LeucemiasLeucemias

Desarrollo y avances en el Instituto de Desarrollo y avances en el Instituto de Hematología e Inmunología y Hematología e Inmunología y

repercusión nacional repercusión nacional

Desarrollo en el I.H.I para el manejo de Desarrollo en el I.H.I para el manejo de las leucemias en las últimas 4 décadaslas leucemias en las últimas 4 décadas Caracterización diagnóstica de las Caracterización diagnóstica de las

leucemias . Estudios de marcadores leucemias . Estudios de marcadores inmunológicos, citogenéticos y moleculares. inmunológicos, citogenéticos y moleculares.

Estudio de la Enfermedad Mínima Residual Estudio de la Enfermedad Mínima Residual ( E.M.R.) en algunas enfermedades. ( E.M.R.) en algunas enfermedades.

Creación del Grupo de Estudio y Creación del Grupo de Estudio y Tratamiento de Hemopatías Malignas en Tratamiento de Hemopatías Malignas en Cuba (G.E.T.H.MA.C ) en 1986 .Cuba (G.E.T.H.MA.C ) en 1986 .

Desarrollo en el I.H.I. para el Desarrollo en el I.H.I. para el manejo de las leucemias en las manejo de las leucemias en las

últimas 4 décadas últimas 4 décadas Implantación de nuevos protocolos Implantación de nuevos protocolos

terapéuticos para las diferentes variedades terapéuticos para las diferentes variedades Centro de formación docente de Centro de formación docente de

especialistas médicos , de enfermería y especialistas médicos , de enfermería y técnico en el tratamiento de las hemopatías técnico en el tratamiento de las hemopatías malignas malignas

Centro de referencia nacional Centro de referencia nacional

LLALLA

La SV está alrededor de 80% en países La SV está alrededor de 80% en países desarrollados .desarrollados .

Creación de grupos cooperativos.Creación de grupos cooperativos. Mejor caracterización de la heterogeneidad Mejor caracterización de la heterogeneidad

de la enfermedad .de la enfermedad . Mejor tratamiento de soporte.Mejor tratamiento de soporte. Creación de centros especializados. Creación de centros especializados. Estudio de E.M.R. Estudio de E.M.R.

LLALLA

Esquemas terapéuticos dirigidos a las Esquemas terapéuticos dirigidos a las características biológicas de la enfermedad .características biológicas de la enfermedad .

Mejor conocimiento de la farmacocinética de las Mejor conocimiento de la farmacocinética de las drogas ( esteroides , L-asparaginasa ,etc.).drogas ( esteroides , L-asparaginasa ,etc.).

Uso creciente del transplante de células Uso creciente del transplante de células progenitoras hematopoyéticas (T.C.P.H.) en progenitoras hematopoyéticas (T.C.P.H.) en casos seleccionados .casos seleccionados .

Clofarabine (Evoltra) 35% de respuesta en Clofarabine (Evoltra) 35% de respuesta en pacientes en recaída refractarios con SV pacientes en recaída refractarios con SV promedio de 66 semanas promedio de 66 semanas

LLA LLA

A partir de 1973 participación en el G.L.A.T.H.E.M A partir de 1973 participación en el G.L.A.T.H.E.M con protocolos llamados ¨clásicos¨ y desde 1982 con protocolos llamados ¨clásicos¨ y desde 1982 en 5 de tipo BFM hasta 2002 .en 5 de tipo BFM hasta 2002 .

Más de 900 niños de la mayoría del país incluidos Más de 900 niños de la mayoría del país incluidos Estudio del inmunofenotipo desde 1993 por Estudio del inmunofenotipo desde 1993 por

diferentes técnicas (UMICIQ, APPAP y citometría diferentes técnicas (UMICIQ, APPAP y citometría de flujo). de flujo).

Fueron clasificados 271 enfermos ,226 con Fueron clasificados 271 enfermos ,226 con inmunofenotipo B y 45 como T inmunofenotipo B y 45 como T

LLA LLA

Estudio de alteraciones moleculares desde 1992 Estudio de alteraciones moleculares desde 1992 inicialmente por Southern blot y desde 1996 con inicialmente por Southern blot y desde 1996 con RT-PCR .RT-PCR .

