Introducción a la farmacología

Farmacología: Ciencia que estudia los mecanismos de acción de los fármacos, sus efectos y sus aplicaciones terapéuticas.

Fármaco: Compuesto de origen natural, sintético o semisintético con aplicación en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

Medicamento: Presentación farmacéutica que contiene un fármaco (compuesto activo) y un excipiente (sustancia inerte que proporciona manejabilidad y presentación al medicamento). La forma farmacéutica puede ser pomada, tableta, jarabe, supositorio, aerosol, gotas, parches, inyectables, etc. Para la elaboración del medicamento se requiere tecnología farmacéutica y control de calidad.

Así, el medicamento es toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique por su actividad farmacológica, o sus actividades químico-biológicas.

La farmacología se divide en farmacocinética y farmacodinamia.

Farmacocinética: Estudia el destino de los fármacos en el organismo (lo que el organismo le hace al fármaco: ADME).

LADME:

- Liberación- Absorción- Distribución- Metabolismo (biotransformación)- Excreción

Farmacodinamia: Estudia el mecanismo de acción de los fármacos (cómo actúan).

La historia de un medicamento parte de la búsqueda de un principio activo, su formulación y aprobación sanitaria, su elaboración industrial, y finalmente, su administración al paciente en su forma farmacéutica adecuada (medicamento).

Administración del fármaco en el organismo:

Fase Biofarmacéutica o fase input (viene de la biofarmacia, y consiste en la liberación del fármaco de su matriz). Disgregación, disolución, absorción y disposición (DME). Tiene más que ver con fases sólidas y semisólidas. La disolución es la etapa limitante de la absorción.

Fase Farmacodinámica: Metabolismo y excreción.

Fase Farmacocinética: Llegada del fármaco a la biofase (sitio de interés) y respuesta.

El médico prescribe un régimen de dosificación (masa) adecuado para que el fármaco entre a la sangre y se distribuya en un volumen dando como lugar una concentración, misma que alcanza la diana farmacológica (blanco, a donde tiene que llegar). La intensidad de la respuesta depende de la concentración del fármaco en la biofase.

Administración endovenosa (Intravenosa) o intraarterial.- Se administra un inyectable que contiene al fármaco disuelto, y por lo tanto no hay disgregación, disolución y absorción, por lo que el fármaco llega directamente a la sangre y únicamente sufre la etapa de disposición. Cuando un fármaco se administra de forma endovenosa tiene un 100% de Biodisponibilidad.

La biodisponibilidad es la fracción del fármaco sin metabolizar que llega a la circulación sistémica sanguínea y la velocidad a la que esto ocurre.

La administración subcutánea se emplea para volúmenes pequeños, tiene una absorción lenta en comparación con la administración intramuscular. En ambas el fármaco se disuelve en el líquido intersticial. La administración subcutánea se emplea para liberación prolongada.

La administración oral es la vía más cómoda. El fármaco se deglute, pasa por el estómago y llega al intestino. Dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, éste puede ser absorbido por el estómago o por el intestino, siendo el segundo el órgano de absorción por excelencia. Esto se debe a que el área de absorción es extensa gracias a la existencia de vellosidades y microvellosidades.

La absorción es el paso del fármaco a través de una membrana. Lo hace por medio de mecanismos de transporte (difusión pasiva, difusión activa, endocitosis, ósmosis, etc…), de los cuales el que prevalece es el transporte por difusión pasiva. Para que el fármaco pueda pasar por difusión pasiva tiene que encontrarse en forma no ionizada, no polar y liposoluble.

Los fármacos, en su mayoría, son ácidos y bases débiles o sus sales. El pK es un dato que nos indica el grado de ionización de un fármaco conociendo el pH del medio donde se encuentra el fármaco.

or

Como el flujo de toda la sangre del tracto intestinal pasa inicialmente a la vena porta, directamente al hígado, y puede ser metabolizado por enzimas hepáticas antes de llegar a la circulación sanguínea. De este modo, no toda la dosis que se administra por vía oral llega a la biofase. Así, la biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral es menor al 100%.

