La pequeña vía aérea

La Pequeña Vía Aérea: Una Diana Terapéutica

Olvidada

La Pequeña Vía Aérea: Una Diana Terapéutica

OlvidadaJosep Morera i Prat

42º Congreso Nacional SEPAR

Josep Morera i Prat

42º Congreso Nacional SEPAR

GUIÓN1) Todo empezó en 1987

2) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un abandono.

3) Las pequeñas vías aéreas vuelven: el porqué de un retorno.

4) Qué aporta el sistema Modulite® ?

5) Líneas de futuro

6) Resumen

CFCl3 CFCl2 + Cl

Cl + O3 ClO + O2

O3 + O (1 molécula de Cl, puede destruir 100.000 de moléculas de O3)

Freones = Clorofluorocarbonatos

(freón 11)

Agujero de Ozono

http://es.wikipedia.org/wiki/Agujero_de_ozonoMontreal Protocol [Accessed 2002, Apr 19] on line. Available

from: www.unep.org/ozone/pdf/montreal-protocol2000.pdf.

Todo Empezó en 1987

If you have library access to old copies of Nature (try inter-library loan), the original paper on the theory is Rowland and

Molina [Nature, 249, 810 (1974)].


Substitución progresiva de los propelentes clorofluorocarbonos

(CFC) por los hidrofluoroarkacanos (HFA)


Serendipity: …la experiencia común de observar datos inesperados, anómalos y estratégicos, los cuales se

transforman en la instancia para desarrollar una nueva teoría o para complementar una teoría ya existente…





5) Líneas de futuro

6) Resumen

El Porqué de un AbandonoAños 60 - 70

El Porqué de un AbandonoAños 60 - 70

The Lung. Publicado por R.H. Donnelley Corp, 1964341 páginas

Morphometry of the human lung. Ewald R. Weibel. Publicado por Springer, 1963. 151 páginas

Chronic airflow obstruction in lung disease. William M. ThurlbeckPublicado por Saunders, 1976

ISBN 0721688594, 9780721688596456 páginas

Task Group on Lung Dynamics: Deposition and retention models for internal dosimetry of the human respiratory tract. Health Phys., 12:173-207,

1966.

El Porqué de un Abandono

Small Airway Disease (SAD) 8-20 generación de división bronquial

28.103 bronquiolos membranosos

23.4 x 104 Bronquiolos respiratorios

SAD: Afectación anatómica y/o fisiológica de las vías respiratorias de diámetro interior menor a 2mm, que se

consideró la etapa “silenciosa” de la EPOC. Este concepto se ha ido extendiendo al asma bronquial.

Macklem PT. Obstruction in the Small Airways. Am J Med 1972; 52: 721-724.

The Lung’s “quiet zone”. NEJM, 1970;282:1318-19.

El Porqué de un Abandono Anthonisen NR, et al. Steady state measurement of regional

ventilation to perfusion ratios in normal man. J Clin Invest. 1966;45(8):1349-56.

Buist AS, et al. Quantitative analysis of the alveolar plateau in the diagnosis of early airway obstruction. Am Rev Respir Dis. 1973;108(5):1078-87.

Cosio M, et alT. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med. 1978; 298(23):1277-81.

Hogg JC, et al. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med. 1968;278(25):1355-60.

McFadden ER, et al. Small airway disease. An assessment of the tests of peripheral airway function. Am J Med. 1974 Aug;57(2):171-82.

El Porqué de un Abandono Macklem PT, et al. Resistance of central and peripheral airways

measured by a retrograde catheter. J Appl Physiol. 1967;22(3):395-401.

Macklem PT, Thurlbeck WM, Fraser RG. Chronic obstructive disease of small airways. Ann Intern Med. 1971;74(2):167-77.

Mead J. The lung's "quiet zone". N Engl J Med. 1970;282(23):1318-9.

Niewoehner DE, et al. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. N Engl J Med. 1974;291(15):755-8.

Thurlbeck WM, et al. The Structure of the Lungs. In: Respiratory Physiology. Edited By J.D. Widdicombe. London. Butterworth.

Woolcock AJ, et al. Frequency dependence of compliance as a test for obstruction in the small airways. J Clin Invest. 1969;48(6):1097-106.

El Porqué de un Abandono Dificultad técnica / variabilidad de las técnicas sofisticadas

Evans DJ, Green M. Small airways: a time to revisit? Thorax. 1998;53(8):629-30.

Menosprecio de técnicas / parámetros más sencillos FVC/SVC

Cohen J, et al. Chest. 2007;132(4):1198-203.

VC, RV, FEV1/VC=normalStănescu D. Chest. 1999;116(1):231-3.

MIFR Stănescu D, et al. Chest. 2000;118(4):976-80.

DLCO con FEV1/FVC, FEV1 y FVC normalesVan Ganse WF, Ferris BG Jr, Cotes JE. Cigarette smoking and pulmonary

diffusing capacity. (Transfer factor). Am Rev Respir Dis. 1972 Jan;105(1):30-41.

