INMUNIDAD CELULAR

Linfocitos T / Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Funciones de las células Th

1. Determinan la especificidad de la respuesta inmune (qué antígenos y qué epitopos son reconocidos);

2. Intervienen en la selección de los mecanismos efectores destinados a eliminar al patógeno;

3. Ayudan a la proliferación de las células efectoras adecuadas; mejoran las funciones de fagocitos y otras células efectoras.

Los linfocitos Th presentan dos subpoblaciones denominadas TH1 y TH2.

 

TH vírgenes

estimulación

inicial

estimulación

crónica

memorialargo plazo

THP TH0 TH1 TH2

THM

 

Cada uno de estos tipos de linfocitos TH secreta un patrón característico de citoquinas:

THPTH0 TH1 TH2 THM

... IFN- IFN- ... ...

IL-2 IL-2 IL-2 ... IL-2

... IL-4 … IL-4 ...

... IL-5 ... IL-5 ….

.. … … IL-6 ….

…. IL-10 …. IL-10 …

…. ….. IL-3 IL-3 …

... ... TNF-

TNF-

…

... ... GM-CSF

GM-CSF

…

en qué se diferencian funcionalmente los linfocitos de ambas subpoblaciones:

•Las células TH1 tienden a activar los macrófagos,

•Las células TH2 tienden a incrementar la producción de mastocitos y eosinófilos,

•mejoran la producción de ciertos isotipos de inmunoglobulinas, incluyendo la IgE.

•Las células TH2 responden bien a antígenos presentados por linfocitos B.

Funciones de las células Th

Funciones de las células Tc

Citotoxicidad: mecanismos efectores que dependen de la acción de células del sistema inmune capaces de matar/lisar células enfermas (células diana), a las que se unen de modo directo o indirecto

1. Citotoxicidad directa específica: es la llevada a cabo por los linfocitos citotóxicos (TC), que están restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8+ como moléculas correceptoras. (aunque algunas son CD4+ y están restringididas por MHC-II)

2. Citotoxicidad directa inespecífica: las células agresoras naturales (NK) reconocen determinantes inespecíficos de células tumorales o infectadas con ciertos virus.

3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: es un mecanismo indirecto por el que células como NK, eosinófilos, etc., interaccionan con el antígeno por medio de puentes de anticuerpos previamente unidos a receptores para Fc de la célula.

Citotoxicidad directa especifica

El papel más importante de este mecanismo es el de eliminar células propias infectadas por virus

Los linfocitos TC en reposo, al activarse apropiadamente, terminan diferenciándose a los llamados linfocitos T citolíticos (CTL), que son los efectores de la inmunidad celular específica.

La actuación de estas células la podemos considerar en dos fases:

1. Activación y diferenciación de los precursores TC hasta CTL

2. Fase efectora: destrucción de la célula diana, a su vez diferenciable en 4 etapas

Activación y diferenciación de los linfocitos T citotóxicos

1. La señal específica suministrada por la interacción entre su complejo TCR-CD3-CD8 con el MHC-I de una célula presentadora profesional infectada (p. ej., una célula dendrítica interdigitante)

2. La señal coestimulatoria suministrada por la misma célula (unión entre B7 y CD28).

3. La interleucina IL-2. El Tc expresa tras la interacción inicial una pequeña cantidad de IL-2, en el caso de estos Tc vírgenes no es suficiente para activarlos.

Los linfocitos Tc vírgenes se activan solamente en los órganos linfoides secundarios, únicos entornos en los que reciben las señales necesarias. Requieren en realidad 3 señales:

a. No requieren obligatoriamente la señal coestimulatoria. b. No requieren obligatoriamente la ayuda de Th. El mismo Tc produce no sólo receptores de IL-2, sino niveles adecuados de IL-2 capaces de auto-activarlas.

Activación y diferenciación de los linfocitos T citotóxicos

Las células Tc de memoria tienen menos requerimientos para su activación.

Al tener moléculas de adhesión celular diferentes a los correspondientes Tc vírgenes, pueden encontrarse el antígeno (epitopo peptídico en contexto MHC-I) en tejidos extralinfoides.

Fase efectora: Ataque y destrucción de la célula diana

1)  Formación del conjugadoSe produce una interacción de gran avidez entre moléculas de LFA-1 del CTL y moléculas de ICAM-1 de la célula diana. Las señales de la unión intercelular se transducen al interior del CTL por medio de cascadas de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas, que conducen a la activación de una serie de funciones del CTL. Se dice entonces que el linfocito queda programado para la lisis.

2) Golpe letalEl citoesqueleto del CTL se reorganiza, de modo que tanto el aparato de Golgi como los granulosomas se sitúan en el polo celular que queda en contacto con la célula diana. Entonces, los gránulos se fusionan con la membrana citoplásmica, produciéndose la exocitosis de su contenido al estrecho espacio intercelular.

Fase efectora: Ataque y destrucción de la célula diana

3) Disociación del CTL

Antes de que se produzca la lisis de la célula diana, el CTL se separa, probablemente ayudado por el hecho de que la LFA-1 vuelve al estado de baja afinidad.

