Manejo de Infecciones por

Enterobacterias Resistentes a

Carbapenémicos

Dr. Roberto Olivares Castillo/ Dr. Sergio Mella

Departamento de Infectología, Clínica Dávila

Sección Infectología, Departamento de Medicina

Hospital Clínico de la Universidad de Chile

Profesor Asistente, Facultad de Medicina Universidad de Chile

Declaración de conflictos de

intereses

Presentación de temas relacionados con uso de

antimicrobianos en actividades realizadas por los

laboratorios MSD ,Pfizer, Fresenius Kabi, patrocinio

asistencia a congreso Abbott

El problema de la Resistencia

MDR R a 3 o más clases de Antibióticos

BGN XDR, R a todos, excepto a uno o dos clases de AB, ejemplo A.

baumannii sólo susceptible a colistin y tigeciclina

Aumento en los últimos 10 años de unas β-lactamasas conocidas como

carbapenemasas

Esto ha forzado a utilizar antiguos AB como el Colistín (de eficacia

discutible), dada la ausencia de nuevos AM

Se ha traducido además en un incremento a nivel mundial de las tasas

de infecciones asociadas a BGN XDR o PDR

Lenhard J. Int J Antimicrob Agents 2016

Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014

Shio-Shin J. Future Microbiol 2015

Mecanismos de Resistencia a los

Carbapenémicos

R a carbapenémicos en enterobacterias fenómeno infrecuente antes del 2000

Resistencia determinada por la combinación de producción de BLEE o Amp-C, deficiencia de porinas en la membrana externa, bombas de eflujo

Posteriormente se describe Resistencia a CP mediada por carbapenemasas tipo IMP o VIM (baja ocurrencia)

A finales de los 90s se produce la aparición y expansión de carbapenemasas tipo KPC

Posteriormente se describe la expansión asociada a BL tipo NDM y de OXA-48 (importante en España)

Doi Y. Semin Respir Crit Care Med

2015; 36: 74-84

¿Cómo llegamos a esto?

Guías internacionales enfatizan el uso de

carbapenémicos para infecciones

comunitarias por ejemplo peritonitis

secundaria

Uso de profilaxis con ertapenem en cirugía de

colon

Uso de carbapenémicos como monoterapia de

ingreso en pacientes con neutropenia febril

Uso de ertapenem como terapia inicial de

pacientes con pie diabético

¿Cómo llegamos a esto?

Mayor confianza en el uso de un carbapenémico

con actividad sobre no fermentadores en

infecciones producidas por P. aeruginosa

susceptibles a ceftazidima

Falta de consenso e internalización de terapia de

desescalamiento, falta de uso de la información

microbiológica

Capital humano?

¿Cómo llegamos a esto?

Carbapenemasas

Bassetti M. Respir Crit Care Med 2017; 38:301-310; Vera-Leiva 2017

Mortalidad asociada a KPC en

pacientes NF o TMO

Pouch S. Virulence 2016

Mortalidad asociada a KPC en

pacientes trasplantados órgano sólido

Pouch S. Virulence 2016

Estudio observacional, compara mortalidad a los 14 días

Pacientes con bacteriemia por ERC-PC vs ERC-No PC

83 episodios, 37 (45%) ERC-PC, 46 (55%) ERC-No PC

18 fallecidos (22%), dentro de los 14 días, 12 ERC-PC vs 6 ERC-No PC

Análisis de regresión logística univariado muestra que la probabilidad de riesgo de morir es tres veces mayor en el grupo con ERC-PC

Pranita T. Clin Infect Dis 2017

Colistin Colistimetato de sodio (colistin metanosulfonato) es la forma

parenteral, excreción renal; prodroga, mínima actividad

antibacteriana

Ejerce una acción bactericida dependiente de la

concentración con recrecimiento bacteriano

Serios problemas de estandarización de dosis

Discutible dejar como estándar CBA

Colistin en infecciones por bacilos Gram (-)

multiresistentes

258 pacientes 2000-2007

Dosis de colistin Mortalidad (%)

3.000.000 UI 38.6/34.3

6.000.000 UI 27.8/27.6

9.000.000 UI 21.7/19.5

Aumento de dosis se asoció en forma significativa con aumento de

sobrevida

Falagas M, Int J Antimicrob Agents, 2010

Carbapenémicos

Suena contradictorio su uso dado las altas CIM de ERC

Nivel de R es altamente variable, CIM de 0.12 a > 256 mg/L

Parámetro PK/PD: T/CIM, (T dependientes): >40-50%

Infusión continua o extendida (maximizar el tiempo en que la concentración de droga libre está sobre la CIM)

