HOSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA

VIII- CICLO

FIORELLA PALACIOS PINILLOS

LEUCEMIAS

ASOCIACIÓN UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

LEUCEMIAS-EPIDEMIOLOGÍAPARA EL AÑO 2014, LOS

CÁLCULOS DE LA SOCIEDAD AMERICANA

CONTRA EL CÁNCER PARA ESTE CÁNCER EN LOS

ESTADOS UNIDOS SON:

ALREDEDOR DE 52,380 NUEVOS CASOS DE

LEUCEMIA (TODOS LOS TIPOS) Y 24,090 MUERTES

A CAUSA DE LEUCEMIA (TODOS LOS TIPOS).

ALREDEDOR DE 18,860 NUEVOS CASOS DE LEUCEMIA MIELOIDE

AGUDA (AML). LA MAYORÍA SE REPORTARÁ EN

ADULTOS.

CLASIFICACIÓN

AGUDAS CRÓNICAS

LEUCEMIA MIELOIDE

Producción de mieloblastos en exceso, no evolucionan a granulocitos.(67 años)

Aumenta la producción de glóbulos blancos en la médula ósea .(Adultos)

LEUCEMIA LINFOIDE

Producción linfocitos inmaduros.(Más común en niños pequeños)

Incremento lento en el número de linfocitos B en la médula ósea. (>55 años)

LEUCEMIA MIELOIDE

LEUCEMIA

MIELOIDE AGUDA

Incidencia: 3.5 / 100000

hab. año

hombres:mujeres 5:3

Edad media de

presentación:

60 – 65 años

LEUCEMIA

MIELOIDE CRÓNICA

Incidencia: 1.5 /100000

hab. año

Predominio en sexo

masculino(15-20% de

todas las leucemias)

Edad de presentación

: 40-60 años

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

HERENCIA

SÍNDROMES ( DOWN, KOSTMANN, BLOOM)

ANEMIA DE FANCONI, ATAXIA-TELANGIECTASICA

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

MUTACIONES ( p53, RUNX1, CCAAT)

EXPOSICIÓN QUÍMICAS Y A RADIACIÓN

AL BENCENO, TABAQUISMO, PRODUCTOS DEL PETRÓLEO, PINTURA, LÍQUIDOS, ÓXIDO DE ETILENO, HERBICIDAS, PESTICIDAS,.

RADIACIÓN A DOSIS ALTAS (5-7 AÑOS DESPUÉS DE LA EXPOSICÍÓN)

FÁRMACOS

ALQUILANTES (5-7 AÑOS DESPUÉS DE EXPOSICIÓN) (ABERRACIÓN CR 5 Y 7)INHIBIDOR DE TOPOISOMERASA II (1-3 AÑOS DESPUÉS locus 11q23CLORANFENICOL, FENILBUTAZONA, CLOROQUINA, METOXIPSORALENO)

CLASIFICACIÓN LMA• OMS / FAB

Blastos para el diagnóstico: OMS 20%, FAB 30%

OMS: Considera rasgos genéticos

con características morfológicas; se basa en

inmunofenotipos, caracerísticas clínicas,

moleculares y morfológicasDiferencia LAM de LLA, identifica tipos de LAM

FAB:Más antiguo

base de varios estudios actualesSe fiaba de estudios citoquímicos

CLASIFICACIÓN LMA

Clasificación de la FAB (French-American-British)

M0 Leucemia Aguda Mieloblástica con diferenciación mínima

3%

M1 Leucemia Aguda Mieloblástica sin maduración 15-20%

M2 Leucemia Aguda Mieloblástica con maduración 25-30%

M3 Leucemia Aguda Promielocítica 5-10%

M4 Leucemia Aguda Mielomonocítica 20%

M4Eo Leucemia Aguda Mielomonocítica con eosinófilos anormales

5-10%

M5 Leucemia Aguda Monocítica 2-9%

M6 Leucemia AgudaEritroleucemia 3-5%

M7 Leucemia Aguda Megacariocítica 3-12%

-DECITABINA

-5-AZACITIDIN

A

CUADRO CLÍNICO-LMA

• Múltiples e Inespecíficas• Periodo de 3 meses

PRIMERAS MANIFESTACIONE

S

• Fatiga (1er síntoma en 50%) • Infecciones / fiebre (10%)• Hemorragia (5%) • Dolores óseos; adenopatías; tos; cefalalgias o