El fármaco tiene un coeficiente de extracción hepática que indica cuánto tiempo se retiene y metaboliza en el hígado. Entre más bajo sea, mayor será su biodisponibilidad.

Cuando el fármaco se metaboliza en hígado, se dice que tiene un efecto de primer paso. Para evitar este efecto de primer paso se puede aplicar la administración sublingual o rectal. Con la administración sublingual el fármaco llega directamente al corazón, sin pasar por el hígado. El recto, por otra parte, está irrigado por las venas hemorroidales inferiores, medias y superiores. Un supositorio colocado en el recto, sufre disgregación, disolución y absorción. Las venas

hemorroidales inferiores y medias van directamente al corazón. Sin embargo, las venas hemorroidales superiores pasan por el sistema portal.

Cuando el fármaco está en sangre se encuentra con una infinidad de compuestos, entre ellos las proteínas, por las cuales los fármacos tienen gran afinidad para formar complejos fármaco-proteína, mismos que significan una pérdida de fármaco, pues sólo el fármaco libre puede atravesar membranas.

El metabolismo de un fármaco es el conjunto de reacciones químicas que sufre mediante la acción de enzimas. El fármaco puede convertirse por acción de enzimas en varios metabolitos, por lo que en sangre se encontrarán el fármaco original y sus metabolitos.

El metabolismo de los fármacos se da en dos fases, en la primera se dan reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis, en las que participa el citocromo P450 (una familia de isoenzimas). El fármaco original generalmente es liposoluble, sus metabolitos son más polares y, por lo tanto, son más hidrosolubles que el compuesto original, lo que hace que sean fácilmente eliminados por los fluidos corporales.

En el hígado, por los microsomas que contienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450, se acumula el fármaco (viene de la sangre arterial y de la sangre portal) y metabolitos que pasa a la bilis, misma que se deposita en el intestino. Otra parte del fármaco y sus metabolitos se pasa a la sangre venosa y circula por el organismo.

Las enzimas del citocromo P450 se caracterizan como CYP + Familia + Subfamilia + No de Gen que lo codifica, ej. CYP1A2

La eliminación del fármaco inicia desde que el fármaco se metaboliza. Los fármacos se eliminan por orina, saliva, bilis, lágrimas, aire expirado, leche, heces, sudor y todo tipo de secreciones (vaginales, semen, etc.). Cuando se eliminan los fármacos por vía renal lo hacen por tres procesos:

- Filtración glomerular. (para la mayoría de los fármacos libres, compuestos iónicos y compuestos polares, es responsable dl efecto del pH urinario)

- Secreción tubular activa (requiere energía, su metabolismo es saturable y existe una velocidad máxima, algunos ejemplos son la penicilina y el Ac Salicílico)

- Reabsorción tubular pasiva

Los fármacos ionizados son menos liposolubles. La filtración ocurre en la cápsula de Bowman en el glomérulo. En el tubo contorneado hay un proceso de absorción que corresponde al 99% del filtrado glomerular. El restante 1% se lleva al tubo colector que llega a la vejiga.

La excreción biliar forma parte de la circulación enterohepática que consiste en el paso de fármaco hacia el hígado, de éste a la vesícula, y finalmente de regreso al intestino (vena mesentérica superior – vena porta – hígado – colédoco – intestino delgado). En hígado, el fármaco se conjuga con ácido glucurónico, este conjugado pasa al intestino a través de la bilis, en el intestino hay una enzima que se llama β-glucuronidasa que hidroliza el metabolito y permite que se reabsorba el fármaco.

Los fármacos administrados por vía endovenosa pueden ser administrados como Bolus (inyección rápida en la vena, con volumen de uno a tres mililitros) o como perfusión (en el frasco de suero).

Los perfiles farmacocinéticos dependen de la forma de administración.

Cpmax es la concentración plasmática máxima, y t max es el tiempo en el que se alcanza la Cp max. En algunas ocasiones se presenta un tiempo de retardo (t lag) que es el tiempo necesario para que aparezca una concentración de fármaco en sangre.

El margen terapéutico es el rango de concentraciones en las que es posible lograr el efecto terapéutico. Cada fármaco tiene sus concentraciones máximas y mínimas, generalmente se miden en µg/mL.

