leucemia/linfoma de células T del adultoVIH Linfoma difuso de células B grandes

Linfoma de BurkittVirus de la hepatitis C Linfoma linfoplasmocitarioHelicobacter pylori Linfoma gástrico MALTHerpesvirus humano 8 Linfoma primario con derrames

Enfermedad de Castleman multicéntrica

CUADRO 105-5 ENFERMEDADES O EXPOSICIONES QUE AUMENTAN EL RIESGO DE APARICIÓN DE LINFOMAS MALIGNOS

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Inmunodeficiencias hereditariasSíndrome de KlinefelterSíndrome de Chédiak-HigashiSíndrome de ataxia-telangiectasiaSíndrome de Wiskott-AldrichInmunodeficiencia común variableInmunodeficiencias adquiridasInmunodepresión yatrógenaInfección por VIH-1Hipogammaglobulinemia adquiridaEnfermedades autoinmunitariasSíndrome de SjögrenEsprue celiacoArtritis reumatoide y lupus eritematoso generalizadoExposición a sustancias químicas o fármacosFenilhidantoínaDioxinas, fenoxiherbicidasRadiaciónQuimioterapia y radioterapia anteriores

CUADRO 105-7 ESTADIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA LINFOIDE HABITUAL DE CÉLULAS B

Estadio Manifestaciones clínicas Supervivencia media, años

Sistema RAI0: riesgo bajo Sólo linfocitosis en sangre y médula ósea >10I: riesgo intermedio

Linfocitosis + linfadenopatías + esplenomegalia ± hepatomegalia

7

IIIII: riesgo alto Linfocitosis + anemia 1.5IV Linfocitosis + trombocitopeniaSistema de BinetA Adenopatías palpables en menos de tres zonas; sin

anemia ni trombocitopenia>10

B Tres o más zonas ganglionares afectadas; sin anemia ni trombocitopenia

7

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CHemoglobina 10 g/100 ml, o plaquetas <100 000/ml

2

CUADRO 105-8 ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR PARA LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

Estadio DefiniciónI Afección de una sola región ganglionar o estructura linfoidea (p. ej., bazo, timo,

anillo de Waldeyer)II Afección de dos o más regiones ganglionares a un mismo lado del diafragma (el

mediastino se considera un solo sitio; los ganglios hiliares se consideran "lateralizaciones" y la afección de ambos lados corresponde al estadio II de la enfermedad)

III Afección de regiones ganglionares o de estructuras linfoideas a ambos lados del diafragma

III1 Afección subdiafragmática circunscrita al bazo, ganglios del hilio esplénico, ganglios celiacos o ganglios porta

III2 Afección subdiafragmática extendida a los ganglios paraaórticos, iliacos o mesentéricos, más las estructuras afectadas en III1

IV Afección de zona(s) extraganglionar(es) más allá de las llamadas "E"Más de una afección extraganglionar en cualquier sitioCualquier afección del hígado o de la médula ósea

A Sin síntomasB Pérdida inexplicable >10% del peso corporal en los últimos 6 meses antes de

efectuar la estadificaciónFiebre inexplicable, persistente o recidivante con temperaturas >38°C en el mes anteriorDiaforesis profusa nocturna y recidivante en el mes anterior

E Afección única, confinada a tejidos extralinfáticos, salvo el hígado y la médula ósea

NEOPLASIAS DE LOS PRECURSORES DE LAS CÉLULAS B

Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de las células B

El cáncer más frecuente de los niños es la leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células B. Este proceso puede manifestarse también como un linfoma en los adultos o los niños, pero es bastante rara esa forma de presentación.

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Las células malignas de los pacientes con leucemia linfoblástica de precursores de las células B se forman casi siempre a partir de las células pre-B. Por lo general, los pacientes presentan signos de insuficiencia de la médula ósea, como palidez, cansancio, hemorragias, fiebre e infecciones relacionadas con las citopenias hematoperiféricas. Los recuentos sanguíneos muestran constantemente anemia y trombocitopenia, pero también puede haber leucopenia, cifras normales de leucocitos o leucocitosis, dependiendo ante todo del número de células malignas circulantes (fig. 105-5). Los pacientes que presentan leucemia suelen tener localizaciones extraganglionares del proceso que pueden manifestarse por adenopatías, hepatoesplenomegalia o esplenomegalia, afección del SNC, aumento del tamaño de los testículos e infiltración cutánea.