Se ha incorporado progresivamente el estudio de Se ha incorporado progresivamente el estudio de los genes bcr-abl , TEL-AML y del gen MLL .los genes bcr-abl , TEL-AML y del gen MLL .

Han sido estudiados 164 enfermos .Han sido estudiados 164 enfermos . Hay participación en el protocolo IC-BFM-2002 Hay participación en el protocolo IC-BFM-2002

con casi 140 pacientes de parte del país con con casi 140 pacientes de parte del país con clasificación inmunológica y molecular clasificación inmunológica y molecular

SV global de 986 niños con LLA de SV global de 986 niños con LLA de acuerdo a factores pronósticos acuerdo a factores pronósticos

Período

Grupo pronóstico

I II III

Bueno

52,04

68,42

72,4

Intermedio 42,59 53,89 65,75

Malo 15,31 38,40 43,95

S.L.E. de acuerdo a pronóstico con S.L.E. de acuerdo a pronóstico con uso de MTX evuso de MTX ev

Supervivencia Libre de Enfermedad

Según Pronóstico. Período 3

tiempo (meses)

2402101801501209060300

probabilid

ad d

e s

upe

rviv

encia

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

Pronóstico

3

2

1

LMALMA

Aspectos comunes con el desarrollo de la Aspectos comunes con el desarrollo de la terapéutica de la LLA aunque con la necesidad de terapéutica de la LLA aunque con la necesidad de un tratamiento de soporte más enérgico. un tratamiento de soporte más enérgico.

SV global de alrededor de 40% con quimioterapiaSV global de alrededor de 40% con quimioterapia Empleo más extendido del T.C.P.H. Empleo más extendido del T.C.P.H. Clasificación OMS que diferencia mejor las Clasificación OMS que diferencia mejor las

diferentes variedades .diferentes variedades . Uso de Ac. Monoclonales (Anti-CD 33 , Myotarg) Uso de Ac. Monoclonales (Anti-CD 33 , Myotarg)

en algunas ocasionesen algunas ocasiones . .

LMALMA

Participación en los protocolos del Participación en los protocolos del G.L.A.T.H.E.M. en la rama pediátrica desde G.L.A.T.H.E.M. en la rama pediátrica desde 1990 en algunos centros del país .1990 en algunos centros del país .

Estudio del inmunofenotipaje desde 1993Estudio del inmunofenotipaje desde 1993 Se han estudiado 182 LMA no M3 Se han estudiado 182 LMA no M3 Pudieron ser clasificados 8 pacientes como Pudieron ser clasificados 8 pacientes como

leucemias megacarioblásticas por leucemias megacarioblásticas por inmunofenotipaje inmunofenotipaje

LMALMA

Detección de las traslocaciones 8:21 Detección de las traslocaciones 8:21 (AML-ETO) la inv. 16 y de las alteraciones (AML-ETO) la inv. 16 y de las alteraciones del gen flt3 , éste último desde 2002.del gen flt3 , éste último desde 2002.

Han sido estudiados 80 enfermos . Han sido estudiados 80 enfermos . Desde el presente año comenzó la Desde el presente año comenzó la

ejecución de un protocolo BFM pediátrico ejecución de un protocolo BFM pediátrico con mayor intensidad en la consolidación .con mayor intensidad en la consolidación .

LMALMA

Se han tratado 93 niños con edades Se han tratado 93 niños con edades comprendidas entre dos meses y 18 años .comprendidas entre dos meses y 18 años .

Se obtuvo remisión inicial en 44 pacientes Se obtuvo remisión inicial en 44 pacientes ( 60 %).( 60 %).

La SV global a los 60 meses fue 37%.La SV global a los 60 meses fue 37%. Se efectuaron TCPH mayoritariamente Se efectuaron TCPH mayoritariamente

autólogos en algunos pacientes . autólogos en algunos pacientes .

LPALPA

Reconocimiento de la t (15:17) PML/RAR Reconocimiento de la t (15:17) PML/RAR αα como la alteración presente en la mayoría como la alteración presente en la mayoría de las LPA .de las LPA .

Eficacia comprobada del A.T.R.A. en la Eficacia comprobada del A.T.R.A. en la obtención de la remisión hematológica y en obtención de la remisión hematológica y en el control de los trastornos de la hemostasia el control de los trastornos de la hemostasia en la mayoría de los pacientes .en la mayoría de los pacientes .

