Leucemia mieloide crónicaDefiniciónLa leucemia mieloide crónica (LMC), llamada también leucemia mielógena crónica, leucemia mielocítica crónica y leucemia granulocítica crónica, es un síndrome mieloproliferativo clonal de las células madre hematopoyéticas primitivas que se caracteriza por una producción excesiva de células de la serie mieloide que determinan una importante esplenomegalia y leucocitosis. Es frecuente encontrar basofilia y trombocitosis. Una alteración citogenética característica, el cromosoma Philadelphia (Ph), aparece en las células medulares de más del 90% de los pacientes. La mayor parte de los enfermos (85-90%) debutan en fase crónica, pero al final, si se controla mal, la LMC evoluciona a una fase acelerada y blástica.

Médula óseaLa médula ósea es hipercelular, con marcada hiperplasia mieloide y, en ocasiones, aumento de reticulina o fibrosis colágena. El cociente mieloide/eritroide es de 15-20:1. Un 15% de los pacientes tienen un 5% o más de blastos en sangre periférica o médula ósea al diagnóstico.

CitogenéticaLa presencia de la t(9;22)(q34;q11.2) establece el diagnóstico de LMC. Si el cromosoma Ph no se encuentra en un paciente con sospecha de LMC, se deberían realizar estudios moleculares para determinar el gen BCR-ABLhíbrido. Un 25-30% de los pacientes con una imagen morfológica típica de LMC que son negativos para Ph tienen este reordenamiento BCR-ABL . El cromosoma Ph suele aparecer en el 100% de las metafases, a menudo como única alteración. Entre un 10% y un 15% de los pacientes tienen cambios cromosómicos adicionales (pérdida del cromosoma Y, trisomía 8, pérdida adicional de material de 22q o Ph doble). Algunos enfermos tienen cambios complejos a nivel cromosómico que afectan a los cromosomas 9 o 22 (variantes de Ph; translocaciones triples).

Curso clínicoEvolución acelerada y fases blásticasMás del 90% de los pacientes debutan con una LMC en fase benigna o crónica, que es asintomática cuando se controla la enfermedad. En la fase crónica de la LMC no se suele producir el fallecimiento del enfermo.

Cuando se controla mal, la LMC evoluciona a una fase acelerada, que se suele definir por la presencia de un 15% o más de blastos, un 30% o más de blastos más promielocitos, un 20% o más de basófilos, trombocitopenia por debajo de 100.000/μl no relacionada con el tratamiento o evolución citogenética clonal. La fase acelerada se caracteriza también por una anemia progresiva; aumento de la hepatomegalia o la esplenomegalia; infiltración de los ganglios, la piel, el hueso u otros tejidos y fiebre, malestar y adelgazamiento. En la fase acelerada, los estudios medulares pueden mostrar cambios displásicos, aumento del porcentaje de blastos y basófilos, mielofibrosis y alteraciones cromosómicas adicionales al cromosoma Ph (evolución clonal). Aproximadamente, el 5-10% de los pacientes debutan clínicamente en la fase acelerada.

Antes de la introducción del tratamiento con imatinib, el riesgo de desarrollar una fase blástica o acelerada en la LMC era del 10% anual durante los 2 primeros años tras el diagnóstico y luego el 15-20% anual, salvo que se emplearan tratamientos como el IFN-a o el trasplante de células madre alogénico. Tras el uso de imatinib, la incidencia anual de progresión de la LMC de la fase crónica a la acelerada o blástica se ha reducido a un 2% en los 10 primeros años de seguimiento ( fig. 190-3   ). Antes de este tratamiento, la supervivencia media de la fase acelerada de la LMC era de 18 meses o menos, pero en este momento la supervivencia ha aumentado hasta 4 años e incluso más. 

La fase blástica de la LMC se diagnostica cuando existen un 30% o más de blastos en la médula ósea, la sangre periférica o ambas, o cuando existe enfermedad blástica extramedular. La mayor parte de los pacientes desarrollan rasgos de la fase acelerada antes de la fase blástica, pero un 20% de los casos evolucionan sin previo aviso y con rapidez a esta fase blástica. La mayoría de los pacientes en estas fases acelerada o blástica tienen más alteraciones cromosómicas (evolución clonal), como duplicación del cromosoma Ph, trisomía del cromosoma 8 o desarrollo de un isocromosoma 17. La fase blástica extramedular de la LMC puede afectar al bazo, ganglios, piel, meninges (sobre todo la fase blástica linfoide), hueso y otras localizaciones; la fase extramedular se suele seguir al poco tiempo de datos de afectación medular. La fase blástica de la LMC se asocia a una media de supervivencia muy mala: 5 meses. Un 25% de los pacientes desarrollan una fase blástica de tipo linfoide; la frecuencia de respuestas a quimioterapia frente a LLA e

imatinib es del 60% y la media de supervivencia oscila alrededor del año.

