Inmunoterapia en alergia a alimentos: realidad o utopía?

Inmunoterapia en Alergia a Alimentos: ¿realidad o utopía?

Dr. Martín BozzolaSección de Alergia Pediátrica

Hospital Británico de Buenos Aires

Novedades en la prevención y tratamiento de las enfermedades alérgicas

37º CONGRESO ARGENTINO DE PEDIATRÍA29 de septiembre al 2 de octubre de 2015

Historia Natural de la APLV en Argentina

Inicio

Resolución

No Resolución

106 Pacientes50 masculinos56 femeninos

5,36 m IgE Dep5,39 m No IgE Dep

IgE MediadasN=55

No IgE MediadasN=51

21,2 m

25,6 m

Anafilaxia OR: 8Masculino OR: 1.78

≈ 85%

ANAFILAXIA15%

Inician a los 4 m

DESENCADENANTES

Bozzola, CM, et al, 2015

Prevención Terciaria

Situación Actual de la Alergia Alimentaria

• Prevalencia de alergia alimentaria• Tendencia a la persistencia• Complicaciones de la evitación • Posibilidad de reacciones generalizadas y

sistémicas• Trastornos en rutinas nutricionales y sociales• Búsqueda de terapias seguras y efectivas

Opciones Terapéuticas Actuales

• Riesgos importantes por seguir con evitación– Reacciones generalizadas y graves

• Desensibilización– Agotamiento de respuesta– No constituye un tratamiento definitivo

• Tolerancia– Inducción de aparición de Th reguladores– Anergia y/o deleción de clones reactivos específicos

Mecanismos Potenciales de la Inmunoterapia

J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1880–1886.

Mecanismos Posibles No respuesta inmunológica

Transitoria: Requiere de una exposición continua al alergeno para mantener el efecto

DESENSIBILIZACIÓN

Permanente: El efecto se mantiene más allá del consumo regular o esporádico del alimento

TOLERANCIA

Estudios Recientes

J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1880–1886.

Estado Actual de la Investigación

Inmunoterapia con alimentos

• Selección del paciente– Edad del paciente– IgE dependiente– Anafilaxia

• Vía de administración– ITSC– ITO– Percutánea

• Selección del protocolo– Rush– Incrementos lentos

progresivos• Inclusión de

inmunomoduladores– Omalizumab– Interferón gamma

Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31

ObjetivosAl menos que el paciente logre consumir una mínima porción sin riesgos

Vías de Administración Epicutánea

Muy segura Costosa Requiere confirmación

Subcutánea Altísimos riesgos Se desaconseja

Sublingual Solo posible con pequeñas cantidades Evita el paso gástrico Aprovecha a las CD generadoras de tolerancia

Oral Volúmenes grandes

Inmunoterapia con Alimentos

Nowak-Wergrzyn, Clin Exp Allergy 2014;45:368

Estudios más importantes de ITO con leche de vaca

Estudio Dosis final N Edad (años) Duración FI/FM Resultado Cambios inmunológicos

Efectos secundarios

Patriarca y cols 2003 120 ml/Controles 29/16 3-55 FI 4-6 m 19/29 (64%) DT Tras 18 m:↓IgE,

↑IgG4 51% RL

Meglio y cols 2004 200 ml 21 5-10 FI 180 d

15/21 (71,4%) TT, 3/21 TP. A los 4 a 8 m =

Tras 6 m: ↓SPT, IgE=

13/21 (61,9%) 3/21 (14,3%) RM

Staden 2007 RCT 250 ml/Controles 25/20 <1-12 FI 70 d a 12 m FM 9 m 9/25 (36%) TT ↓ IgE 21/25 RL

Longo y cols 2008 RCT 150 ml/Controles 30/30 5-17 FI 12 m (rush 10

días)27/30 (90%) 11 DT, 16 DP ↓ IgE 30/30 RL,

14/30 RM

Skripak y cols 2008 RCT, DCPC

2540-8140 mg/Controles 13/7 6-17 FI 8-16 s FM 13 s

a 6-8 m 12/13 (92%) DT ↑ IgG4, IgE= 45,4% RL, 2/13 (15%) RS

Martorell y cols 2011 RCT 200 ml/Controles 30/30 2-3 FI 17 s FM 12 m 27/30 (90%) DT ↓ IgE ↓ SPT 67% SC, 9% GI,