4) Destrucción de la célula diana

Parece ser que la destrucción de la célula diana puede ocurrir por varios mecanismos.

a. Formación de polimeros de perforina. Llevan a lisis osmotica

b. Induccion de apotosis

TCR

Se presenta como heterodimeros

γδ αβTCR1 TCR2

Función poco conocida de células TCR 1. Regulación de la diferenciación de células con TCR 2

Estructura similar a TCR 1. posee secuencias con alta homología a dominios de Ig.

TCR 2

• Asociación al azar de genes V y J proporciona 2500 cadenas α y 4000 β. Esto resulta en 107 secuencias diferentes.

• TCR2 reconoce antígenos en asociación con MHC

• Linfocitos Tc y Th expresan TCR2 en asociación con CD3. forman un complejo no covalente.

• Los dominios transmembrana de CD3 tienen sitios de fosforilación activa.

• CD3 esta involucrado en la transducción de señales.

Figure 3.12. Structure of the T-cell receptor. The T-cell receptor heterodimer is composed of two trans-membrane glycoprotein chains, a and b. The extracellular portion of each chain consists of two domains, resembling immunoglobulin V and C domains, respectively. Both chains have carbohydrate side chains attached to each domain. A short segment, analogous to an immunoglobulin hinge region, connects the immunoglobulin-like domains to the membrane and contains the cysteine residue that forms the interchain disulfide bond. The trans-membrane helices of both chains are unusual in containing positively charged (basic) residues within the hydrophobic transmembrane segment. The a chains carry two such residues; the b chains have one.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

• Los antígenos MHC son los productos de los genes HLA (varios cientos) codificados en el cromosoma 6.

• Presentes en todas las especies de mamíferos.

• Se identificaron inicialmente por su papel en el transplante de órganos.

• Involucrados en muchos aspectos de la inmunidad

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Las moléculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas inmunes específicas, tanto la humoral como la celular.

1. Reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T (tanto los ayudadores, TH, como los citotóxicos, TC). 2. Repertorio de epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. 3. Cascada del complemento4. Capacidad de respuesta frente a los patógenos (es decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa)5. fenómenos de autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotación concreta de alelos del complejo MHC.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

La expresión de los genes HLA es codominante.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

2 microglobulina= Cromosoma 15

1. Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).

2. Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH).

3. Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles inmunológicos cabe citar los genes de proteínas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF).

Estructura de los genes HLA

Complejo HLA

Clase MHC MHC-II MHC

-IIIMHC-I

Región DP DQ DR C4, C2,

BF, etc.B C A  

Producto

s génicos

DP ()

DQ () DR () proteínas del

complemento, TNF ,

TNF

HLA-B

HLA-C

HLA-A

Ubicación hacia centrómero brazo

corto cromosom

a 6

hacia telómero -

Distribución de MHC clase I y MHC clase II en diferentes tipos de Células

MHC clase I

Las moléculas MHC de clase I se expresan en una gran diversidad de células (nucleadas) y sirven para presentar péptidos procesados procedentes de antígenos endógenos a los linfocitos T CD8+.

MHC clase II

Las moléculas MHC de clase II se expresan sólo en la superficie de células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B), y sirven para presentar péptidos procesados procedentes de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+.

Células Presentadoras de Antígeno

Células que presentan antígeno pueden ser:

1. Células nucleadas enfermas que presenten péptidos de parásitos intracelulares (o de proteínas tumorales) a linfocitos TC

2. Células "profesionales" presentadoras de antígenos exógenos a los linfocitos TH.

A las primeras se les suele designar como células diana, para no confundirlas con las células presentadoras "profesionales" (APC en sentido estricto).

Células diana (enfermas por parásitos intracelulares, o tumorales): presentan péptidos junto con moléculas MHC-I propias para que los reconozcan los linfocitos TC (CD8+).

Células presentadoras de antígeno (APC): despliegan péptidos asociados con MHC-II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+).

CPA profesionales

Otros tipos celulares

1. fibroblastos de la piel 2. células gliales del cerebro 3. células b de los islotes del páncreas Se induce de MHC II durante una respuesta inflamatoria, actuando entonces también como presentadoras

Sus principales características

son: 1. exhiben moléculas de clase II constitutivamente en sus membranas 2. internalizan antígenos exógenos vía endocitosis y/o fagocitosis, procesándolos y presentándolos junto con moléculas MHC-II de sus membranas

Las principales APC profesionales son:

1.monocitos/macrófagos 2. células dendríticas 3. células B maduras

4. células de Langerhans 5. células dendríticas tímicas 6. células epiteliales tímicas 7. (en humanos) células del endotelio vascular.

Restricción de las células T por el haplotipo propio MHCLa restricción de las células T por el haplotipo propio del MHC es el hecho de que los linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8+) sólo pueden reconocer al antígeno cuando viene presentado (como péptidos) en la membrana de una célula con MHC propio (de clase II para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8+).

MHC clase I

MHC clase II