La LMC negativa para Ph y BCR-ABL suele solaparse en cuanto a su comportamiento clínico, progresión y respuesta al tratamiento con la LMMC, y se parece más a los síndromes mielodisplásicos ( cap. 188   ) que a la LMC positiva para Ph. Predominan los varones y la edad avanzada; es frecuente la esplenomegalia (60-70%). El recuento de leucocitos suele oscilar entre 25.000 y 100.000/μl. Es más frecuente encontrar anemia, trombocitopenia y monocitosis que en la LMC positiva para Ph, pero la eosinofilia y la basofilia son más raras. La media de supervivencia es de 18-24 meses, y los enfermos fallecen por infecciones, hemorragia o evolución a una leucemia aguda. 

Tratamiento Elección del tratamiento en la leucemia mieloide crónicaLas decisiones terapéuticas en la LMC están fundamentadas en la fase de la LMC, la edad del paciente y la disponibilidad de un donante de células madre. En el caso de los pacientes que debutan clínicamente en la fase crónica de la LMC (>90% de los pacientes recién diagnosticados), el mesilato de imatinib (un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa BCR-ABL) es el tratamiento de primera línea en la mayor parte de los casos. El trasplante alogénico de células madre es considerado un tratamiento de segunda línea eficaz en la fase crónica de la LMC, tras el fracaso del imatinib. Entre los tratamientos de segunda línea alternativos están los inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación, más potentes, como el dasatinib (un inhibidor doble de la cinasa SRC-ABL) y el nilotinib (un inhibidor de la cinasa BCR-ABL selectivo y más potente). En los pacientes que presentan la fase acelerada o blástica de la LMC se debe considerar el trasplante alogénico de células madre como tratamiento definitivo e inmediato; en esta situación, el uso de inhibidores de la tirosina cinasa como medida de transición antes del trasplante de células madre puede reducir significativamente la masa tumoral de la LMC y mejorar los resultados que se consiguen con el trasplante.

Mesilato de imatinib

Desde su descubrimiento en 1999, el mesilato de imatinib se ha convertido en el tratamiento convencional de la LMC. El imatinib es un derivado 2-fenilaminopirimidina que se liga a la adenosina trifosfato (ATP) que reviste la hendidura entre los lóbulos N y C del dominio cinasa de ABL, de forma que bloquea la fosforilación de los residuos tirosina en la proteína sustrato. Al bloquear la unión del ATP se inactiva la ABL cinasa porque no puede transferir el fosfato a su sustrato. Al inhibir la fosforilación, el imatinib evita la activación de las vías de transducción de señales que inducen el proceso de transformación leucémica responsable de la LMC ( fig. 190-4   ). El imatinib inhibe varias tirosina cinasas, como p210 BCR-ABL , p190 BCR-ABL , v-ABL, c-ABL, C-kit y el receptor de PDGF. 

En un ensayo aleatorizado sobre 1.106 enfermos con LMC de reciente diagnóstico, la administración de 400 mg de imatinib orales diarios consiguió una frecuencia más elevada de respuesta citogenética mayor (87% frente a 35%) y respuestas citogenéticas completas (76% frente a 14%), además de una frecuencia de progresión menor (8% frente a 26%) y transformación (3% frente a 9%) tras 12 meses de tratamiento, lo que contrasta con el tratamiento distinto del trasplante convencional previo (una combinación de IFN-α y arabinósido de citosina) 12 . Los resultados de seguimiento a más largo plazo siguen demostrando unos sobresalientes resultados del imatinib ( tabla 190-1   ; v. fig. 190-3   ); con una media de seguimiento de 7 años, la frecuencia de respuestas citogenéticas completas (en al menos una ocasión durante el tratamiento) fue del 87%, la tasa de respuesta citogenética completa y duradera estimada a los 5 años fue el 65-70%, la frecuencia de progresión anual a la fase acelerada-blástica sólo fue del 1-2% y la supervivencia estimada a los 7 años fue superior al 86% (el 94% si se eliminan los datos correspondientes a procesos distintos de la LMC 3 . La combinación de imatinib más peginterferón alfa-2a es ligeramente superior a la administración de imatinib como medicamento único en lo que se refiere a la obtención de una respuesta molecular sostenida a los 12 meses 4 , pero todavía no se ha definido su función específica en el tratamiento sistemático. 

La mayor parte de los clínicos y expertos en LMC consideran en la actualidad la administración de imatinib como tratamiento de primera línea en todos los pacientes con LMC Ph-positiva en fase crónica recién diagnosticada, con independencia de la edad y de la disponibilidad de donante. La única posible excepción la constituyen los pocos pacientes con LMC p190 BCR-ABL , cuyo pronóstico puede ser peor si reciben imatinib.