Dosis

Efecto tóxicoConcentración mínima tóxica (CMT)Efecto terapéuticoConcentración mínima eficaz (CME)

Efecto subterapéuticoSin efecto

En algunas ocasiones se busca llegar lentamente al Plâteau mediante dosis múltiples, generalmente administran mediante bolus.

El fármaco forma complejos con el receptor y se desarrolla un mecanismo de acción que promueve cambios en las células y finalmente induce una respuesta o efecto.

La dosis llega al plasma, de ahí a la biofase, misma que actúa enviando una señal para producir una respuesta, que consiste en el aumento o disminución de una función.

Fármacos agonistas.- Gran afinidad por el receptor y elevada actividad intrínseca

Fármacos antagonistas.- Gran afinidad por el receptor y carecen de actividad intrínseca

Existe una relación entre dosis y respuesta que es gradual (directamente proporcional a la cantidad de la dosis) y cuantal (cantidad de individuos que responden a una dosis). El incremento de la dosis produce un aumento paralelo en la intensidad de la respuesta hasta un límite (efecto máximo). Las gráficas de Log de Dosis vs. Efectos terapéuticos son sigmoides. La distancia entre las sigmoides de efectos terapéuticos y de efectos tóxicos es el margen terapéutico.

Teoría de Clark

1. La unión fármaco-receptor es un proceso reversible de manera estereoselectiva.2. A mayor número de receptores ocupados, mayor efecto farmacológico3. La respuesta máxima se alcanza cuando todos los receptores están ocupados.

Se le denomina “Dosis efectiva 50” a la dosis que provoca el 50% de respuesta.

Membrana

Modelo de Davson Daniel

La membrana de ambos lados está constituida por proteínas y lípidos. Así, la penetración del fármaco a las células depende de su liposolubilidad (se calcula mediante el coeficiente de reparto). Los fármacos son ligeramente hidrosolubles debido a que tienen grupos funcionales polares y otros capaces de formar puentes de hidrógeno.

Otros factores que influyen en el paso del fármaco a través de la membrana dependen de su grado de ionización. Los fármacos no ionizados, al ser generalmente ácidos y bases débiles, son menos polares que sus formas ionizadas. La fuerza de un ácido, a diferencia de las bases, es directamente proporcional al pKa. Para determinar el grado de ionización se emplea la ecuación de Henderson-Hasselbach.

Ácidos

Bases

Los ácidos se encuentran más ionizados a pHs mayores a su pKa. Las bases, se encuentran más ionizadas a pHs menores que su pKa. Todos se encuentran ionizados al 50% a su pKa. En forma general, se puede decir que un ácido predomina en su forma no ionizada en un medio ácido, mientras que una base predomina en su forma no ionizada en medio básico.

Así, los ácidos se absorben mejor en el estómago, aunque aun encontrándose ionizados, se siguen absorbiendo en intestino debido a la gran superficie de contacto de las vellosidades intestinales. Las bases se absorben en el intestino.

A grandes rasgos, los fármacos se absorben en su forma no ionizada y se eliminan en forma ionizada.

Vías de administración de los fármacos

Se dividen en clasifican en: intravasculares y extravasculares. O bien, en: enterales y parenterales. Otra clasificación puede ser: sistémica y local (piel, mucosas, especializadas).

Las vías parenterales son rápidas, seguras y completas. La dosis se calcula con más exactitud. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer pasaje por el hígado.

La vía intravenosa es muy efectiva, sin embargo, sólo profesionales de la salud pueden realizarla. Tiene la ventaja de que se inyectan volúmenes grandes, tiene efecto rápido, biodisponibilidad inmediata, dosis exacta, no permite soluciones oleosas, tiene peligro de efectos secundarios, infecciones, tiene un precio alto y se requiere ayuda de terceros.

Los perfiles farmacocinéticos nos indican cómo varía la concentración plasmática con forme transcurre el tiempo.