Rizzi M, et al. Chest. 2004;125(4):1387-93.

MEF25-75

McFadden ER Jr. Linden DA: A reduction in maximummid-expiratory flow rate. A spirographic manifestation of

small airway disease. Am J Med 52:725-737, 1972


Resultados “No Espectaculares”

Mensajes pesimistas Solomon DA. Are small airways tests helpful in the detection

of early airflow obstruction? Chest. 1978 Nov;74(5):567-9.

Buist AS, et al. Does the single-breath N2 test identify the smoker who will develop chronic airflow limitation?. Am Rev Respir Dis. 1988;137(2):293-301.

Stănescu D, et al. Identification of smokers susceptible to development of chronic airflow limitation: a 13-year follow-up. Chest. 1998;114(2):416-25.

No éxito de mensajes optimistas Olofsson J, et al. The single breath N2-test predicts the rate of

decline in FEV1. The study of men born in 1913 and 1923. Eur J Respir Dis. 1986;69(1):46-56.


Macklem PT. Con: Greater funding of cell and molecular biology has not delivered what was promised to

respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Feb 15;169(4):438-9; discussion 439-40.

Lenfant C. Pro: Greater funding of cell and molecular biology has delivered what was promised to

respiratory medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Feb 15;169(4):437-8; discussion 440.


Amenaza a Tabacaleras

Seely JE, et al. Science. 1971 May 14;172(984):741-3.


Consecuencias

“Enroque” en el FEV1/FVC <70%

Pellegrino R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005;26(5):948-

68.

Morera J, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease: disease or Zugzwang's

syndrome?. Med Clin (Barc).2008;130(17):655-6.

Miravitlles M, Morera J. It's time for an aetiology-based definition of chronic obstructive

pulmonary disease. Respirology. 2007;12(3):317-9.





5) Líneas de Futuro

6) Resumen

El Porqué de un Retorno

Avances informáticos = automatización cálculos

Nuevos conceptos fisiológicos SACIN SCOND

Verbanck S, et al. Small airway function improvement after smoking cessation in smokers without airway obstruction. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(8):853-7.

Verbanck S, et al. Noninvasive assessment of airway alterations in smokers: the small airways revisited. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(4):414-9.

Evans DJ, Green M. Small airways: a time to revisit? Thorax. 1998; 53(8):629-30.

Siglo XXI: Retorno


Nuevos conceptos patogénicos: remodelamiento en el asma Airway Wall Remodelling in Asthma. Alastair G. Stewart. Publicado por

Informa Health Care, 1997. ISBN 0849378133, 9780849378133, 352 páginas

Bergeron C, et al. Remodeling in Asthma. Proc Am Thorac Soc, 2009;6:301–305

Nuevas técnicas imagen Mastora I, et al. Thin-section CT finding in 250 volunteers: assessment of the

relationship of CT findings with smoking history and pulmonary function test results. Radiology. 2001 Mar;218(3):695-702.

Nakano Y, et al. The prediction of small airway dimensions using computed tomography. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jan 15;171(2):142-6.

Fain SB, et al. Early emphysematous changes in asymptomatic smokers: detection with 3He MR imaging. Radiology. 2006 Jun;239(3):875-83.

Siglo XXI: Retorno


Siglo XXI: Retorno


Siglo XXI: Retorno

Nuevas correlaciones en asma y EPOC, clínico-predictivas, imagen, fisiológicas-funcionales, patológicas-celulares, exhalado / químico.

Avances terapéuticos (distribución más periférica = HFA) (Modulite)


Sturton G, Persson C, Barnes PJ. Small airways: an important but neglected target in the treatment of obstructive airway diseases. Trends Pharmacol Sci. 2008;29(7):340-5.

Persson CG. Small airway relaxation a forgotten medical need. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):1-3.

Colice GL. Small airway disease: a riddle wrapped in a mystery inside an enigma. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(2):337-9.

King GG, Salome CM. Multimodality measurements of small airways disease. Eur Respir J. 2006; 27(2):250-2.

Lahzami S, King GG. Targeting small airways in asthma: the new challenge of inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2008; 31(6):1145-7.

Boulet LP, Sterk PJ. A new series on airway remodelling. Eur Respir J. 2007; 29(2):231-2.

Avalancha Artículos de Opinión/Editoriales






6) Resumen

Tecnología Modulite: características

• Aerosol en solución basado en el propelente HFA-134a

• Permite reducción de la dosis (partículas extrafinas)

• Menor velocidad de la nube de aerosol

– Menor depósito orofaríngeo

– Mayor depósito pulmonar

– Mayor tiempo para la inhalación

– Menor necesidad de coordinación

• No precisa agitación antes de su uso

¿Qué Aporta el Sistema ModuliteR ?

CFC Suspension

HFA Suspension

HFA Solution

Non-Extrafine Extrafine


Solución HFA de formoterol y beclometasona en formulación ExtraFina administrada con pMDI Modulite


Leach CL. Eur Respir J 1998.Poli G et al. Poster presentado en el 16th Annual Congress ERS

2006.