Meropenem 2 gr c/8 hrs o doripenem 1-2 gr c/8 hrs en infusión de 3 hrs

Escenarios adecuados: Monoterapia con CIM < a 4 o hasta 8 en terapia combinada

Mortalidad en infecciones graves con monoterapia 9%-50%

Combinación: 8%-25%

Neuner E. Virulence 2016

Chibabhai V. Infection 2017

Tigeciclina

Derivado de la minociclina, bacteriostático, de amplio espectro

Alta unión a proteínas, gran volumen de distribución

Alcanza bajos niveles en sangre, orina y pulmón (“epitelial lining fluid”)

Concentración máxima con dosis tradicional, 0.86 mg/mL, por debajo de la CIM de EB (preocupación por eficacia)

Parámetro PK/PD AUC/CIM > 0.9, correlaciona con eficacia clínica

Mortalidad en bacteriemia con monoterapia 40%-80% vs 0-34% en terapia combinada

Se recomienda uso de doble dosis (carga 200 mg y mantención 100 mg c/12 hr EV (estudio retrospectivo demostró que altas dosis se asocian a un incremento en la tasa de cura clínica)

Rodríguez-Baño J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014;32:49-55

Alhashem F. World J Clin Cases 2017;16:324-332

Aminoglicósidos

Actividad in vitro para ERC

Vida media y aclaramiento dependen de la función renal

Concentración dependientes: Parámetro PK/PD Cmax sobre la CIM (8-10 veces)

Gentamicina concentración de 10 mg/L ejerce actividad bactericida sobre KN KPC (+)

En paciente crítico aumenta el volumen de distribución, lo que resulta en Cmax más bien bajas

Parámetros PK variables más ventana terapéutica estrecha: Medir niveles plasmáticos

Monoterapia: ITUs e ITS con retiro del catéter, para otro tipo de infecciones se recomienda uso combinado

Experiencias iniciales favorables con plazomicina

Neuner E. Virulence 2016

Bassetti M. Semin Respir Crit Care Med 2017; 38:310-310

Fosfomicina

AB de amplio espectro, inhibe la síntesis del péptidoglicano

Forma EV existe en Europa (en Chile solo VO)

Unión a proteínas es 0, clearance renal, alcanza altos concentraciones en orina

Activo frente a EBC, pero se ha descrito desarrollo de R con monoterapia

Uso clínico, en series de casos, útil como monoterapia en ITU

En infecciones sistémicas usar en combinación (tigeciclina-colistín)

CIM para EB 32 mg/mL (EUCAST), parámetro PK/PD es AUC/CIM

Serie más grande, 48 pacientes, 41 con KPC, en combinación, dosis hasta 24 gr/día EV, tasa de éxito 54%

Doi Y. Semin Crit Care Med 2015; 36:74-84

Neuner E. Virulence 2016

Terapia Combinada: Potenciales

ventajas

En terapia empírica, asegurar un mayor espectro que redunde en una mayor probabilidad de terapia adecuada

Evidencia de sinergia entre 2 o más AMS

Reducir el riesgo de aparición de resistencia intra tratamiento

AB de conocida baja actividad frente a este tipo de bacterias, la asociación (mecanismos de acción diferentes) aumentaría las chances de éxito terapéutico (efecto aditivo)

La combinación evitaría el uso de dosis mayores lo que se asociaría a menor toxicidad

Kmeid JG Expert Rev Anti Infect Ther 2013

Rodríguez-Baño J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014

Problemas con la evidencia

Evidencia de calidad es más bien escasa e insuficiente para la magnitud del problema

Déficit de ensayos controlados, randomizados, prospectivos

Estudios in vitro y modelos animales que no necesariamente pueden extrapolarse a la clínica (modelos estáticos)

Abundan estudios observacionales, retrospectivos, series de casos, casos clínicos

Estudios CR que definan cuál es la mejor estrategia para este tipo de patógenos no existen

Por lo tanto, el manejo terapéutico se basa en la experiencia clínica acumulada

Lo que hace que un tratamiento óptimo no exista o no esté disponible

Paul M. J Antimicrob Chemother 2014

Petrosillo N. Expert Rev Anti Infect Ther 2013

Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014

KPC Ensayos clínicos

Petrosillo N. Expert Rev Anti Infect Ther 2013

Evaluar efectividad de tratamiento AB indicado para infecciones provocadas por EPC