Las administraciones extravasculares son las que no requieren el uso de la vena. La más utilizada es la vía oral (per os) porque es una vía natural, no desagradable y no implica la ruptura de tejidos. Otras vías son rectal (supositorio), inhaladores, vía dérmica (parches, pomadas, etc).

La administración en forma de jarabe tiene una mayor intensidad (más receptores ocupados) y la de liberación prolongada tiene mayor duración. En el caso de las endovenosas, el bolus es el más intenso pero de menor duración.

La absorción de fármacos depende de factores fisiológicos propios del paciente como tránsito gastrointestinal, velocidad de vaciado gástrico, lugar de absorción, grado de actividad vellosa, velocidad del flujo sanguíneo, pH, actividad enzimática, posición anatómica, integridad de la membrana gastrointestinal, presencia o ausencia de alimentos y vómito.

Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presentan la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biológicos. Deben de poseer una velocidad de absorción y una extensión o magnitud de la absorción similares. El efecto farmacoterapéutico será similar y en la práctica podrán utilizarse indistintamente. El intervalo de confianza entre las biodisponibilidades deberán ser del 90%.

El equivalente farmacéutico es el medicamento que posee la misma cantidad del mismo principio activo. Un medicamento genérico intercambiable es bioequivalente con el producto innovador. Los estudios de bioequivalencia los realiza un laboratorio llamado tercer autorizado.

Distribución

Podemos dividir la distribución en órganos más irrigados que otros. Los más vitales, reciben un flujo sanguíneo más abundante (corazón, pulmones, cerebro, sistema espinal, hepatoportal, glándulas), otros son escasamente prefundidos (músculo, piel, tejido adiposo, médula ósea) y otros que son de perfusión despreciable (huesos, dientes, cartílagos, cabello).

Los fármacos tienen modelos monocompartimentales y bicompartimentales (dos compartimentos, uno con mayor perfusión y uno periférico).

La distribución es el proceso mediante el cual el fármaco incorporado al organismo por absorción o inyección intravenosa alcanza los diferentes órganos o tejidos corporales a través de la circulación sanguínea.

El fármaco se distribuye inicialmente por vía linfática y/o sanguínea, y alcanzará por vía sanguínea los diversos órganos en función de:

Volumen de distribución (a mayor volumen, menor concentración) Flujo sanguíneo regional Unión a proteínas y elementos titulares (de acuerdo a su grado de unión se reconocen

tres tipos de grupos de fármacos: alto, intermedio y bajo)o Competición (el incremento de la fracción libre puede llevar a un mayor efecto

farmacológico)o Concentración del fármacoo Ionización del fármacoo Liposolubilidad del fármaco, pH y composición electrolítica del medioo Concentración y estado de las proteínas (mayor unión en pacientes con

sobrepeso)o Naturaleza de las proteínas

Albúmina (ácidos y bases débiles), más abundante α1-glucoproteína ácida (bases débiles) Lipoproteínas (bases débiles liposolubles)

Afinidad por lipoides Permeabilidad de barreras

o Barrera hematoencefálica (BHE), atravesada por lipofílicos, la morfología de los capilares es distinta. Los fármacos llegan primero a encéfalo y se depositan en panículo adiposo

o Barrera placentaria. Las sustancias lipófilas difunden fácilmente. Redistribución

El volumen de distribución aparente es la constante de proporcionalidad entre la dosis

administrada por bolus y la concentración del fármaco obtenida.

Los fármacos que tienen un volumen de distribución muy alto, se distribuyen en todos los tejidos y pueden tardar años para eliminarse.

Interacciones entre fármacos

Son el resultado de una reacción entre los receptores y los fármacos que ayudan o inhiben el papel de un fármaco. Hay fármacos que se ayudan a nivel farmacocinético o farmacodinámico y aumentan o disminuyen el efecto farmacológico. A nivel de farmacocinética estamos hablando de procesos ADME y a nivel de farmacodinámica, generalmente nos referimos a la unión a receptores.

Un ejemplo es el calcio, que forma complejos insolubles con las tetraciclinas y por ende impide que estas sean absorbidas, éste es una inhibición farmacocinética, pues impide la absorción.