El imatinib se asocia a una incidencia del 5% o inferior de efectos secundarios graves, entre los que se incluyen náuseas, vómitos, diarrea, exantemas cutáneos, calambres musculares, dolores óseos, edema periorbitario o en las piernas, aumento de peso y, en menos ocasiones, disfunción hepática, renal o cardiopulmonar; la mayor parte de estos efectos se pueden tratar con reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. En un 10-20% de los enfermos con reciente diagnóstico de LMC se observa mielosupresión secundaria al

fármaco, que se puede paliar con breves interrupciones del tratamiento, modificaciones de la dosis o ambos, y también con la administración de factores de crecimiento (eritropoyetina para la anemia, factor estimulador de las colonias de granulocitos [G-CSF] para la neutropenia). La hipofosfatemia asociada a las alteraciones del metabolismo óseo también está descrita, y se deben vigilar las concentraciones de fosfato sérico. Las alteraciones cromosómicas pueden aparecer en células diploides Ph-negativas en un 5-10% de los enfermos que responden, posiblemente porque se desenmascara una célula madre frágil con tendencia a desarrollar una LMC o una inestabilidad cromosómica; estos cambios desaparecen de forma espontánea en el 70% de los casos y en raras ocasiones evolucionan a un síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda, posiblemente como parte de la evolución natural de la LMC.

Trasplante de células madre alogénico

El trasplante de células madre alogénico, que puede ser curativo en algunos pacientes con LMC seleccionados, es más eficaz en la fase crónica, durante la cual se asocia a una supervivencia a los 20 años del 40-50%. La mortalidad por el trasplante oscila entre el 5% y el 50% según la edad del paciente, la relación o no del donante, el grado de compatibilidad y otros factores de menor importancia como la positividad para citomegalovirus, los regímenes pretrasplante y postrasplante y la experiencia de la institución. La supervivencia libre de enfermedad para el trasplante de células madre alogénico relacionado oscila entre el 40-80% en la fase crónica, el 15-40% en la fase acelerada y el 5-20% en la fase blástica. En la LMC en fase crónica, los pacientes menores de 30-40 años de edad tienen supervivencias libres de enfermedad del 60-80%, que contrastan con sólo el 30-40% en los enfermos de más de 50 años. Una limitación fundamental del trasplante alogénico de células madre es la disponibilidad de donantes relacionados. Es posible encontrar un donante no relacionado con compatibilidad para el antígeno leucocitario humano (HLA) en un 50% de los pacientes; la media de tiempo desde que se empieza la búsqueda del donante hasta que se consigue realizar el trasplante es de 3-6 meses.

Los regímenes de preparación no mieloablativos han ampliado las indicaciones del trasplante de células madre alogénico a pacientes más mayores y han reducido la mortalidad y las complicaciones secundarias al trasplante ( cap. 181   ). Los resultados iniciales indican un grado aceptable de prendimiento, menos mortalidad y lesiones orgánicas, más enfermedad residual persistente y quizá grados similares de enfermedad injerto contra huésped. Los enfermos cuya LMC recidiva tras el trasplante alogénico de médula ósea pueden responder a las infusiones de linfocitos de donantes, a imatinib o a los inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación (dasatinib, nilotinib), a IFN-α o a un segundo trasplante alogénico.

Las ventajas del trasplante de células madre son sus conocidos éxitos, con una frecuencia de curaciones del 40% a los 20 años. Sin embargo, se vincula a una mortalidad al año del 5-40%, y la patología asociada incluye cataratas, infertilidad, segundos tumores malignos (5-10%), complicaciones del mecanismo inmunitario y enfermedad injerto contra huésped crónica. Retrasar el trasplante alogénico de células madre más allá de los primeros 1-3 años tras el diagnóstico puede asociarse a unos resultados peores y también a la ocasional

transformación súbita de la LMC en una forma blástica que no se consiga recuperar. Los resultados que se consiguen con el trasplante alogénico de células madre pueden ser incluso mejores tras la exposición previa a imatinib.

Tratamiento de la LMC tras el fracaso del imatinib

El fracaso del imatinib se define como 1) la ausencia de cualquier tipo de respuesta citogenética al cabo de 6 meses de tratamiento con imatinib, 2) la inexistencia de una respuesta citogenética importante (Ph ≤35%) al cabo de 12 meses, 3) ausencia completa de respuesta citogenética (Ph 0%) a partir del primer año de tratamiento (generalmente, a los 18 meses o más) o 4) la recidiva hematológica o citogenética, o la transformación de la LMC en cualquier momento. En los pacientes con la fase crónica de la LMC y tratados mediante imatinib se debe considerar el trasplante alogénico de células madre únicamente si fracasa el tratamiento con imatinib. Alternativamente, se puede probar un inhibidor de la tirosina cinasa más potente si se observa resistencia a imatinib. Entre estos medicamentos están el nilotinib (AMN107), que tiene una potencia 20-50 veces superior a la de imatinib, y el dasatinib (BMS-354825), cuya potencia es 300 veces mayor que la del imatinib. Ambos fármacos han sido aprobados para el tratamiento de la LMC tras el fracaso del imatinib (dasatinib para su uso en todas las fases de la LMC y nilotinib para su uso en las fases crónica y acelerada). El dasatinib y el nilotinib se han asociado a tasas de respuesta hematológica completa el 70-80% y a tasas de respuesta citogenética completa del 40-50% en la fase crónica de la LMC, con tasas estimadas de supervivencia a los 2 años del 90% (en comparación con la tasa de mortalidad anual del 10-20% tras el fracaso del imatinib, antes de la disponibilidad de estos medicamentos). Además, estos inhibidores de la tirosina cinasa también han dado buenos resultados en la fase acelerada o blástica de la LMC tras el fracaso de imatinib 56 . Una cuestión importante es la de determinar si estos inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación pueden ser utilizados como un tratamiento más definitivo, retrasando así la necesidad del trasplante alogénico de células madre hasta el fracaso del tratamiento medicamentoso. Esta posibilidad depende de la edad del paciente (los pacientes de 70 o más años de edad pueden rechazar los riesgos del trasplante alogénico de células madre, incluso en los casos en los que puede tener un carácter curativo), de la existencia de un donante ideal (p. ej., donantes relacionados o no desde el punto de vista genético, o donantes compatibles o incompatibles), de la respuesta inicial frente a los inhibidores de la tirosina cinasa (la respuesta citogenética mayor a los 12 meses predice un control favorable de la enfermedad a largo plazo) y de la presencia y el tipo específico de mutaciones (p. ej., las mutacionesT315I son resistentes a todos los inhibidores de la tirosina cinasa aprobados en la actualidad; las mutaciones con una CI 50 in vitro [concentración del medicamento que suprime el 50% del crecimiento clonal] respecto a un medicamento concreto se asocian a un control escaso de la enfermedad a largo plazo).