50% SR, 37% SA

Keet y cols 2012 RT

Comb. SL (7 mg), SL/ITO (1 g), SL/ITO (2 g)

10/10/10 6-17 SL 58 s,SL/ ITO 76 s

SL 1 (10%) SL/ITO 1g (30%), 2 g (50%) DT

↑ IgG4 en todos, ↓IgE en ITO

SL (29%), ITO (23%) más severas en ITO

Pajno y cols 2013 RCT, DCPC 200 ml/Controles 15/15 4-13 FI 4 m FM 12 m 10/15 (76%) DT ↑ IgG4, IgE= 5/15 (33%)

M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015.MOIT Cochrane Library 2012. Nowak-Wegrzyn, Clin Exp Allergy 2015. WAO Journal 2014.Gentileza Dra. ME Gervasoni

ITO Leche de Vaca (todos los niños)

Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane LibraryBrozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363

ITO leche de vaca > 4 años


ITO leche de vaca - sin anafilaxia


ITO leche de vaca – desensibilización parcial


Inmunoterapia según tolerancia previa

Martorell Catalayud. J Invest Allergol Clin Immunol 2014;24:298

Experiencia ITO Leche - HBAlimento Diagnóstico Edad Tolerancia Reacciones Alcanza 200 ml

1 Leche Urticaria 4 Perdida No Si

2 Leche Anafilaxia 5 Completa No Si

3 Leche Asma 6 Perdida Si Si

4 Leche Anafilaxia 6 Completa Si Si

5 Leche Anafilaxia 5 Perdida Si Si




9 Leche Asma 6 Completa No Si

10 Leche Anafilaxia 6 Parcial No No

11 Leche Anafilaxia 6 Perdida Si Si

12 Leche Urticaria 4 Completa Si Si



15 Leche Urticaria 9 Completa No Si

16 Leche Asma 4 Completa No Si

17 Leche Urticaria 4 Completa No Si

Resultados Resumidos

Variable ResultadosTotal de Pacientes 17Edad Promedio 5 añosDiagnósticoUrticariaAsmaAnafilaxia

4 pacientes3 pacientes

10 pacientes

Alcanzan los 200 ml 15/17 pacientesReacciones Intratratamiento 9/17 pacientesTolerancia:CompletaParcialPerdida

12/17 pacientes1/17 pacientes4/17 pacientes

ITO con huevo

• Segura en pacientes sin anafilaxia• Objetivo 300 mg/día protegen contra ingesta

accidental (OF: 2000 mg en 10 meses)• Según IgE específica de 2 Ku/l se puede realizar– < 2 KU/l desencadenante para ver tolerancia– 2 KU/l esquema de incremento hasta 3600 mg/día

• Disminución significativa de IgE específica e incremento de IgG4

• Incremento no significativo de IL-10 y TGF-beta

Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31Burks AW, et al. N Engl J Med 2012;367:233-143

Estudios más relevantes de ITO con huevo

Estudio Dosis final N Edad (años) Duración FI/FM Resultado Cambios inmunológicos

Efectos secundarios

Patriarca y cols 2003 6 g/Controles 15/16 3-55 FI 4-6 m 64% DT Tras 18 m:↓IgE,

↑IgG4 51% RLBuchanan y cols 2007 300 mg 7 1-7 FI 4-16 s FM 24 m 4/7 DT, 2/4

(29%) TT ↑ IgG4, IgE= 7/7 RL

Staden 2007 RCT

2,8 g prot de huevo/Controles

25/20 <1-12 FI 70 d a 12 m FM 9 m

9/25 (36%) TT ↓ IgE 21/25 RL

Burks y cols 2012 RCT, DCPC

2 g clara sólida/Controles

40/15 5-11 FI 10 m FM 22 m30/40 (75%) DT, 11/40 (28%) TT

↑ IgG4, ↓ SPT 75% RL

Caminiti y cols 2015 RCT, DCPC

3,7 g clara de huevo 17/14 FI 4 m 16/17 DT,

29% TT RL GI

M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015. Nowak-Wegrzyn, Clin Exp Allergy 2015. WAO Journal 2014.