En algunos fármacos es irrelevante el desplazamiento por otros fármacos. En los fármacos cuyo porcentaje unido a proteínas es muy grande cualquier desplazamiento será importante y provocará iatrogenia (enfermedades causadas por medicamentos), mientras que en uno que se una en proporciones muy bajas a las proteínas los desplazamientos serán irrelevantes.

Eliminación

Los fármacos se eliminan por orina, saliva, bilis, lágrimas, aire expirado, leche, heces, sudor y todo tipo de secreciones.

La orina se forma en la neurona por filtración glomerular, reabsorción tubular pasiva y secreción tubular activa. A nivel glomerular es la resultante de la ultrafiltración, reabsorción y secreción. A nivel del túbulo renal se aclaran o depuran los que tiene mecanismos sodio dependientes, las bases orgánicas y los ácidos orgánicos.

La depuración se mide en unidad de volumen sobre unidad de tiempo (mililitros por minuto). Algunos fármacos compiten por un transportador común, tal es el caso de la penicilina y el probenecid que emplean el mismo transportador, como el segundo es más afín, la penicilina tendrá mayor vida media en el organismo.

El pH de la orina favorece o previene la eliminación de un fármaco, pues para que esto ocurra el fármaco debe encontrarse en su forma ionizada (ácidos pH>pKa, bases pH<pKa).

El clearance sistemático o total es el índice o depuración de un fármaco por unidad de tiempo por todas las vías. El clearance no indica la cantidad de fármaco que se elimina, sino el volumen de plasma que es eliminado del fármaco por minuto.

Clsistemico = Clrenal + Clhepático + Clotros

Metabolismo

El metabolismo o biotransformación es la conversión bioquímica (enzimática) de un fármaco en otra forma química que recibe el nombre de metabolito. El coeficiente de extracción hepático indica la magnitud del efecto de primer paso. Los metabolitos pueden ser activos (requieren liberación de un vector para que se conviertan en una sustancia activa, se denominan profármacos), inactivos o cambiar propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Los fármacos metabolizados generalmente son más solubles en agua, y por consiguiente, más fáciles de excretar por orina. En el metabolismo de los fármacos se involucran diversas enzimas, siendo las más comunes las de la familia del citocromo P450 (CYP). En los humanos, la isoenzima CYP3A4 es la más abundante. El metabolismo dependiente del citocromo p450 de fármacos y xenobióticos en humanos está mediado principalmente por las familias de las enzimas CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4.

La importancia relativa de las diferentes enzimas depende de la genética del individuo y en la historia de exposición de los factores ambientales como el alcohol o los fármacos. Ciertas isoformas P450 están polimórficamente distribuidas en la población humana. El citocromo P450 oxida algunos fármacos en hígado e intestino delgado.

Se pueden inducir o inhibir las enzimas para modificar el metabolismo del fármaco. Esta inducción o inhibición puede ser favorecida por el mismo fármaco o por otro administrado concomitantemente. La autoinducción es una de las causas de la tolerancia a fármacos, y se debe a la estimulación de la producción de enzimas. Los heteroinductores inducen el metabolismo de otros fármacos. Las enzimas del citocromo se pueden inhibir por sustancias como el proadifeno (SKF525A). Algunos ejemplos de fármacos que inducen su propio metabolismo son el pentobarbital, fenobarbital (autoinductor y heteroinductor), la carbamazepina.

Los inductores son fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la trascripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNAm y por lo tanto la producción de la proteína. Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor. Un fármaco puede inducir varios genes a la vez. Ejemplos de inductores son: barbitúricos, carbamazepina, ritonavir, etc.

El metabolismo del alcohol tiene requiere de la alcohol deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa para oxidarlo hasta ácido acético. La aldehído deshidrogenasa requiere de cobre para funcionar, mismo que se compleja con el “antabus”.

Existen fármacos que inducen ciertas enzimas en el hígado e inhiben las mismas en el intestino.

Los factores que afectan la biotransformación son la edad (metabolismo reducido en pacientes ancianos y niños), sexo (las mujeres son más sensibles al etanol), especie (fenilbutazona 3h, conejo 6h, caballo 8h, mono 18h, ratón 36h), raza (acetiladores rápidos y lentos de la

isoniazida, rápido 95%, esquimal 50%, británicos 13%, finlandeses 13%) y condición clínica o fisiológica.