sudores• Palidez, disnea de esfuerzo

PRESENTACIÓN

• Hígado hepatomegalia• Bazo esplenomegalia• Piel leucemia cutis• Ganglios linfadenopatía• Huesos dolor • Gingiva, SNC, etc• Sarcoma granulocítico o cloromas: masa aislada de blastos ( t 8:21).

INFILTRACIÓN

• Anemia normocítica normocrómica no proliferativa

• Leucostasis disfunción ocular y cerebrovascular o sangrado

• Metabólicas: hiperuricemia e hipocalcemia (raro)

• Frotis: 5 % sin células leucémicas

LABORATORIO

• LAM M3: hemorragia GI, intrapulmonar o intracraneal• LAM monocítica: hemorragia (retiniana 15%) /

coagulopatía • Leucemias monocíticas / 11q23: infiltración de encias,

piel, tejidos blandos o meningitis

LABORATORIO

• Leucocitosis : > 15 000/mcL • 25 – 40 % < 5 000 /mcL• 20 % > 100 000 /mcL

• Plaquetas grandes y abigarradas, granulaciones anormales y disfuncionales

VARIANTES

Plaquetas:75% < 100,000 / mcL25% < 25,000 / mcL

VALORACIÓN PREVIA AL TRATAMIENTO

IDENTIFICAR SUBTIPO ESPECÍFICO DE LA

LEUCEMIA

VALORAR INTEGRIDAD FUNCIONAL DE SIST.

ORGNÁNICOS

DETERMINAR FACTORES DE PRONÓSTICO

(REMISIÓN Y DURACIÓN DE REMISIÓN)

IDENTIFIICACIÓN

CITOGÉNETICA (NMP1 Y

CEBPA Y FLT3-ITD EN CN-

AML)

1) HIPERLEUCOCITOSIS >100 000 CEL/UL2) HEMORRAGIA TEMPRANA SNC3) LEUCOSTASIS PULMONAR4) CARIOTIPO COMPLEJO T(6;9),INV(3) O DELECIONES CR 75) A MAYOR EDAD MAYOR RESISTENCIA TTO

1) NEUTRÓFILOS > 1000 CEL/UL 2) PLAQUETAS > 100000 CEL/UL 3) BLASTOS < 5%4) NO CUERPOS DE AUER5) T( 15;17) MUY BUENO 85% / T( 8;21) E INV(16) BUENO 55%

Dosis: 100-200 mg/m2/día

Dosis: (60 mg/m2/día)O Idarrubucina (12-13 mg/m2/día)

TRATAMIENTO-LMA

PRONÓSTICO Remisión completa

LLA: 90% LMA: 60% a 70%

Sobrevida libre de enfermedad a 5 años LLA: 60% LMA: 20%

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Translocación

cromosómica

(Cr 9 y 22)

Fusión cabeza-cola en el BCR( zona de conglomerados del sitio de rotura) l (22q11) con el gen ABL1 l(9q34)

1) La proteína Abl activación constitutiva como TK y activa cinasas distales ( Impide apoptosis).2) Se atenúa la actividad de unión a proteínas del ADN de Abl.3) Incrementa unión a los microfilamentoos de actina

Proliferación maligna de células mieloides

(Sin tto fase crónica acelerada (crisis blástica)

CUADRO CLÍNICO-LMC• Sistémicos: diaforesis, fatiga, malestar general.

• Por esplenomegalia: malestar abdominal, saciedad temprana.

• Síntomas por hiperviscosidad por cifras leucocitarias altas (raro): ACV, IMA, TVP, insuficiencia respiratoria ,priapismo.

• La px de histamina en respuesta a la basofilia (fases posteriores) prurito, diarrea y fenómenos vasomotores.