Gentileza Dra. ME Gervasoni

Inmunoterapia con maní

ITO con maní

• Hasta 2009 los reportes han sido aislados• Es una hipersensibilidad que tiende a persistir• En algunos estudios se busca una dosis de mantenimiento

de 300 - 800 mg por 4 a 22 meses• Desencadenante: 27/29 toleraron 3-9 g (16 maníes)• Disminución de IgE específica y aumento de IgG4• Incremento de IL-10, IL-5, IFN-g, TNF-a en 6-12 m• Aumento de T-reguladores FoxP3• Efectos adversos relacionados con Intercurrencias,

ejercicio, estómago vacío, asma no controlada

Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31

Estudios más destacados de ITO con maní

Estudio Dosis final N Edad (años)

Duración FI/FM Resultado

Cambios inmunológico

s

Efectos secundari

osJones y cols 2009

300 mg proteína de maní

7 1-7 FI 4-16 s FM 24 m 4/7, 2/4 DT (29%) ↑ IgG4, IgE= 7/7 RL

Blumchen y cols 2010

125-500 mg proteína de maní

23 3-14 FI rush 1 s, FM 8 s 14/23 (60%) DT ↑ IgG4, IgE = FI 7,9%, FM 2,6% RL

Varshney y cols 2011 RCT DCPC


19/9 1-16 48 s 16/19 (84%) DT ↑IgG4, ↓IL-5 e IL-13, ↓SPT, IgE =

FI 9/19 (47%) AE 2 con adren. FM 1,2% AE sin adren

Vickery y cols 2013


24 1-16 FI 8 m FM 5 años 12/24 (50%) TT, 12/24 (50%) TP

IgG4 =, ↓ SPT, ↓IgE Ara h1 &Ara h2

1° estudio de falta de rta luego de 1 mes

Anagnostou y cols 2014 RCT


49/50 7-16 FI 2 s FM 24 s 84-91% DT. T no def ↓ SPT 81% RL, 1%RM

M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015. Nowak-Wegrzyn, Clin Ex Allergy 2015. WAO Journal 2014.


Inmunoterapia en Maní

• Suprime la actividad de células efectoras, aunque a veces transitoriamente

• Existen mecanismos que verían entre individuos y no se correlacionan con los resultados

• Quizás sea la explicación de la supresión transitoria

Prevención Primaria en Maní

• Uso precoz de maní (4-11 meses)• Con o sin sensibilización• Compararon con la simple evitación• Desarrollo– 13% en los que evitaron– 1.9% en el grupo activo

• Abre una puerta hacia la prevención primaria

LEAP Study. NEJM 2015;372:803-13

GUÍA DE AA Y ANAFILAXIA DE EAACI

• La IT específica con alimentos es un tratamiento inmunomodulador prometedor, pero está asociada a riesgo de reacciones como la anafilaxia.

• No se recomienda como uso clínico de rutina.• Nivel de Evidencia III, Grado de

recomendación C.

Muraro A et al. Allergy 2014.Gentileza Dra. ME Gervasoni

Conclusiones• Conocimiento de la historia natural de la alergia alimentaria

es esencial para elegir la mejor estrategia terapéutica• No esxiten mayores evidencias de aplicabilidad de prevención

primaria en alergia alimentaria (solo hipoalergénicas en alto riesgo y LEAP Study en maní)

• La posibilidad de evitación del alimento ofensor es a la fecha la estrategia de tratamiento aceptada universalmente

• El tratamiento desensibilizante está demostrando efectividad en la resolución del problema, aunque aún no está avalado por las normas internacionales para su uso clínico de rutina

Inmunoterapia en alergia a alimentos: realidad o utopía?

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