Manejo adecuado de las complicaciones Manejo adecuado de las complicaciones debidas al uso del A.T.R.A.debidas al uso del A.T.R.A.

LPALPA

Eficacia del trióxido de arsénico en el tratamiento Eficacia del trióxido de arsénico en el tratamiento de los pacientes con recaída o resistentes . de los pacientes con recaída o resistentes .

Posibilidad de realizar estudios de E.M.R.Posibilidad de realizar estudios de E.M.R. Mejoría del pronóstico con la asociación del Mejoría del pronóstico con la asociación del

A.T.R.A. con quimioterapia para la obtención de A.T.R.A. con quimioterapia para la obtención de la remisión molecular y el aumento de la SV .la remisión molecular y el aumento de la SV .

Utilización del T.C.P.H. en pacientes Utilización del T.C.P.H. en pacientes seleccionados .seleccionados .

LPALPA

Desde 1991 se emplea el A.T.R.A. en el Desde 1991 se emplea el A.T.R.A. en el tratamiento de inducción en nuestro país tratamiento de inducción en nuestro país

El I.H.I. es el centro de referencia nacional .El I.H.I. es el centro de referencia nacional . Se han realizado tres protocolos desde el Se han realizado tres protocolos desde el

inicio y los resultados han mejorado inicio y los resultados han mejorado En la actualidad se utiliza A.T.R.A. y DNM En la actualidad se utiliza A.T.R.A. y DNM

en la inducción y refuerzos con A.T.R.A.en la inducción y refuerzos con A.T.R.A.

LPALPA

En 37 enfermos se complementó el En 37 enfermos se complementó el diagnóstico con el inmunofenotipaje diagnóstico con el inmunofenotipaje

Se efectúa el estudio molecular del Se efectúa el estudio molecular del reordenamiento PML-RARa ,t (15:17) en reordenamiento PML-RARa ,t (15:17) en 104 enfermos .104 enfermos .

Se evalúa periódicamente para la detección Se evalúa periódicamente para la detección de la E.M.R. de la E.M.R.

SV de 50 pacientes con LPA SV de 50 pacientes con LPA

Supervivencia Global

tiempo (meses)

75604530150

pro

ba

bilid

ad

de

su

pe

rviv

en

cia

1,00

,80

,60

,40

,20

0,00

p=0.856 a los 26 meses

SV en LPA SV en LPA Protocolo con ATRA y DNM en la Protocolo con ATRA y DNM en la

Inducción Inducción Supervivencia Global

Comparación entre Niños y Adultos

tiempo (meses)

75604530150

pro

ba

bilid

ad

de

su

pe

rviv

en

cia

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

p=0.0882 Log rank

Niños

Adultos

LMCLMC

Hasta finales de la década de los 90 el Hasta finales de la década de los 90 el único tratamiento efectivo a largo plazo era único tratamiento efectivo a largo plazo era el T.C.P.H. alogénico el T.C.P.H. alogénico

Un grupo de pacientes obtenía remisión Un grupo de pacientes obtenía remisión citogenética y algunos molecular con la citogenética y algunos molecular con la asociación de Ifn asociación de Ifn αα y citarabina . y citarabina .

Entre 1994 y 1998 se comienza a emplear Entre 1994 y 1998 se comienza a emplear en ensayos clínicos el Imatinib en adultos y en ensayos clínicos el Imatinib en adultos y en 2003 es aprobado para su uso pediátrico en 2003 es aprobado para su uso pediátrico

L.M.C.L.M.C.

Con Imatinib es posible obtener remisión Con Imatinib es posible obtener remisión molecular mantenida en mayor o menor molecular mantenida en mayor o menor porcentaje de acuerdo a la fase de la porcentaje de acuerdo a la fase de la enfermedad en que se emplee .enfermedad en que se emplee .

Puede combinarse con Ifn y citarabinma Puede combinarse con Ifn y citarabinma para el manejo de pacientes resistentes.para el manejo de pacientes resistentes.

Se han desarrollado otros inhibidores de la Se han desarrollado otros inhibidores de la TK como el Desatinib y otras drogas TK como el Desatinib y otras drogas efectivas .efectivas .