Tratamiento de la fase acelerada y blástica de la leucemia mieloide crónica

Los pacientes con la fase blástica o acelerada de la LMC pueden recibir inicialmente imatinib para reducir el volumen tumoral de la LMC, pero deben ser considerados para el trasplante alogénico de células madre desde el primer momento. La frecuencia de respuestas a la quimioterapia combinada es del 20% en la fase blástica no linfoide de la LMC y del 60% en la linfoide. Las medias de supervivencia son, respectivamente, 3-6 meses y 9-12 meses. La adición de imatinib a la quimioterapia ha mejorado la frecuencia de

respuestas y prolongado la supervivencia media en la fase blástica de la LMC hasta 3-5 meses y 6-12 meses.

El trasplante alogénico de médula ósea es en este momento el único tratamiento curativo para las fases blástica y acelerada de la LMC. Las frecuencias globales de curación oscilan entre el 5-20% y el 15-40%, respectivamente, y los pacientes con evolución clonal citogenética como único criterio de aceleración tienen una supervivencia libre de complicaciones más prolongadas de aproximadamente un 60%. Por otro lado, el imatinib consigue respuestas hematológicas en el 80% de los casos y una supervivencia estimada libre de enfermedad a los 4 años del 40-55% en la fase acelerada de la LMC, aunque sólo alcanza una frecuencia de respuestas del 40% y una supervivencia media de 7 meses en la LMC en fase blástica. Los pacientes en fase acelerada o blástica deberían participar en estrategias de investigación para mejorar su pronóstico. La combinación de imatinib con quimioterapia puede mejorar el pronóstico en la transformación de la LMC, algo que también puede ocurrir con los nuevos inhibidores de tirosina cinasa.

Consideraciones terapéuticas especiales

Los pacientes con leucocitosis importante y manifestaciones de leucostasis pueden beneficiarse de una leucoféresis inicial. La trombocitosis importante que no se controla con las medidas anti-LMC puede responder a la anagrelida, tiotepa, IFN-α, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y plaquetoféresis. La LMC durante el embarazo se puede controlar con féresis durante el primer trimestre y después con hidroxiurea hasta el parto. El uso de IFN-α durante el embarazo se ha descrito como seguro en algunos trabajos de forma anecdótica. Se dispone de poca experiencia sobre el uso de imatinib en el embarazo. La esplenectomía puede ser una medida paliativa útil en pacientes con esplenomegalia masiva dolorosa, hiperesplenismo o trombocitopenia.

Seguimiento

Monitorización de la respuesta al tratamiento de la LMC

Al mejorar el tratamiento, las incidencias de respuestas citogenéticas completas y enfermedad residual mínima han mejorado. Esto ha obligado al desarrollo de nuevas técnicas para medir estas respuestas de forma precisa (en lugar de confiar en el recuento de 20 metafases para el análisis citogenético), con técnicas menos tediosas y dolorosas (uso de sangre periférica en lugar de médula) y con utilización de técnicas que permiten medir la enfermedad mínima (molecular) por debajo del nivel de detección de los estudios citogenéticos rutinarios. La hibridación mediante fluorescencia in situ (FISH) con mejores sondas permite medir hasta 200 células en metafase, se puede realizar con sangre periférica y la frecuencia de resultados falsos negativos es inferior al 2-3%. La reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (QPCR) suele medir el cociente entre el mensaje de BCR-ABL patológico y el ABL normal. Un cociente BCR-ABL/ABL del 0,1% (International Standard) o inferior, que indica una reducción aproximada de 3 log de la enfermedad, se ha asociado a un riesgo muy bajo de recidiva de la LMC cuando se utiliza imatinib. Esta respuesta se describe ahora como respuesta molecular mayor. Un análisis de QPCR negativo (es decir, concentraciones de BCR-ABL indetectables, en general ≤10 −5 -10 −6 )

puede depender en gran medida de la técnica utilizada y se podría considerar una respuesta molecular completa.