Farmacodinamia

La acción de un fármaco se mide por la intensidad y duración de su efecto o respuesta. La farmacología busca relacionar la dosis con la intensidad y duración de un efecto. Estos estudios corresponden a la farmacometría. Los estudios que miden la distribución de la respuesta entre los individuos se llama “dosis-respuesta cuantal”, y se representan con una curva que se asemeja a la campana de Gauss de la distribución normal, misma que puede ser tratada matemáticamente para representarla en una gráfica semilogarítmica (% de pacientes acumulado vs. Log Dosis)

Se busca un margen terapéutico para determinar las dosis que producen el efecto deseado y las dosis que producen efectos tóxicos. Todos los fármacos producen efectos secundarios adversos y tóxicos. Generalmente se busca emplear la dosis que produce el efecto en el 50% de los pacientes (DE50, dosis efectiva 50).

Al igual que la dosis efectiva 50, también se pueden determinar la dosis tóxica 50 y la dosis letal 50. Una manera de determinar la seguridad de un fármaco se emplea el índice terapéutico, que consiste en la dosis tóxica 50 entre la dosis efectiva 50.

Como el índice terapéutico no nos habla sobre el traslape entre las curvas de la dosis tóxica y de la dosis efectiva se emplea entonces el factor de seguridad que es el cociente entre la dosis tóxica 1 y la dosis efectiva 99.

Es recomendable que los fármacos tengan un factor de seguridad mayor que uno, pues esto indica que la dosis que es tóxica para el 1% de los pacientes es mayor que la dosis que es efectiva para el 99%.

Debido a que las gráficas son sigmoides y sólo tienen linealidad entre el 20 y 80%, es difícil determinar la dosis efectiva 99 y la dosis tóxica 1. Por esto, se recomienda hacer un tratamiento estadístico para transformar el porcentaje de individuos a unidades de probabilidad (probits). Se puede determinar, entonces, la recta para el efecto farmacológico y la recta para el efecto tóxico, y de esta forma, encontrar las dosis efectivas y tóxicas.

Las curvas sigmoides que se emplean para determinar las dosis efectivas, tóxicas y letales se denominan curvas de Trevan.

Para llevar a cabo un análisis estadístico adecuado, se recomienda transformar el porcentaje a Probits. Para conocer el valor del 0% o del 100% se realiza el siguiente cálculo:

0% =

100% =

Antes de sacar al mercado un medicamento, se requieren hacer estudios de etapa preclínica y de etapa clínica. Estos estudios requieren de protocolos aprobados por un comité de ética y buscan determinar también efectos colaterales y secundarios.

Efectos colaterales.- Efecto farmacológico para el cual el fármaco no fue diseñado.

Efectos secundarios.- Efecto que es consecuencia de la acción farmacológica del medicamento.

Reacción adversa.- Se presenta de forma indeseable, causa incomodidad y, en casos extremos, la muerte.

Dosis-respuesta gradual

Se explica por la teoría de Clark que dice que debe haber una afinidad (capacidad de unión a un receptor específico para formar complejos F-R) y actividad intrínseca (capacidad de un fármaco ya unido para activar al receptor), es decir el fármaco debe ser agonista. La magnitud de la respuesta es proporcional al número de complejos fármaco-receptor y proporcional a la concentración del fármaco en la biofase.

La teoría de Clark indica que:

- la unión fármaco-receptor es un proceso reversible- a mayor número de receptores ocupados, mayor efecto farmacológico- la respuesta máxima se alcanza cuando todos los receptores están ocupados.

Los estudios de dosis-respuesta gradual se llevan a cabo en un solo individuo, órgano, tejido, o cultivo celular.

Constante de disociación del fármaco

donde E = Efecto; Emax = Efecto máximo; [F] = Concentración de fármaco

libre; y kd es la constante de disociación del complejo fármaco-receptor. La constante es , la

constante de afinidad entre la constante de disociación. La dosis efectiva 50 es la misma que Kd

Estas curvas tienden a representarse en sigmoides graficando el porcentaje de magnitud de efecto contra logaritmo de la dosis del fármaco. Así, podemos determinar fácilmente la DE50.