L.M.C.L.M.C.

En nuestro país el Imatinib se utiliza en todos los En nuestro país el Imatinib se utiliza en todos los niños con diagnóstico de L.M.C. y en los adultos niños con diagnóstico de L.M.C. y en los adultos con criterios de resistencia al Ifn .con criterios de resistencia al Ifn .

El I.H.I. es el centro coordinador de la atención El I.H.I. es el centro coordinador de la atención con el Imatinib para esta enfermedad .con el Imatinib para esta enfermedad .

Hubo 75% de pacientes con respuesta Hubo 75% de pacientes con respuesta citogenética mayor con el tratamiento con Imatinibcitogenética mayor con el tratamiento con Imatinib

El estudio molecular del gen de fusión se efectúo El estudio molecular del gen de fusión se efectúo en 62 enfermos en 62 enfermos

LMC. Distribución de los pacientes tratados con LMC. Distribución de los pacientes tratados con

Imatinib de acuerdo al sexo y color de la pielImatinib de acuerdo al sexo y color de la piel

PacientesPacientes

SexoSexo

TotalTotalNoNo

FemeninoFemeninoNo. No.

MasculinoMasculinoNo. No.

BlancosBlancos 2121 3030 5151

NegrosNegros 99 66 1414

MestizosMestizos 44 1212 1616

TotalTotal 3434 4747 8282

Edad de los pacientes tratados con Edad de los pacientes tratados con Imatinib Imatinib

Adultos : 66Adultos : 66 Niños : 16.Niños : 16. Mediana : 35 añosMediana : 35 años Rango : 5 a 64 añosRango : 5 a 64 años

Estado de la enfermedad cuando se Estado de la enfermedad cuando se administró Imatinib administró Imatinib

Fase de la enfermedad Fase de la enfermedad No de pacientes No de pacientes %%

Crónica Crónica 5959 71,971,9

Avanzada Avanzada 2323 28,128,1

Total Total 8282 100100

SV de acuerdo a la fase de la SV de acuerdo a la fase de la enfermedad enfermedad

Supervivencia Global en pacientes tratados con Imatinib

Comparación según la fase de la enfermedad al inicio del tratamiento

Tiempo de supervivencia (meses)

120100806040200

Pro

ba

bilid

ad

de

Su

pe

rviv

en

cia

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Fase ava nzada

Fase crónica

p =0,00

Perspectivas Perspectivas

Realizar tratamientos modernos que incluyan de Realizar tratamientos modernos que incluyan de forma efectiva a todos los pacientes que lo forma efectiva a todos los pacientes que lo requieran a través del G.E.T.H.MA.C .requieran a través del G.E.T.H.MA.C .

Perfeccionar los estudios de inmunofenotipaje y Perfeccionar los estudios de inmunofenotipaje y otras técnicas de citometría de flujo para índice de otras técnicas de citometría de flujo para índice de ADN y E.M.R. que abarque a todos los enfermos ADN y E.M.R. que abarque a todos los enfermos que lo requieran .que lo requieran .

Incorporar el estudio de mayor número de Incorporar el estudio de mayor número de alteraciones genéticas en el momento del alteraciones genéticas en el momento del diagnóstico .diagnóstico .

Perspectivas Perspectivas

Realizar estudios de E.M.R. en mayor Realizar estudios de E.M.R. en mayor número de enfermedades .número de enfermedades .

Incorporar más enfermos que lo requieran a Incorporar más enfermos que lo requieran a las técnicas de T.C.P.H. de diversas fuenteslas técnicas de T.C.P.H. de diversas fuentes

Desarrollar elementos de farmacocinética e Desarrollar elementos de farmacocinética e incorporar nuevas drogas .incorporar nuevas drogas .

Mantener los programas de entrenamiento .Mantener los programas de entrenamiento .

Perspectivas Perspectivas

Mejorar el tratamiento de soporte, Mejorar el tratamiento de soporte, fundamentalmente los accesos venosos y la fundamentalmente los accesos venosos y la terapéutica transfusional. terapéutica transfusional.

Por último pero no menos importante debe Por último pero no menos importante debe mejorarse el seguimiento de los pacientes mejorarse el seguimiento de los pacientes curados sobre todo los pediátricos . curados sobre todo los pediátricos .