A la hora de monitorizar la respuesta al tratamiento con imatinib, los pacientes deben realizarse un análisis de médula ósea previo al tratamiento (para determinar el porcentaje de blastos y basófilos y la evolución clonal), a los 6 y 12 meses (para valorar la respuesta citogenética y para confirmar la respuesta citogenética completa) y después una vez cada 1-3 años en los pacientes con respuestas citogenéticas completas y duraderas confirmadas (para volver a valorar las alteraciones cromosómicas en células Ph positivas y negativas). La monitorización en los pacientes con respuestas citogenéticas completas y duraderas confirmadas se puede realizar luego mediante estudios de FISH o QPCR cada 6 meses (o más a menudo, como cada 3 meses, si existe la posibilidad de un incremento significativo y constante en los niveles de la QPCR). La frecuencia de este seguimiento depende del plan de tratamiento; la monitorización debe ser más frecuente en los pacientes jóvenes y menos frecuente en los de edad avanzada.

La «resistencia» al tratamiento con imatinib se puede definir como una persistencia de la positividad Ph del 100% al cabo de 6 meses de tratamiento, como la positividad Ph superior al 35% tras 12 meses de tratamiento o como la recidiva citogenética o hematológica. La positividad de la QPCR en un paciente con respuesta citogenética completa no indica en el momento presente resistencia frente a imatinib ni tampoco la necesidad de modificar el tratamiento. La tasa de resistencia frente a imatinib en la fase crónica en la LMC es inferior al 4% anual; en los pacientes en los que se consigue una respuesta citogenética completa, la tasa de resistencia a partir del tercer año de tratamiento con imatinib es del 1% o menos, lo que sugiere la estabilidad duradera de la respuesta citogenética completa frente a imatinib y también la predecibilidad de la evolución de la LMC una vez que se alcanza esta respuesta. Se han identificado varios mecanismos de resistencia; el más habitual es el correspondiente a las mutaciones en el dominio de la cinasa BCR-ABL. Se han observado más de 50 mutaciones distintas que pueden afectar a cualquiera de los dominios importantes de la estructura BCR-ABL, incluyendo el asa P (la zona en la que se une el ATP), el asa de activación y el dominio catalítico, así como los aminoácidos existentes en la zona en la que imatinib establece contacto con BCR-ABL. Las diferentes mutaciones han presentado una variabilidad considerable con respecto a la resistencia frente a imatinib. Algunas mutaciones pueden ser obviadas mediante los incrementos ligeros de la concentración de imatinib necesaria para inhibir el gen natural; otras mutaciones son completamente insensibles al imatinib. El análisis de las mutaciones tiene utilidad en los pacientes con resistencia frente al imatinib, con objeto de identificar los que presentan la mutación T315I, que no responden al imatinib ni tampoco a los inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación (dasatinib, nilotinib, bosutinib), de manera que deben ser considerados para el trasplante alogénico de células madre inmediato o para el tratamiento con inhibidores selectivos T315I . Por otra parte, el conocimiento de la sensibilidad de las diferentes mutaciones, determinada mediante la CI50 correspondiente a cada medicamento, puede ser útil para seleccionar el inhibidor de la tirosina cinasa. Finalmente, los análisis de las mutaciones también pueden ser útiles en los pacientes que desarrollan resistencia citogenética o hematológica, o bien recidiva de la enfermedad, mientras están recibiendo imatinib.

Perspectivas futurasDos inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación, el dasatinib y el nilotinib, han sido aprobados en la actualidad para el tratamiento de la LMC tras el fracaso terapéutico del imatinib. Hay otros inhibidores de la tirosina cinasa (bosutinib) que están en fase de investigación y con los que se han obtenido resultados prometedores. En el momento presente se están realizando tres ensayos clínicos con asignación aleatoria para evaluar el efecto de los inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación más potentes nilotinib, dasatinib y bosutinib en comparación con el tratamiento estándar mediante imatinib en los pacientes con LMC recién diagnosticada. Los datos obtenidos hasta el momento sugieren que estos medicamentos pueden mejorar significativamente las tasas de respuestas citogenética y molecular completas, y reducir la tasa de transformación hacia las fases acelerada y blástica 56 . También son importantes los inhibidores de la tirosina cinasa «de tercera generación» como AP24534, que muestra una actividad adicional frente a la LMC con la mutación T315I . Hay otros medicamentos frente a la LMC que están en fase de desarrollo como omacetaxina (denominada previamente homoharringtonina), decitabina (un medicamento hipometilante) y formulaciones pegiladas de interferón. Las estrategias inmunoterapéuticas como las vacunas pueden incrementar la erradicación de la enfermedad residual mínima con la posibilidad de soslayar la necesidad del tratamiento indefinido con imatinib. Un mejor conocimiento de la fisiopatología y de los acontecimientos distales a BCR-ABL puede ayudar al desarrollo racional de nuevas estrategias que podrían contraponerse a estos acontecimientos. Entre ellas destacan los inhibidores de las vías que implican a Raf, la farnesilación de las proteínas, el mTOR, el JAK/STAT, las proteasomas, el MEK/MAPK, el PI3K/AKT y otras estrategias.

