La Leucemia Mieloide

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ARTCULO DE REVISIN

La leucemia mieloide crnica en el siglo XXI: biologa y tratamientoMara Antonieta Chvez-Gonzlez,* Manuel Ayala-Snchez,** Hctor Mayani** Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas, Hospital de Oncologa, CMN Siglo XXI, IMSS. ** Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades, CMN La Raza, IMSS.

Chronic mieloid leukemia in the 2 1st century : Biology and treatment ABSTRACTChronic Myeloid Leukaemia (CML) is a clonal disease, originated at the level of Hematopoietic Stem Cells (HSC) and characterized by the presence of the Philadelphia (Ph) chromosome and its oncogenic product p210 Bcr-Abl. Such a protein has been shown to be essential for malignant transformation, since it is capable of altering cell adhesion, proliferation and apoptosis. Historically, CML has been treated by using different approaches: arsenic (in the early days), a variety of chemical agents (busulfan, hydroxiurea, cytarabine), cytokines (IFN- , IFN-PEG), hematopoietic cell transplant (HCT), and more recently drugs generated by design (imatinib, nilotinib, dasatinib). All these molecules exert specific effects on HSC and lead to a variety of clinical and biological responses. In this article, we present an overview about hematopoiesis in CML and its implications in the treatment of this disease.

RE SUM E N La Leucemia Mieloide Crnica (LMC) es una enfermedad clonal, originada en las clulas troncales hematopoyticas y caracterizada por la presencia del cromosoma Philadelphia (Ph) y su producto oncoproteico p210Bcr-Abl. Esta protena presenta una incrementada y constitutiva actividad tirosina cinasa, esencial para la transformacin maligna, la cual altera propiedades celulares como la adhesin, proliferacin y apoptosis. Histricamente la LMC ha sido tratada con diferentes agentes, que van desde arsnico hasta trasplante de clulas hematopoyticas, pasando por diversas sustancias qumicas (busulfn, hidroxiurea, citarabina), biomoduladores (IFN-, IFN-PEG) y molculas generadas por diseo (imatinib, nilotinib, dasatinib). Todas estas molculas ejercen actividades especficas sobre las clulas hematopoyticas y conducen a diversas respuestas clnicas y biolgicas. En esta revisin se pretende dar una visin general sobre la hematopoyesis en LMC y sus implicaciones en las principales opciones de tratamiento.

Key words. Chronic myelogenous leukemia. Hematopoietic stem cells.

Palabras clave. Leucemia mieloide crnica. Clulas troncales. Hematopoyesis.

HISTORIA Y DEFINICIN La Leucemia Mieloide Crnica (LMC) fue descrita por primera vez en 1845 por Hughes Bennet, quien mencion que se trataba de una enfermedad infecciosa que causaba hipertrofia en hgado y bazo, hasta provocar la muerte. Sin embargo, pocas semanas despus, Rudolf Virchow public un caso similar en el que mencionaba que la enfermedad no era infecciosa y que implicaba un incremento en el nmero de clulas sanguneas, por lo que acu el trmino de leucemia (del griego leucos, que significa clula blanca). En 1870, Neumann reconoci que las clu-

las leucmicas descritas se originaban en la mdula sea y casi cien aos despus, en 1960 Nowel y Hungerford describieron que en este padecimiento exista un cromosoma anormal que se presentaba en todos los casos de esta leucemia. No obstante, fue hasta el ao 1973 que Janet Rowley describi que el cromosoma anormal era provocado por una translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, dndosele el nombre de cromosoma Philadelphia.1,2 Actualmente se sabe que la LMC es una enfermedad mieloproliferativa clonal, que se origina en las clulas troncales hematopoyticas (CTH) y que est

Chvez-Gonzlez MA, et Clnica / Vol. 61, Nm. 3 / en el siglo 2009 / Invest Clin Revista de Investigacinal. La leucemia mioloide crnica Mayo-Junio, XXI. Rev pp 221-232 2009; 61 (3): 221-232

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Versin completa de este artculo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx

caracterizada por la presencia del cromosoma Philadelphia y su producto oncognico BCR-ABL.3 Las clulas troncales hematopoyticas leucmicas, al igual que su contraparte normal, se localizan en la mdula sea, dentro de lo que se denomina microambiente hematopoytico (MH). En este sitio, las CTH reciben una gran cantidad de estmulos (ya sea por la accin de citocinas solubles, por interacciones clula-clula, o bien, por interacciones con molculas de la matriz extracelular), los cuales se encargan de regular su proliferacin, diferenciacin, supervivencia e incluso su muerte.4 A diferencia de las clulas troncales normales, las clulas troncales leucmicas tienen alteraciones en sus mecanismos de respuesta a los diferentes estmulos provenientes del MH (incremento en sus potenciales de proliferacin y disminucin en sus mecanismos de muerte), lo que provoca que en la mdula sea exista un nmero incrementado de clulas troncales leucmicas, mismas que al dividirse y diferenciarse generan grandes nmeros de progenitores y precursores anormales, teniendo como consecuencia final un elevado nmero de clulas sanguneas circulantes. El incremento celular leucmico en mdula sea y sangre perifrica, enmascara las actividades y respuestas de la poblacin residual normal que, aunque en nmeros extremadamente bajos, nunca deja de existir. EPIDEMIOLOGA Y CARACTERSTICAS CLNICAS La incidencia de la LMC en Estados Unidos es de 1 a 1.5 casos por cada 100,000 personas, siendo diagnosticados entre 3,500 y 5,000 nuevos casos por ao, lo que provoca que este padecimiento sea 14% de todos los casos diagnosticados con leucemia. La frecuencia de la LMC es baja en personas menores de 40 aos, tendiendo a incrementarse exponencialmente con la edad. La edad media al momento del diagnstico es de 60 aos. No parece existir predisposicin gentica o geogrfica para adquirir este padecimiento, aunque algunos autores lo han asociado con exposicin a altas dosis de radiacin ionizante.5,6 Desafortunadamente, en Mxico no se cuenta con datos oficiales acerca de la epidemiologa de esta enfermedad; sin embargo, segn datos proporcionados por hematlogos del pas, se ha calculado que existen alrededor de 80,000 casos de leucemia, de los cuales 10% corresponde a LMC. La incidencia anual aproximada es de 1.5 casos por cada 100,000 habitantes, con una mediana de edad cercana a los 45 aos, al momento del diagnstico (referencia personal).

Los sntomas tpicos de la enfermedad son astenia, anorexia, prdida de peso y esplenomegalia (que se presenta en alrededor de 50% de los pacientes). Sin embargo, cerca de 40% de los pacientes son asintomticos y su diagnstico se basa nicamente en una cuenta anormal de clulas sanguneas en la que se presenta hiperleucocitosis (cuenta de leucocitos mayor a 100 x 10 9/L).7 En estos pacientes, la mdula sea muestra expansin granuloctica, que algunas veces incluye la presencia de eosinfilos o basfilos, siendo estas ltimas caractersticas las que aportan la mayor evidencia para el diagnstico de la enfermedad.8 Clnicamente la LMC se divide en tres fases. La primera, denominada fase crnica, es un estado indolente en el que se diagnostica a 90% de los pacientes. En esta etapa, que puede durar entre tres y ocho aos, las clulas sanguneas retienen su capacidad de diferenciarse de manera normal, hasta que el padecimiento progresa a la fase acelerada, en la que se comienzan a detectar clulas inmaduras en la circulacin sangunea. Los criterios diagnsticos de la fase acelerada son variables y su duracin puede ser de unas cuantas semanas hasta aos. Finalmente, la enfermedad progresa a la crisis blstica, caracterizada por 30% o ms clulas inmaduras (blastos) en circulacin e incluso en infiltrados extramedulares, asociados con un incremento de la esplenomegalia. La crisis blstica es mieloide en dos de cada tres casos y durante esta fase la supervivencia de los pacientes se reduce a meses e incluso semanas.3,7 El curso indolente de la LMC no elimina el requerimiento de tratamiento inmediato. El busulfan, la hydroxiurea e Interfern- (IFN-), han sido usados tradicionalmente en el tratamiento de la fase crnica, aunque en aos recientes el manejo de drogas generadas por diseo (Imatinib, Nilotinib y Dasatinib) ha cambiado la historia natural de la enfermedad, as como la calidad de vida de los pacientes. Cuando la enfermedad evoluciona a la crisis blstica, la estrategia de tratamiento cambia por la que se aplica en los casos de leucemia mieloide aguda. Sin embargo, la respuesta es tan pobre, que en los casos posibles se sugiere el trasplante de mdula sea, que representa una opcin teraputica en este tipo de leucemias.5 ASPECTOS MOLECULARES La LMC es un padecimiento hematolgico directamente asociado a la presencia de una anormalidad cromosmica, ya que ms de 95% de los pacientes presentan el cromosoma Ph, mientras que el resto de

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los pacientes presentan translocaciones extraas (que no pueden ser detectadas por anlisis citogenticos rutinarios) o tienen translocaciones complejas que involucran la participacin de un tercer cromosoma.9 En contraste, existen casos de sujetos sanos que presentan el cromosoma Ph sin desarrollar la enfermedad, por lo que se ha sugerido que en ellos la anormalidad cromosmica se origina en clulas progenitoras comprometidas o incluso en clulas precursoras, cuya descendencia est destinada a morir despus de cierto nmero de divisiones celulares.10 El cromosoma Ph es un cromosoma 22 acortado, que resulta de la translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)]. Dicho rearreglo involucra la adicin de segmentos 3 del gen ABL (ubicado en el cromosoma 9q34) a segmentos 5 del gen BCR (ubicado en el cromosoma 22q11), creando un gen hbrido BCR-ABL que es transcrito a un ARN mensajero quimrico BCR-ABL de 8.5kb.11 El gene ABL normal humano es homlogo al oncogen v-abl presente en el virus de la leucemia murina de Ab