CUADRO 105-10 DATOS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON FORMAS FRECUENTES DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN (NHL)

Enfermedad Mediana de edad, años

Frecuencia en niños

Varones, %

Estadios I/II frente a III/IV, %

Síntomas B, %

Afección de médula ósea, %

Afección del tubo digestivo, %

Supervivencia a los 5 años, %

Leucemia linfocítica crónica de células B/linfoma linfocítico de células pequeñas

65 Rara 53 9 frente a 91

33 72 3 51

Linfoma de células del manto

63 Raro 74 20 frente a 80

28 64 9 27

Linfoma extraganglionar de la zona marginal de células B de tipo MALT

60 Raro 48 67 frente a 33

19 14 50 74

Linfoma folicular

59 Raro 42 33 frente

28 42 4 72

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a 67Linfoma difuso de células B grandes

64 Aproximadamente 25% de los NHL en niños

55 54 frente a 46

33 16 18 46

Linfoma de Burkitt

31 Aproximadamente 30% de los NHL en niños

89 62 frente a 38

22 33 11 45

Linfoma linfoblástico de precursores de las células T

28 Aproximadamente 40% de los NHL en niños

64 11 frente a 89

21 50 4 26

Linfoma anaplásico de células T grandes/nulas

34 Frecuente 69 51 frente a 49

53 13 9 77

Linfoma no Hodgkin de células T periféricas

61 Aproximadamente 5% de los NHL en niños

55 20 frente a 80

50 36 15 25

CUADRO 105-11 ESTUDIOS QUE SE DEBEN REALIZAR PARA LA ESTADIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN

Exploración físicaComprobación de los síntomas BDatos de laboratorioRecuentos sanguíneos completosPruebas de función hepáticaÁcido úrico

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CalcioElectroforesis de las proteínas séricas

Microglobulina 2 séricaRadiografía de tóraxCT de abdomen, pelvis y por lo general, del tóraxBiopsia de médula óseaPunción lumbar en los linfomas linfoblásticos de Burkitt y difuso de células B grandes cuando la biopsia medular es positivaGammagrafía con galio (SPECT) o PET en el linfoma de células grandes

LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA DE CÉLULAS B/LINFOMA MICROLINFOCÍTICO: EL TRATAMIENTO

Los pacientes que llegan al médico con una CLL de células B típicas sin ninguna otra manifestación del proceso salvo la afección de la médula ósea y la linfocitosis (es decir, en el estadio O de Rai y el estadio A de Binet; cuadro 105-7) pueden seguir sin recibir ningún tratamiento de su neoplasia maligna. Estos pacientes tienen una supervivencia media >10 años y algunos nunca requieren tratamiento. Si existe un número suficiente de leucocitos normales circulantes y no hay síntomas, muchos médicos no empiezan a tratar a esos pacientes que se hallan en un estadio intermedio del proceso y que se manifiesta por adenopatías y esplenomegalia.

LINFOMA DE TEJIDO LINFOIDERELACIONADO CON MUCOSA: EL TRATAMIENTO

El linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal de tipo MALT se puede curar cuando está circunscrito. La curación puede conseguirse con recursos locales, como radiación o cirugía y es una de las contadas ocasiones en que la cirugía puede ser el primer recurso terapéutico en un paciente con linfoma no Hodgkin. Los pacientes con linfomas gástricos de tipo MALT que están infectados por H. pylori pueden obtener una remisión en la mayor parte de los casos erradicando la infección. Las remisiones son duraderas, pero es frecuente que haya signos moleculares de persistencia de la neoplasia y no hay certeza en los resultados a largo plazo. Los pacientes que presentan formas más extensas del proceso suelen tratarse casi siempre con un solo quimioterapéutico, como el clorambucilo. Se han publicado datos sobre regímenes por combinación que incluyen rituximab, pero su uso es reforzado por su eficacia en otros tumores de células B y sus pocos efectos tóxicos. Si coexiste un linfoma difuso de células B grandes debe tratarse con quimioterapia combinada (véase más adelante en este capítulo).

LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO: EL TRATAMIENTO

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El tratamiento actual de los linfomas de células del manto es insatisfactorio. Cuando el proceso está confinado, los pacientes podrían tratarse con quimioterapia antineoplásica combinada seguida de radioterapia; pero las formas diseminadas de la enfermedad no tienen tratamiento eficaz y sólo una minoría de pacientes logra una remisión completa. Es frecuente que se proponga a los enfermos más jóvenes el empleo de algún esquema de quimioterapia combinada enérgica seguido de un trasplante autógeno o alogénico de la médula ósea. En los escasos ancianos que están asintomáticos, la pauta más práctica podría ser la observación seguida de quimioterapia a base de un solo antineoplásico. La quimioterapia por combinación de índole intensiva que fue utilizada originalmente para combatir leucemia aguda, modalidad llamada hiperC-VAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, citarabina y metotrexato) en combinación con rituximab, al parecer originó mejores índices de respuesta, particularmente en sujetos más jóvenes.

ENFERMEDAD DE HODGKIN

En Estados Unidos aparecen cada año unos 8 000 pacientes con enfermedad de Hodgkin y no parece que esa frecuencia esté aumentando. Casi siempre existen adenopatías palpables e indoloras; en la mayor parte de los casos, estos ganglios se localizan en el cuello, la región supraclavicular y las axilas.

Más de 50% de los pacientes tienen adenopatías mediastínicas en el momento del diagnóstico, que a veces son la primera manifestación del proceso. No es frecuente que la enfermedad de Hodgkin comience a dar síntomas originados por una localización subdiafragmática, salvo en los varones de edad avanzada. Cerca de 33% de los pacientes presentan fiebre, diaforesis nocturna y pérdida de peso: son los denominados síntomas B de la clasificación por estadios de Ann Arbor (cuadro 105-8).

En ocasiones, la enfermedad de Hodgkin puede producir fiebre de origen desconocido. Esta forma de manifestarse es más frecuente en los pacientes geriátricos con enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta de localización abdominal. Es raro que la fiebre dure días o semanas y después de un intervalo afebril, vuelva a aparecer. Este curso se denomina fiebre de Pel-Ebstein. En ocasiones, la enfermedad de Hodgkin produce manifestaciones poco frecuentes, como ardor intenso e inexplicable, lesiones cutáneas como eritema nudoso y atrofia ictiosiforme, degeneración cerebelosa paraneoplásica y otros efectos paraneoplásicos en el SNC, síndrome nefrótico, anemia hemolítica y trombocitopenia de mecanismo inmunitario, hipercalciemia y dolor en los ganglios linfáticos al consumir alcohol.

El diagnóstico de enfermedad de Hodgkin se confirma cuando un hematopatólogo experto estudia una muestra de biopsia suficiente. En Estados Unidos se puede afirmar que la mayoría de los pacientes padece la forma de enfermedad de Hodgkin denominada esclerosis nodular y que una minoría tiene la variedad llamada de celularidad mixta.

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Son raras las formas de predominio linfocítico y de reducción linfocitaria de la enfermedad de Hodgkin. Por otro lado, las formas de celularidad mixta o de reducción linfocitaria de la enfermedad de Hodgkin se observan con mayor frecuencia en los pacientes infectados por el VIH (fig. 105-11). El diagnóstico diferencial de una biopsia ganglionar sospechosa de enfermedad de Hodgkin debe hacerse con los procesos inflamatorios, la mononucleosis infecciosa, los linfomas no Hodgkin, las adenopatías inducidas por la fenilhidantoína y las neoplasias malignas no linfomatosas.

Para evaluar la extensión de la enfermedad de Hodgkin de un paciente hay que hacer una historia y exploración física detalladas y obtener recuento sanguíneo completo, con tasa de eritrosedimentación; análisis de bioquímica sérica, incluida la LDH; radiografía de tórax; CT de tórax, abdomen y pelvis; y una biopsia de la médula ósea. En muchos pacientes también se efectúa PET o un gammagrama con galio.