PronósticoEl tratamiento con imatinib ha revolucionado el manejo de la LMC. En los casos de LMC recién diagnosticada, el tratamiento con imatinib se asocia a una supervivencia estimada a los 7 años superior del 86% (94% si no se consideran los fallecimientos debidos a la LMC). Si esta

tendencia favorable continúa con seguimientos más prolongados, la media de supervivencia de esta enfermedad podría llegar a superar los 25 años. Durante los 7 primeros años de seguimiento, la mortalidad anual ha sido del 2%. Muchos factores de mal pronóstico establecidos para la LMC (p. ej., edad avanzada, esplenomegalia, presencia de fibrosis en la médula ósea, deleción del derivado 9q) han perdido gran parte de su importancia desde la introducción del imatinib. El trasplante alogénico de células madre permite esperar curaciones en el 40-80% de los pacientes con LMC en fase crónica, el 15-40% en fase acelerada y el 5-20% en fase blástica.

EpidemiologíaLa LMC supone una quinta parte de todos los casos de leucemia en Estados Unidos. Se diagnostica a 1 o 2 personas por cada 100.000 habitantes y año, y muestra un ligero predominio en varones. La incidencia es de 5.000-6.000 casos anuales y no ha sufrido cambios importantes en las últimas décadas. La incidencia de LMC aumenta con la edad; la media en el momento del diagnóstico es de 50-55 años. La LMC Ph-positiva es infrecuente en niños y adolescentes. No se ha descrito asociación familiar de la LMC; por ejemplo, no se describe aumento del riesgo en gemelos monocigóticos o en familiares de pacientes con LMC. Dada la disponibilidad de tratamiento eficaz, la mortalidad anual se ha reducido desde el 15-20% antes de 2000 hasta el 1-2% en el momento presente. Por tanto, se predice que la prevalencia de LMC aumente de forma gradual desde los 15.000-20.000 casos antes de 2000 hasta llegar a los 250.000 en 2040, en Estados Unidos.

A menudo no es posible implicar un agente etiológico en la LMC. La exposición a la radiación ionizante (p. ej., supervivientes de las explosiones atómicas de Japón en 1945, el tratamiento con radioterapia de la espondilitis anquilosante o el cáncer cervical) aumenta el riesgo de LMC; la incidencia máxima se produce a los 5-12 años de la exposición y depende de la dosis. No se ha demostrado aumento del riesgo de LMC en personas que trabajan en la industria nuclear. Los radiólogos que trabajaron sin protección adecuada antes de 1940

tenían un riesgo mayor de desarrollar una leucemia mieloide, pero esta asociación no se ha confirmado en estudios más recientes. La exposición al benceno aumenta el riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA), pero no de LMC. La LMC es una frecuente leucemia secundaria tras el tratamiento de otros tumores con agentes alquilantes, radioterapia o ambos.

Patogenia molecularEl cromosoma Ph, que aparece en más del 90% de los casos de LMC típica ( fig. 190-1   ), se debe a una translocación equilibrada de material genético entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22: t(9;22)(q34;q11.2). El punto de fractura de la banda q34 del cromosoma 9 condiciona la translocación del oncogén celular ABL1 (denominado antes c-ABL ) a una región del cromosoma 22 que codifica la región de puntos de fractura (BCR) mayor. El ABL1 es un homólogo de v-ABL, el virus Abelson que produce leucemia en ratones. Esta translocación permite la yuxtaposición de la porción 5′ de BCR con la posición 3′ de ABL; las dos secuencias genéticas producen un nuevo oncogén híbrido (BCR-ABL), que codifica una nueva oncoproteína BCR-ABL de 210 kD de peso molecular (p210 BCR-ABL). Esta oncoproteína p210 BCR-

ABL permite una actividad incontrolada de tipo cinasa de BCR-ABL, que genera una proliferación excesiva y una menor apoptosis en las células de la LMC, lo que supone una ventaja de crecimiento para estas células sobre las normales y así se suprime la hematopoyesis normal. Aunque en la mayor parte de los casos el 100% de las metafases analizadas mediante citogenética muestran BCR-ABL, algunas células madres normales aparecen en el cultivo medular a largo plazo y tras el tratamiento con interferón α (IFN-α), imatinib, dosis altas de quimioterapia y trasplante de células madre autólogas. 

El cromosoma Philadelphia.