Entre menos dosis se requiere para lograr un efecto, más potente será el fármaco. La potencia no está relacionada con la eficacia. Tres fármacos pueden ser igual de eficaces pero alguno puede ser más potente, puesto que pueden tener el mismo efecto, pero uno requiere menos dosis para lograr el efecto máximo.

La eficacia es la máxima respuesta producida por un fármaco y depende del número de complejos fármaco-receptor y de la eficacia del receptor. La potencia es la actividad de un fármaco por unidad de peso o por unidad de dosis y se expresa como cantidad de fármaco necesaria para producir la mitad de la respuesta máxima (DE50).

La pendiente de la curva expresa el grado de efecto del fármaco. Es la relación entre la dosis mínima que produce efecto y la dosis que produce el efecto máximo. Pendientes elevadas indican que cambios pequeños en la concentración (dosis) provocan cambios grandes en la

respuesta. Una consecuencia de fármacos con pendientes elevadas es que la dosis terapéutica es muy próxima a la dosis tóxica provocando un estrecho margen terapéutico. Los fármacos con pendientes bajas tienen un margen terapéutico más amplio.

Para mejorar la interpretación de la curva de efecto vs. dosis, se emplea una gráfica doble recíproca, que es el inverso del efecto contra el inverso de la dosis. En esta gráfica, la intersección con el eje “y” representa el inverso del efecto máximo, y el valor absoluto de su intersección al eje “x” arroja el valor de Ka.

Siempre que se sintetiza un fármaco se modifica el prototipo, sobre el cual, con estudios REA y QSAR se determina cuál es el grupo funcional activo y de qué forma se puede mejorar su actividad y disminuir sus efectos tóxicos. Se requiere hacer un tamizado farmacológico (screening) que consiste en seleccionar las moléculas más adecuadas.

Interacciones farmacodinámicas

Los antagonistas son sustancias que disminuyen o inhiben el efecto de los agonistas. El antagonismo puede ser farmacológico, fisiológico o químico. El farmacológico se expresa a nivel de receptores y puede ser competitivo si los fármacos actúan en el mismo lugar (más frecuente, dosis-efecto desplazado a la derecha, sin cambio de pendiente), o no competitivo, si los fármacos actúan en diferente lugar, disminuye la pendiente de la curva y por tanto, el efecto máximo y no se revierte aumentando la dosis del agonista.

Antagonismo competitivo

Antagonismo no competitivo

Sinergismo

Los efectos de dos fármacos al administrarlos conjuntamente son iguales o mayores que la suma de sus efectos individuales. Hay sinergismo de sumación, de potenciación y de facilitación. En el de sumación, simplemente se suman los efectos; en la potenciación, se aumenta drásticamente el efecto de los fármacos; y en el de facilitación, uno de ellos no hace nada, pero facilita el efecto del otro.

Receptores

Los fármacos tienen dos tipos mecanismos de acción, específico e inespecífico. Es específico cuando depende de la estructura química del fármaco, e inespecífico cuando tienen una función que no depende de la morfología espacial de la molécula pero que comparten propiedades fisicoquímicas.

Un ejemplo de mecanismo inespecífico es el que comparten algunos anestésicos como el éter etílico, el ciclopropano, el óxido nitroso y el cloroformo. Este mecanismo se explica mediante el principio de Ferguson.

Los receptores son proteínas destinadas a ligar compuestos endógenos y regular funciones específicas. Los fármacos que interactúan con dichos receptores y desencadenan en la célula una serie de respuestas fisiológicas similares a la sustancia endógena se conocen como agonistas (miméticos). Aquéllos que se ligan al receptor pero cuyo efecto es impedir o inhibir la acción del agonista endógeno se llaman agonistas (líticos).

Las uniones fármaco-receptor son muy débiles y reversibles (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno, etc.)

La afinidad de un fármaco es la capacidad de unión o fijación a su receptor. La eficacia es la capacidad para producir la acción fisico-farmacológica después de la unión.