SÍNTOMAS

• Esplenomegalia mínima o moderada• Hepatomegalia leve (raro)• Linfadenopatías (inusual)• Sarcoma mieloide (inusual)

HALLAZGOS FÍSICO

• Leucocitosis: <5% blastos circulantes, <10% blastos y promielocitos

• Incremento de mielocitos , metamielocitos y en banda en sangre periférica y médula ósea.

• Plaquetas normales o elevadas, eosinofilia, basofilia, monocitosis (MO y SP)

• Anemia n normocítica normocrómica• DHL y ácido úrico incrementado• Pacientes con CML positiva a p230 BCR-ABL1 tienen una

evolución más gradual

LABORATORIO

Usual fase tardía (mal prnóstico)

CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO

• 10%-19% blastos• Basófilos > 20%• Plaquetas <100 x 10^9/L• Plaquetas >100 x 10^9/L• Esplenomegalia• Leucocitosis • Alteraciones citogenéticas

FASE ACELERADA

(1 o + CRITERIOS)

• Blastos >20%• Proliferación blástica extramedular• Cantidad aumentada de blastos en biopsia de médula ósea.

FASE BLÁSTICA

(1 o + CRITERIOS)

ACELERACIÓN DE LA ENFERMEDAD

ANEMIA PROGRESIVA ( SIN HEMORRAGIA Y NO POR TTO)

EVOLUCIÓN CITOGÉNETICA DE CLONAS

10-20% DE BLASTOS EN MO O SP

PLAQUETAS < 100000 /ul

CRISIS BLÁSTICALEUCEMIA AGUDA CON 20% O MÁS BLASTOS EN SP O MO

NEUTRÓFILOS CON HIPERSEGMENTACIÓN (Anomalías de Pelger-Hüet)

DIAGNÓSTICO

Alteraciones de laboratorio

Hiperplasia granulocítica, vascularidad aumentada y

fibrosis en aspirado de

médula ósea.

Cromosoma Filadelfia o el gen BCR-ABL

• TROMBOCITOSIS ESENCIAL• POLICITEMIA VERA

LMC-ATÍPICA

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

LEUCEMIA MIELOMONOCÍTIC

A JUVENIL

• Infancia y adolescencia

• Sobreproducción de células mieloides maduras

• Infiltración de órganos

• Muerte por falla orgánica o infección

LEUCEMIA MIELOMONOCÍTIC

A CRÓNICA

• Sobreproducción de células monocíticas maduras y displásicas y de neutrófilos.

LEUCEMIA EOSINOFÍLICA

CRÓNICA

• Sobreproducción de eosinófilos displásicos

• Hiperplasia médula ósea, con displasia mieloide y tendencia a progresión a leucemia mieloide aguda.

• Eosinófilos asociados a daño tisular por liberación de proteínas de gránulos, especialmente pulmonar y endocárdica

TRATAMIENTO• Suprimen hiperplasia mieloide, con reducción de

leucocitosHidroxiurea y

Busulfan

• (5 millones U/m2/día SC) produce respuesta hematológica en la mayoría de los pacientes con remisión citogenética en 13-27%.

Interferón alfa 2a

• Más respuesta citogenética (41%), con mejoría en supervivencia. Esta se consideraba previamente el tratamiento inicial estándar.

Interferón alfa 2a con

citarabina• inhibe selectivamente la actividad de BCR/ABL de

tirosina quinasa. • En estudios IRIS, compararon imatinib (400 mg/día)

con tratamiento convencional (IFN con arabinósido de citosina) tratamiento con imatinib tuvo mejor respuesta citogenética (87% con imatinib contra 35% en grupo combinado)

Imatinib (Gleevec)

CRITERIOS DE RESPUESTA HEMATOLÓGICA, CITOGÉNITA Y

MOLECULAR AL TTO

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO

Hurtado R, Vargas P, Cortés J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerología 2 (2007), 137-147

OTROS TRATAMIENTOS

Inhibidores de ABL cinasa

• Tiazolcarboxamida: se une a dominio de Abl cinasa, inhibe familia de Src cinasas.