Formulación ExtraFina: depósito pulmonar homogéneo, incluso en vías áreas periféricas


Fabbri LM, et al. Combinación fija extrafina de dipropionato de beclometasona / formoterol inhalados en el tratamiento del asma:

evidencias y perspectivas futuras. Expert. Opin. Pharmacother, 2008; 9(3):479-490


Leach C.L. et al. Eur Respir J 1998; 12: 1346–1353


34% 31% 33%

Mariotti F et al. Congress. Florencia, December 2007

.


Giner J et al. Normativas SEPAR 2000.Keeley D et al. BMJ.305;598-599.

Anderson P. Chest 2001;120;89-93.Mariotti et al. VII UIP National Congress. Poster

presented.

1

1

1

2 3

4

Formulación ExtraFina: Alto depósito pulmonar


Modulite: velocidad, duración y desplazamiento de la nube

Acerbi et al 2007.


Estudio ICAT SY: diseño

Papi A, Paggiaro PL et al. Eur Respir J 2007; 29: 682–689.


Estudio ICAT SY: función pulmonar

Papi A, Paggiaro PL et al. Eur Respir J 2007; 29: 682–689.


Papi A, et al. Allergy 2007:62: 1182–1188.

Estudio ICAT SE Foster vs Seretide: diseño


Estudio ICAT SE: necesidad de medicación de rescate



Estudio ICAT SE: función pulmonar


Paggiaro P et al. Expert Rev.Resp.Med. 2(2),161-166.


Radiology 1990; 175:715-719


de Lange EE, et al. Changes in regional airflow obstruction over time in the lungs of patients with asthma: evaluation

with 3He MR imaging. Radiology. 2009; 250(2):567-75.


N. Scichilone, et al. Effects on Small Airways of Two Different Combination Treatments for Asthma.


Study Type: Interventional

Study Design:Treatment, Randomized, Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor), Active Control, Parallel Assignment, Safety/Efficacy Study

Official Title:

A 48-Week, Double Blind, Double Dummy, Randomised, Multinational, Multicentre, 3-Arm Parallel Group Clinical Study of "Fixed Combination" Beclometasone Dipropionate Plus Formoterol Fumarate Administered Via pMDI With HFA-134a Propellant Versus "Fixed Combination" Budesonide Plus Formoterol DPI Versus Formoterol DPI in Patients With Stable Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)


Further study details as provided by Chiesi Farmaceutici S.p.A.:

Primary Outcome Measures: Number of COPD exacerbations and pre-dose morning FEV1

[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]

Secondary Outcome Measures: Other pulmonary function parameters,

[ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: No ]

COPD symptom scores and Quality of Life, [ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]

safety and tolerability [ Time Frame: one year treatment ] [ Designated as safety issue: Yes ]



Verbanck S, Schuermans D, Paiva M, Vincken W. The functional benefit of anti-inflammatory aerosols in the lung periphery. J

Allergy Clin Immunol. 2006;118(2):340-6..

Eur Respir J 1999; 14: 1034-1037

Chest, 2005; 127: 335-71

Cazzoletti L, et al. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population-based study.

J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1360-7.







6) Resumen

Líneas de Futuro en Pequeñas Vías Aéreas

Ohno Y, et al. AJRCCM. 2008;177(10):1095-102.

Fiz JA, et al. Chest. 2002 Jul;122(1):186-91.


Thiberville L, et al. Human in vivo fluorescence microimaging of the alveolar ducts and sacs during bronchoscopy. ERJ.

2009;33(5):974-85.


Foster


Estudio a largo plazo = influencia sobre remodelamiento = pérdida FEV1

Eficacia en EPOC (ERS 2009) !?

Más estudios sobre vías respiratorias con distintos métodos (selección test “más rentables”)

Resultados en menores de 10 años

Estudios en género femenino (específicos)






6) Resumen

Resumen

1. El Protocolo de Montreal ha substituído progresivamente los MDI/CFC por los DPI y los MDI/HFA

2. La modalidad de MDI/HFA más interesante es la desarrollada por la tecnología Modulite

3. La combinación beclometasona/formoterol (100µg/6µg Modulite) ha demostrado obtener beneficios equivalentes a las principales combinaciones previas.

Resumen

4. El Protocolo de Montreal ha substituído progresivamente los MDI/CFC por los DPI y los MDI/HFA

5. La modalidad de MDI/HFA más interesante es la desarrollada por la tecnología Modulite

6. La combinación beclometasona/formoterol (100µg/6µg Modulite) ha demostrado obtener beneficios equivalentes a las principales combinaciones previas.

Resumen

7. Existe un rationale que haría pensar en una mayor eficacia sobre pequeñas vías aéreas/remodelamiento en asma y EPOC.

8. Probablemente el Protocolo de Montréal ha influido en el renacimiento del estudio de las pequeñas vías aéreas

GraciasGracias

La pequeña vía aérea

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