La unión fármaco-receptor es estereo-específica. Dependiendo de sus grupos funcionales se une a un receptor determinado y puede tener una función de agonista o de antagonista.

Hay muchos tipos de receptores y, generalmente, se clasifican en enzimas, proteínas G, segundos mensajeros, canales iónicos y nucleares.

Fases del desarrollo de nuevos fármacos

El desarrollo de un fármaco requiere de:

- Síntesis química y formulación- Estudios preclínicos (animales)- Desarrollo clínico (humanos)- Requerimiento de aprobación regulatoria

Una vez que se ha sintetizado, extraído y/o purificado el fármaco se lleva a cabo la fase cero, que consiste en estudios in vitro e in vivo para determinar el perfil químico, actividad biológica y toxicidad. Esta fase se desarrolla en cultivos de células, tejidos aislados y animales completos para determinar los procesos ADME. Posteriormente se llevan a cabo los estudios clínicos (Fase I, II y III), se registran, y, finalmente, se aprueba y sale al mercado (Fase IV).

En los estudios preclínicos se estudian las propiedades fisicoquímicas del fármaco (pKa, estabilidad, etc…), se elaboran estudios farmacológicos, farmacocinéticas y toxicológicos en animales. La duración de la fase cero es aproximada de dos a cuatro años, 90% de los candidatos se eliminan.

La investigación clínica involucra ensayos clínicos (EECC), que son estudios experimentales que se realizan en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos. Para desarrollar un estudio clínico se tienen que cumplir ciertos requisitos prescritos por la IND (Investigational new drug) que involucran el desarrollo de un protocolo o plan general, un folleto de investigador con su currículo (IB), datos químicos de manufactura, control, datos toxicológicos, farmacológicos, etc.

En el ensayo clínico se involucra un patrocinador (cooperación, compañía, etc, que aporta los fondos) y un investigador. Un comité de ética avala las investigaciones en base a sus objetivos y aspectos de seguridad.

Fase I.- Seguridad y eficacia en voluntarios sanos (20 a 80), sus objetivos no son terapéuticos, es un estudio de corto plazo orientado a evaluar seguridad y tolerancia en humanos. El 70% pasa a la fase II. Se definen efectos fisiológicos y farmacodinamia, se obtiene información de signos vitales, seguridad, pruebas cognoscitivas y concentraciones plasmáticas y séricas.

Fase II.- Dosis y efectividad en pacientes (pocos, 200 a 300), sus objetivos son terapéuticos orientados a determinar eficacia y seguridad a corto plazo (meses), así como rango de dosis terapéutica y poblaciones target.

Fase III.- Seguridad y eficacia en voluntarios sanos y pacientes. Su objetivo es terapéutico y evalúa el uso prolongado de un fármaco, por lo que se requiere de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad. Su duración es larga, y paralela a un tratamiento ya anticipado. Se evalúa la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales, frecuencia e intervalo de dosis, interacciones con otros fármacos, fármaco-enfermedad y riesgo vs. beneficio.

NDA (New Drug Application). Registro ante las autoridades sanitarias; presentación de toda la documentación des dossiers de registre (estudios preclínicos y clínicos), con el objetivo de aprobación o denegación.

Fase IV-. Seguridad en poblaciones. Se lleva a cabo durante la comercialización de los medicamentos, cuyo objetivo es ampliar información sobre reacciones adversas y eficacia en gran número de pacientes. Estos son estudios post-registro, post-marketing y corresponden a la farmacovigilancia. Se reportan sospechas de RAM (reacción adversa medicamentosa).

Los estudios pueden ser abiertos si se le dice al paciente qué medicamento se le da en ese momento. En un estudio ciego simple, ni el evaluador ni el sujeto conocen el tratamiento (si es placebo, medicamento, etc.). Cuando se realiza un estudio doble ciego, ni el evaluador ni el coordinador ni el paciente saben qué sustancia se está administrando. En el doble enmascaramiento (double dummy) se sellan las etiquetas, el proceso es aleatorio y se da a cualquier grupo de personas.