20 estudios no randomizados, 692 pacientes

Infecciones más comunes: Bacteriemia, neumonía, ITU

10 estudios en pacientes críticos

Mortalidad: Gran variabilidad, 0%-67% en terapia combinada vs 9% a 80% en monoterapia

Tres estudios reportan 194 pacientes críticos con bacteriemia muestran menor mortalidad en terapia combinada

Terapia combinada puede ser considerada una opción óptima en pacientes con infecciones severas

Trabajos aleatorizados bien diseñados se hacen necesarios

Falagas M. Antimicrob Agents Chemother

2014; 58:654-62

Revisión sistemática, 20 estudios clínicos

907 pacientes con infecciones por KPC, la mayoría con infecciones graves

70% hospitalizados en UCI

El 48% (441), recibió terapia combinada, 38.1% (346), monoterapia, 11% (102) terapia inapropiada

Mortalidad con monoterapia, 40-42%, inapropiada, 46%

Terapia asociada, con carbapenémico 18%, sin carbapenémico 30%

Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014

Estudio retrospectivo, sobrevida a los 14 días

661 pacientes, con infecciones por Klebsiella KPC (+)

Terapia combinada (AB base Colistín más otra droga activa), se asocia con mejor sobrevida comparado con monoterapia

En especial en ITS, Neumonía, shock séptico al inicio

Terapias combinadas con un carbapenémico tuvieron la menor mortalidad (si la CIM era menor o igual a 8)

Tumbarello M. J Antimicrob Chemother 2015

Evaluar la evidencia actual en relación a terapia AB para infecciones por ERC y su impacto en mortalidad

11 estudios, agente más frecuente Klebsiella (KPC), observacionales, de cohorte

La mayoría de estos trabajos muestran que terapia combinada con 2 o más drogas es superior a monoterapia en proporcionar beneficio en sobrevida

Una de las mejores combinaciones sería colistín/tigeciclina/meropenem (si la CIM es < 8)

Trecarichi E. Virulence 2017

Doble uso de Carbapenémicos

Uso de nuevas combinaciones (BL-IBL) se asocia a desarrollo de R

Desde 2011 se propone esta asociación (Bulik)

Ertapenem es el CP más fácilmente hidrolizable por la KPC (mayor afinidad)

Dejando al CP de mayor actividad ejercer su mecanismo de acción

Ertapenem actúa como un AM suicida

Cprek J. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:669-673

De Pascale G. Critical Care 2017; 21: 173-182

Estudio abierto, prospectico, observacional, 2 centros, en Grecia

27 pacientes (15 en UCI) con infecciones por Klebsiella XDR o PDR, tratados exclusivamente con dos carbapenémicos

Ertapenem 1 gr, 1 hora antes de la primera dosis de meropenem 2 gr c/8 hrs en infusión de 3 hrs

ITU fue el foco más frecuente (16), bacteriemias (13)

Duración tratamiento 10 días promedio

Desenlace clínico exitoso, 21 pacientes (77.8%), microbiológico 20 (74.1%)

Pacientes bacteriémicos (13), 10 éxito clínico, 76.4%

Souli M. Eu J Clin Microbiol Infect Dis 2017

Estudio caso control (1:2), 2 centros, pacientes en UCI con infecciones por Klebsiella RC, tratados con dos CBP

End point primario, mortalidad a los 28 días

48 pacientes vs 96 controles (terapia estándar: Colistín, tigeciclina o gentamicina)

El grupo con DC tuvo más shock séptico y niveles de PCT más altos

Mortalidad grupo control 47.9% vs DC 29.2%

Cura clínica y erradicación microbiológica tb fue mejor grupo DC (65% vs 31%)

De Pascale G. Critical Care 2017; 21: 173-182

AM actuales: Puntos débiles

Problemas de toxicidad (renal, SNC)

Problemas PK/PD: parámetros no bien definidos o difíciles de alcanzar

Información limitada en cuanto su eficacia clínica

El esquema óptimo de tratamiento aun no bien definido

Desarrollo de resistencia

Neuner E. Virulence 2016

Los nuevos Antimicrobianos

Ceftazidima/Avibactam

Imipenem/Relebactam

Meropenem/Vaborbactam

Cefepime/Zidebactam

Ceftarolina/Avibactam

Aztreonam/Avibactam

Cefiderocol (cefalosporina

siderófora)

Plazomicina

(aminoglicósido)

Eravaciclina (tetraciclina)