• Efectos adversos: citopenia, diarrea, náusea, eritema, sangrado gastrointestinal, derrame pleural.

• Aminopirimidina:• Derivado estructural de imatinib,se une a Abl cinasa.• Útil en casi todas las mutaciones que provocan

resistencia a Imatinib, excepto T3151.• Inhibe factor de crecimiento derivado de plaquetas y c-

Kit, pero no la familia de Scr cinasas.

FACTORES PRONÓSTICOSÍNDICE DE SOKAL:-Edad-Tamaño esplénico-Porcentaje blástico en sangre periférica.-Número de plaquetas al diagnóstico.-Evolución citogenética de las clonas

FASES:•Supervivencia media en fase crónica es de 4 a 6 años.

•En fase acelerada supervivencia media menor a un año.

•En fase blástica supervivencia media de 3 a 6 meses.

SISTEMA HASFORD(INF-alfa):• % blastos• Tamaño bazo• #plaquetas• Edad• % Eosinófilos, basófilos

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDAINCIDENCIA

• 3000 a 4000 casos nuevos al año en EEUU, 2/3 de los cuales son en niños.

• Leve predominio en sexo masculino(2,9 : 1,9)

ETIOLOGÍA

• Respuesta inmunológica anormal a una infección común

• Hereditaria: • Gemelos idénticos

probabilidad 5 veces mayor que población general.

• Anemia de Fanconi, Sd. De Bloom, Sd. Ataxia-telangectasia, agamaglobulinemia congénita, Sd. De Down, Sd. De Kleinefelter

• Radiación:• Mayor número de casos

en población expuesta a radiación después de bombas nucleares, 5 a 7 años después.

• También RT, en altas dosis en períodos cortos y en personas jóvenes

ETIOLOGÍA

• Químicos:• Derivados del benceno,

como kerosene, tetracloruro de carbono, tabaco y pesticidas (LLAg)

• Drogas:• Agentes alquilantes:

Melfalán, 2/3 1° como mielodisplasia y luego de éstos 1/3 avanza a leucemia (crom.5 y 7)

• Inhibidores de la topoisomerasa II: Etopósido, Doxirrubicina (crom 11)

• Inmunosupresores y factores de crcimiento: Ciclosporina y G-CSF (crom. 7) . Fenilbutazonas, CAF y cloroquinas

VARIEDAD INMUNITARIA

CASOS (%) VARIEDAD FAB ALTERACIONES CITOGENÉTICA

S

ALL pre-B 75 L1,L2 T(9;22),t(4;11),t(1;19)

ALL de linfocitos T

20 L1,L2 14q11 o 7q34

ALL de linfocitos B

5 L3 (Leuc. Burkitt)

T(8;14),t(8;22),t(2;8)

CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA CON CROMOSOMA FILADELFIA (+)Alteración de mal pronóstico

5% LLAg infantiles 25% de las LLAg en adultos

Se asocia a menor % y menor duración de la remisión completa (RC) y mayor compromiso del SNC

CLÍNICA

Reemplazo de MO y sangre

periférica por blastos

atípicos

FATIGA

DEBILIDAD

ANOREXIA

PÉRDIDAPESO

HEMORRA-GIAS

DOLOR ÓSEO

ADENPATÍAS

INFILTRACIÓN DE

TEJIDOS BLANDOS

HEPATO-ESPLENOMEGALIA

LABORATORIO

Anemia, normo-normo, eritopoyesis inefectiva, disminución de reticulocitos

GB. 15000, 25-40% menor a 5000, 20% mayores a 100000, 5% sin blastos en la periferia.

Plaquetas: 75% menor a 100.000,25% menor a 25.000.

TRATAMIENTO-LLA

PRE-TRATAMIENTO• ESTABLECER EL SUBTIPO DE LEUCEMIA• EVALUAR INTEGRIDAD Y FUNCIÓN DE SIST.