Fue descrito originalmente como un acortamiento del brazo largo del cromosoma 22, pero más adelante se

demostró que el cromosoma Philadelphia (Ph) era el resultado de una translocación equilibrada de material

genético entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22: t(9;22)(q34;q11.2). Esta translocación da lugar a

la yuxtaposición de ABL y BCR, con un oncogén BCR-ABL híbrido. Según el punto de fractura en BCR,

pueden aparecer tres oncoproteínas: p210 BCR-ABL , que se observa en el 98% o más de los casos de leucemia

mieloide crónica (LMC) con positividad para Ph; p190 BCR-ABL , que se observa en el 60-80% de los casos de

leucemia linfocítica aguda con positividad para Ph (el 20-40% restante de casos presentan la proteína

p210 BCR-ABL ), y p230 BCR-ABL , que se observa en algunos pocos casos de LMC con positividad para Ph. La

alteración en la regulación de la expresión deBCR-ABL desencadena, a través de la fosforilación de las

proteínas sustrato, la transducción de señal anómala correspondiente a múltiples eventos posteriores, algunos

de los cuales parecen dar lugar a proliferación excesiva, disminución de la apoptosis, alteración de la

regulación del citoesqueleto y de la citoadhesión, y otros procesos que contribuyen al crecimiento de las

células de la LMC.

La activación constitutiva de BCR-ABL determina la autofosforilación y activación de múltiples vías distales, que afectan a la transcripción de genes, la apoptosis, la organización del citoesqueleto, las adherencias entre las células y la degradación de las proteínas inhibidoras. Las vías de transducción de señales implicadas incluyen RAS, las cinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAP), los transductores de señales y los activadores de la transcripción (STAT), la fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K), MYC y otros. Muchas de las interacciones se ven medidas por la fosforilación de las tirosinas y necesitan de la unión de BCR-ABL a proteínas adaptadoras, como GRB-2, CRK, la proteína parecida a CRK (CRKL) y las proteínas que contienen homología con SCR (SHC). Aunque el imatinib ha conseguido un notable éxito frente al BCR-ABL, es importante comprender la fisiopatología de los acontecimientos distales a esta molécula BCR-ABL para el futuro desarrollo de agentes que puedan contraponerse a los mismos.

En la leucemia linfática aguda (LLA) Ph-positiva, el punto de fractura de BCR es proximal (BCR menor), lo que determina que un gen BCR de menor tamaño quede apuesto a ABL; el gen de fusión generado, el ARN mensajero y la oncoproteína BCR-ABL (p190 BCR-ABL ) tienen un tamaño menor. Un tercer punto de fractura menos frecuente, mu (μ), del BCR distal a la región mayor produce una oncoproteína híbrida p230 BCR-ABLque se asocia a una evolución de la LMC más indolente.

No se sabe qué induce este reordenamiento molecular. Las técnicas moleculares que amplifican la detección de BCR-ABL han demostrado su presencia en las células medulares en un 25-30% de voluntarios

sanos y un 5% de los lactantes, pero no en la sangre de cordón. Como la LMC clínica sólo se desarrolla en 1-2 por cada 100.000 individuos (es decir, 1-2 por cada 25.000-30.000 individuos que expresan BCR-ABL en la médula), los procesos reguladores inmunitarios y los acontecimientos moleculares adicionales posiblemente contribuyan al desarrollo de la LMC.

El BCR-ABL aparece sólo en las células hematopoyéticas y tiene su origen próximo a las células madre pluripotenciales. Por ejemplo, el cromosoma Ph aparece en las células eritroides, mieloides, monocíticas y megacariocíticas; es menos frecuente en los linfocitos B, raro en los linfocitos T y no se encuentra en absoluto en los fibroblastos medulares. El gen de fusión BCR-ABL y la proteína p210 se pueden hallar en los casos de LMC morfológica típica, en la que no se encuentran alteraciones citogenéticas, o en la que existen los cambios distintos de la típica t(9;22)(q34;q11.2). Estos pacientes tienen una supervivencia y una respuesta al tratamiento parecida a los pacientes con LMC Ph-positiva. Los enfermos con una LCM atípica (en general de más edad y que presentan con mayor frecuencia anemia, trombocitopenia, monocitosis y displasia) que son negativos para Ph y BCR-ABL suelen tener peor pronóstico que los pacientes que tienen una LMC positiva para Ph o positiva para BCR-ABL y negativa para Ph, pareciéndose más a los enfermos con un síndrome mielodisplásico (SMD; v. cap. 188   ). Por tanto, es posible distinguir tres grupos de pacientes dentro de la LMC: 1) pacientes positivos para Ph yBCR-ABL; 2) pacientes negativos para Ph y positivos para BCR-ABL, y 3) pacientes que son negativos para ambos marcadores. El PDGFB (llamado antes SIS ), que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y es el homólogo del virus del sarcoma del simio, también se transloca del cromosoma 22 al 9 en la LCM, pero está alejado del punto de rotura y no se expresa.

Manifestaciones clínicasUn 40-50% de los pacientes diagnosticados de LMC son asintomáticos hasta que se encuentra la enfermedad en una exploración física o en pruebas sanguíneas rutinarias. En estos casos, el recuento de leucocitos puede ser relativamente bajo en el momento del

diagnóstico. El grado de leucocitosis se correlaciona con la carga tumoral definida según el tamaño del bazo.