Wright H. Clin Micorbiol and Infect 2017; 23:

704-712

Estudio retrospectivo, un centro, 37 pacientes con infecciones por ERC tratados con Cefta/Avi 2.5 gr c/8 hr EV

Neumonía fue el foco más frecuente (12 casos), bacteriemia (10 casos)

Patógeno predominante Klebsiella

Cefta/AVI 70% monoterapia vs 30% en combinación (genta, colistín o tigeciclina)

Sobrevida a los 30 días 76%

Éxito clínico 59% (22/37), PNA 100%, 70% bacteriemia neumonía 50% (< en pacientes en HD continua)

Falla microbiológica 27% (10/37)

R a Cefta/Avi detectada en 3 pacientes de 10 con falla microbiológica (30%)

Shields R. Clin Infect Dis 2016

Colistín vs Cefta/Avi en el tratamiento

de infecciones por ERC

Estudio MC, observacional, prospectivo (eficacia, seguridad)

38 pacientes (cefta/avi), vs 99 (colistín)

Bacteriemia y neumonía fueron las infecciones más frecuentes

Mortalidad a los 30 días cefta/avi-colistín 9% vs 32% respectivamente

64% de índice de probabilidad de mejor desenlace para cefta/avi que colistín

Van Duin D. Clin Infect Dis 2017

Nuevas estrategias para

MBL

Aztreonam permanece estable frente a las MBL

Pero es inactivado por las BLEE y las KPC (BL grupo A)

Avibactam inhibe a las BLEE y a las KPC, “protegiendo a Aztreonam” del ataque de estas enzimas

Se evaluó in vitro actividad combinada de ATM-Cefta/Avi en 21 cepas ERC productoras de MBL (IMP y NDM)

Marshall S. Antimicrob Agents Chemother

2017; 61

Reporte de dos casos, un centro (Francia)

Bacteriemia y neumonía por Klebsiella pneumoniae RC (productora de NDM-1 y Oxa48) y PSA (NDM-1)

CIM a ATM y Cefta/Avi > a 256 mg/L

CIM AB combinados 0.125 mg/L

Primer paciente 26 días de bacteriemia constante (32 HC positivos), logra erradicación microbiológica

Segundo paciente logra curación clínica

Davido B. Antimicrob Agents

Chemother 2017

Manejo sugerido

Terapia combinada se recomienda para infecciones severas causadas por KPC

Monoterapia con carbapenémicos no está recomendado

Terapia combinada: régimen que incluya una carbapenémico más una o dos drogas completamente activas (colistín, tigeciclina, fosfomicina o un aminoglicósido)

Si la CIM es mayor a 8 o especialmente > a 16 mg/L el uso del carbapenémico no estaría recomendado (otros autores lo usan con CIM hasta 32-64)

En casos de KPC PAN-R, combinación de 2 carbapenémicos sería una opción de última línea (doripenem/meropenem-ertapenem) a la espera de disponibilidad de ceftazidima/avibactam

Sbrana F. Clin Infect Dis 2013

Rodríguez-Baño J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015

Prevención

La medida más robusta para prevenir transmisión inter pacientes es el lavado de manos

Un estudio mostró 30% de reducción de la tasa de transmisión de KP-KPC, 8-12 semanas con vigilancia activa, precauciones de contacto y aislamiento en cohorte, solo si al menos se cumplía un 60% de higiene de manos

Medidas adicionales: minimizar dispositivos invasivos, promoción de AMS, vigilancia activa de poblaciones en riesgo, personal médico exclusivo

Hisopado rectal recomendado para identificación y aislamiento de portadores

Vigilancia y desinfección ambiental también son importantes

Manejo debe ser multidisciplinario y con múltiples intervenciones

Bassetti M. Clin Microbiol Infect 2017

Conclusiones

Infecciones causadas por BGN productores de carbapenemasas representan una amenaza a los pacientes hospitalizados a nivel mundial

Existe evidencia insuficiente en cuanto a la eficacia de los AB disponibles actualmente, sobre todo a nivel de combinación, aunque es lo que está recomendado

Con urgencia se necesitan ensayos controlados y prospectivos para definir las mejores estrategias terapéuticas

La llegada de nuevas moléculas representan un alivio para el manejo de estas infecciones pero probablemente sea transitorio

Pero, cuál va a ser el rol de estos nuevos AM, monoterapia o combinación, momento de su indicación

El laboratorio de microbiología es fundamental y conocer la CIM también!!

ROC et al J Aguirre Infect Dis 2017