CARDIOVASCULAR, PULMONAR, HEPÁTICO Y RENAL

• INFECCIONES• TRANSFUSIONES GR, PLAQUETAS O PLASMA• 50% CON HIPERURICEMIA (PRECIPITACIÓN

CON QT) HIDRATAR, ALOPURINOL, ALCALINIZAR ORINA

• ESTUDIO DE LCR

TRATAMIENTO• INDUCCIÓN: CICLOS CORTOS DE

ASOCIACIÓN DE DROGAS EN QUE SIEMPRE SE INCLUYE UN CORTICOIDE; VINCRISTINA, ANTRACICLINA; TAMBIÉN ALTAS DOSIS DE CICLOFOSFAMIDA, METROTEXATO Y CITARABINA

• PROFILAXIS DEL SNC, 35% DE RECAÍDAS- METROTEXATE INTRATECAL.

• CONSOLIDACIÓN: METROTEXATE O 6-MERCAPTOPURINA

• NIÑOS 95-99% RC, 60-70% SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD. ADULTOS 70-90% RC, 25-50% SLE

• BUEN PRONÓSTICO: MENOR DE 30 AÑOS, GB MENOS DE 30.000 Y AUSENCIA DE CROM. PH(+).

• TRASPLANTE DE MO, AUTÓLOGA O HALÓGENA EN MENORES DE 55 AÑOS

PRONÓSTICO-LLA

REMISIÓN COMPLETA

LEUCOCITOS MAYOR O IGUAL A 1500, PLAQ. MAYOR A 100000 Y AUSENCIA

DE BLASTOS PERIFÉRICOS

POR UN PLAZO DE 4 SEMANAS

HACER PCR E INMUNOFENOTIPO PARA DETECTAR ENFERMEDAD RESIDUAL

FACTORES PRONÓSTICOS

-EDAD: A MAYOR, PEOR PRONÓSTICO + DE 60-STATUS FUNCIONAL Y PATOLOGÍAS ASOCIADAS-PATOLOGÍAS AGUDAS INTERCURRENTES-HALLAZGOS CROMOSÓMICOS AL DG.-HISTORIA DE SINT. PROLONGADOS, PANCITOPENIA MAYOR A UN MES-PATOLOGÍA HEMATOLÓGICA PREVIA-MÁS DE 100.000 LEUCOCITOS AL DG., Y MÁS BLASTOS PERIFÉRICOS-CLASIFICACIÓN FAB, INMUNOFENOTIPO

LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA

DEFINICIÓN:

ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA CON ACUMULACIÓN DE LINFOCITOS B MADUROS, 5% LINFOCITOS T

INCIDENCIA

5 X 100,000 HAB. (35 - 59 AÑOS)30 X 100,000 HAB. (80 - 84 AÑOS)

FACTORES DE RIESGO

LA MÁS FRECUENTE ANORMALIDAD ES EN EL CROMOSOMA 12 O 11.TRISOMIAS CON EL CROMOSOMA (+12) Y LA PRESENCIA DE DELECCIONES 11, ESTÁ RELACIONADA CON AUMENTO DEL CONTEO LEUCOCITARIO Y POBRE RESPUESTA A LA TERAPIA.

Alteración citogenética (mutación) Incidencia Pronóstico

Sin alteraciones citogenéticas 18 % Buen pronóstico

Deleción* 13 (q14) 55 % Buen pronóstico

Trisomía 12 20 % Malo / Regular

Deleción* 11 (q22-23) 20 % Mal pronóstico

Gen TP53 10 % Mal pronóstico

DIAGNÓSTICO

CLÍNICATRIADA: LINFOCITOSIS (20%),

LINFODENOPATÍA 5% (CERVICAL Y AXILAR COMO 3%, MASA MEDIASTINAL 1% Y

MASAS RETROPERITONEALES 1%) ESPLENOMEGALIA (75%).

ANEMIA HB < 12 GR % (35%) HEMOLÍTICA AUTO INMUNE (15%).

SÍNTOMAS GENERALES: FATIGA, DISMINUCIÓN PONDERAL.

LA FIEBRE ES RARA.

REQUISITOS

LINFOCITOSIS DE MÁS DE 5 X 109/L POR MÁS DE 4 SEMANAS EN SANGRE

PERIFÉRICA.