Los síntomas de la LMC, cuando existen, se deben a la anemia y la esplenomegalia, y son los siguientes: fatiga, pérdida de peso, malestar, saciedad precoz y dolor o plenitud en el cuadrante superior izquierdo. Es raro que se produzca una hemorragia (en relación con la plaquetopenia o la disfunción plaquetaria) o una trombosis (por trombocitosis o por marcada leucocitosis). Otras presentaciones infrecuentes incluyen artritis gotosa (por aumento del ácido úrico), priapismo (en general por la leucocitosis o trombocitosis marcadas), hemorragias retinianas y hemorragias o ulceraciones digestivas altas (por aumento de las concentraciones de histamina en el contexto de la basofilia). Las cefaleas, el dolor óseo, las artralgias, el dolor secundario al infarto esplénico y la fiebre son raros en la fase crónica, pero son más frecuentes cuando progresa la LMC. Los síntomas de leucostasia, como disnea, obnubilación, falta de coordinación o confusión, se creen debidos a la formación de barro leucocitario dentro de los vasos pulmonares y cerebrales; son infrecuentes en la fase crónica, incluso cuando los leucocitos superan los 50.000/μl, pero aparecen con frecuencia en las fases blástica y acelerada.

La esplenomegalia, el hallazgo físico más constante en la LMC, aparece en el 50-60% de los enfermos. La hepatomegalia es menos frecuente (10-20%) y suele ser menor (1-3 cm por debajo del reborde costal). Las adenopatías son raras, igual que la infiltración de la piel y otros tejidos. Cuando aparecen estos hallazgos, sugieren una LMC Ph-negativa o la fase acelerada o blástica de la LMC.

DiagnósticoEl diagnóstico de una LMC típica no plantea dificultades. Los enfermos con una LMC no tratada suelen presentar una leucocitosis que oscila entre 10.000 y 500.000/μl. Predominan los neutrófilos con una desviación izquierda que incluye blastos. Los basófilos y los eosinófilos también suelen estar aumentados. Los monocitos pueden estar levemente aumentados en algunos casos, que se solapan con la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC; v. comentario posterior). La trombocitosis es frecuente, pero la trombocitopenia es rara y, cuando aparece, indica un peor pronóstico. La hemoglobina es inferior a 11 g/dl en un tercio de los pacientes. Las alteraciones bioquímicas descritas en la LMC incluyen una reducción de la fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL). Este valor bajo de FAL se produce también en algunos enfermos con metaplasia mieloide agnogénica. Las concentraciones séricas de vitamina B 12 , lactato deshidrogenasa, ácido úrico y lisozima suelen estar incrementadas. Algunos enfermos muestran una oscilación cíclica de los recuentos leucocitarios. La presencia de una leucocitosis mieloide no explicada ( fig. 190-2   ) con esplenomegalia debe llevar a realizar un estudio medular con citogenética. 

Diagnóstico diferencialLa LMC se debe diferenciar de las reacciones leucemoides ( cap. 170   ), que suelen asociarse a recuentos de leucocitos superiores a 50.000/μl, vacuolización tóxica de los granulocitos, cuerpos de Döhle en los

granulocitos, ausencia de basofilia y una concentración de FAL normal o alta; la historia clínica y la exploración física sugieren el origen de la reacción leucemoide. Los corticoides suelen ser una causa rara de extrema neutrofilia con desviación izquierda, pero se trata de un trastorno autolimitado de corta duración.

Resulta mucho más difícil distinguir una LMC de otros síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos ( 169   , 188   ). Los pacientes con una metaplasia mieloide agnogénica asociada o no a mielofibrosis suelen tener esplenomegalia, neutrofilia y trombocitosis. La policitemia vera con deficiencia de hierro asociada, que se vincula a unas concentraciones de hemoglobina y un hematocrito normales, puede asociarse con leucocitosis y trombocitosis. Estos pacientes suelen tener un valor de FAL normal o alto, un recuento de leucocitos inferior a 25.000/μl y no presentan cromosoma Ph.

La máxima dificultad diagnóstica se plantea con enfermos que tienen esplenomegalia y leucocitosis, pero no cromosoma Ph. En algunos de estos casos se puede demostrar el híbrido BCR-ABL a pesar de tener un patrón citogenético normal o atípico. Los enfermos que tienen negativos el Ph y elBCR-ABL se clasifican como LMC Ph-negativa o LMMC (v. comentario posterior). Es menos frecuente que los pacientes sufran una hiperplasia mieloide, que afecta de forma casi exclusiva a las estirpes de neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Estos enfermos se describen como leucemias neutrofílicas, eosinofílicas o basofílicas y no presentan el cromosoma Ph ni el gen BCR-ABL . La hiperplasia aislada de megacariocitos puede observarse en la trombocitemia idiopática ( cap. 169   ), en la cual existe una importante trombocitosis con esplenomegalia. Algunos enfermos que debutan con clínica de trombocitemia esencial (con notable trombocitosis no asociada a leucocitosis) sufren en realidad una LMC; los estudios moleculares y citogenéticos que demuestran la presencia del cromosoma Ph, del reordenamiento BCR-ABL o de ambos permiten llegar al diagnóstico adecuado y realizar el tratamiento.