El linfangiograma de ambos pies, a pesar de que pocas veces se utiliza, puede resultar útil. Los dos estudios mencionados también son muy útiles al terminar el tratamiento para corroborar la remisión. Alguna vez tuvieron gran aceptación las laparotomías para estadificación en gran parte de los sujetos con enfermedad de Hodgkin, pero en la actualidad rara vez se efectúan, porque se ha dependido cada vez más de tratamientos generalizados y no locales.

ENFERMEDAD DE HODGKIN CLÁSICA: EL TRATAMIENTO

Los pacientes que tienen una enfermedad de Hodgkin circunscrita se curan >90% de las veces. Cuando existen factores de pronóstico favorable, la radioterapia de campos ampliados consigue una tasa alta de curaciones. Cada vez hay más pacientes con enfermedad de Hodgkin, en cualquiera de sus estadios, que se tratan primero con quimioterapia antineoplásica. Cuando la enfermedad está circunscrita o tiene buen pronóstico, los pacientes reciben un breve ciclo de quimioterapia seguido de radiaciónde los sitios donde hay ganglios afectados. Los pacientes con formas más extensas de la enfermedad o los que presentan síntomas B se tratan con un ciclo completode quimioterapia. Los esquemas de quimioterapia antineoplásica que más se utilizan en la enfermedad de Hodgkin son los que contienen doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD), y mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP), o bien, mezclas de los fármacos de estos dos esquemas. En la actualidad, casi todos los enfermos estadounidenses son sometidos al régimen ABVD, pero ha tenido aceptación creciente la quimioterapia semanal realizada durante 12 semanas, denominada Stanford V, aunque incluye radioterapia, que se ha vinculado con reacciones tóxicas tardías que pueden ser fatales como la arteriopatía coronaria prematura y segundas neoplasias sólidas.

A menudo, los pacientes que han recaído después de un primer tratamiento de la enfermedad de Hodgkin todavía pueden curarse. Así, un enfermo que ha sufrido una recidiva después de tratarse con radioterapia sólo tiene un pronóstico excelente cuando

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se trata con quimioterapia. En general, los pacientes que han recaído después de un esquema de quimioterapia antineoplásica eficaz no pueden curarse con otro ciclo de quimioterapia administrado en las dosis habituales, pero los casos que logran una remisión inicial prolongada pueden ser una excepción a esta regla. Cuando los esquemas de quimioterapia antineoplásica eficaz fracasan, el paciente puede curarse con un trasplante autógeno de médula ósea.

Debido al alto porcentaje de curaciones que se obtienen hoy en día en los pacientes con enfermedad de Hodgkin, el principal objetivo de la investigación clínica son las complicaciones a largo plazo de esta enfermedad. En realidad, en algunas series donde los pacientes estaban en las primeras fases del proceso, la mayoría de los fallecimientos se debieron a las complicaciones tardías del tratamiento y no a la propia enfermedad de Hodgkin. Esto es especialmente cierto en los pacientes con formas circunscritas de la enfermedad. Los efectos secundarios tardíos más graves son las segundas neoplasias malignas y las lesiones cardiacas.

En los 10 primeros años que siguen a la administración de un esquema de quimioterapia combinada con fármacos alquilantes y radioterapia, los pacientes están expuestos a enfermar de leucemia aguda. Y este riesgo parece ser mayor con los esquemas de tipo MOPP que con los de ABVD. El riesgo de que surja leucemia aguda después de tratar enfermedad de Hodgkin también depende del número de exposiciones a sustancias potencialmente leucemógenas (como serían múltiples tratamientos después de la recidiva) y la edad del sujeto tratado y están expuestos a un riesgo particularmente alto quienes tienen más de 60 años de edad.

Otra complicación del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin que se ha convertido en un problema importante es el desarrollo de carcinomas. Estos tumores suelen aparecer x10 años después del tratamiento y se asocian más a la radioterapia que a la quimioterapia. Por esta razón, las mujeres que se someten a radiación del tórax para tratar la enfermedad de Hodgkin deben hacerse mamografías de detección cinco a 10 años después del tratamiento y a todos los pacientes de enfermedad de Hodgkin que reciben radioterapia del tórax hay que aconsejarles que dejen de fumar.