CÉLULAS CON INMUNOGLOBULINAS DE SUPERFICIE CADENA LIGERA KAPPA O

LAMBDA.

INMUNOFENOTIPO TÍPICO ES: CD5, CD19, CD20, CD23.

M0 > 30% DE LINFOCITOS.

SOMBRAS DE GUMPRECHT EN MIELOGRAMA

Linfocitos pequeños con

núcleo de cromatina

madura y componiendo

grumos (grumelé), escaso

citoplasma y tendencia a

romperse al realizar la

extensión sanguínea, formando lo que se

denomina Sombras de Gumprecht

CLÍNICA+2

REQUISITOS

CLASIFICACIÓN DE ESTADIAJE

ESTADIO RIESGO # CASOS (%)

0Solo linfocitosis en SP (> 15 x 109)y en MO (>40%)

120 Bajo 30

I Linfocitosis + linfodenopatía 95 Intermedio 30

IILinfocitosis (+/- linfodenopatía)+ esplenomegalia

72 Intermedio 30

IIILinfocitosis (+/- linfodenopatía+/- esplenomegalia) + anemia 4b < 11gr/dl

30 Alto 5

IVLinfocitosis (+/- linfodenopatía +/- esplenomegalia +/- anemia) + plaquetas < 100 x 10/L

30 Alto 5

TRATAMIENTO

•NO TRATAMIENTO ,AL MENOS QUE DESARROLLEN MANIFESTACIONES TALES COMO:

•FIEBRE, SUDORACIÓN NOCTURNA, PESO (> 10%), ANEMIA Y/O TROMBOCITOPENIA, ESPLENOMEGALIA MASIVA, ENF. BULKY EN GANGLIOS, LINFOCITOSIS ABSOLUTA > 500,000/MM3, ANOMALÍAS CROMOSOMIALES, DOBLAJE EN < 12 MESES

BAJO RIESGO:ESTADIO 0:

•NO TRATAMIENTO, AL MENOS QUE DESARROLLEN MANIFESTACIONES ANTERIORMENTE MENCIONADAS.

•CLORAMBUCIL:DOSIS DIARIA 0.1 - 0.2 MG/KG PO POR DÍA•DOSIS INTERMITENTE 0.4-0.7 MG/KG 4 DÍAS PO/3-4SEM

+/- PREDNISONA (SI HAY SOLO FENÓMENOS AUTOINMUNES)

RIESGO INTERMEDIO:ESTADIO I-II

•CLORAMBUCIL: 6MG/D X 6 SEMANAS X 2 CURSOS•SI NO HAY RESPUESTA: CAP, CHOP, FLUDARA, PENTOSTATIN, VAD. (SEGUNDA LÍNEA)

RIESGO ALTO:ESTADIO III-IV

Radioterapia:

Si se asocia a

lesiones

locales.

Esplenectomía:

bazo con dolor

y/ofenómenos

autoinmunes.

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA

• Edad: 70 - 80 años• Es una variante más agresiva

de LLC, esplenomegalia masiva, linfocitosis > 100,000 pero adenopatías es raro

• Sobrevida: 24 meses (5 - 84 meses)

• Linfocitos más grandes, núcleo no completo

• La cel. B de las cel. T por tinción especial naphthyl acetato esterasa (ANAE)

• Tratamiento: Clorambutil + PD y/o CHOP y/o esplenectomía pero las respuestas son cortas.

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICAS CRÓNICAS A CÉLULAS T

• 2% de casos de LLC.• 2 fenotipos CD4 - CD8

• CD4 : Curso maligno,se da en jovenes, adenopatías,infiltración a la piel, hiperlinfocitos e infiltración medular difusa sobrevivencia es < 2 años quimioresistente.

• CD8 : Curso benigno, SD linfocitosis granular por linfocitos con abundante citoplasma y gránulos azurofilos tienen neutropenia y menos frecuentemente aplasia de la serie roja.

CLASIFICACIÓN

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDALEUCEMIA LINFOIDE

CRÓNICA

CUERPOS DE AUER

CLASIFICACIÓN