LINFOCITOS “T” E INMUNIDAD CELULAR

INMUNOLOGÍA

Guerrero Herrán Elisa Itzé Martínez Higuera Flor Amelia Sep/2013

CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS LT

Se Originan en med. osea y maduran en timo donde adquieren el TCR.

Al salir del timo migran constantemente en organos linfoides sec en busca de un Ag que induzca su activación.

Búsqueda y reconocimiento del Ag.Activación de los LTExpansión clonalDiferenciación en subpoblaciones con funciones

especializadasMigración de los LT hacia el sitio de inflamación o infección.

BUSQUEDA Y RECONOCIMIENTO DEL

AGLa migración de los LT a los organos linf sec es imprescindible para el encuentro con el Ag.

Los LT establecen contacto con un gran numero de DC.

APC

El Ag y el HLA son reconocidos gracias al TCR.

ACTIVACIÓN DE LOS LTRECONOCIMIENTO DEL AGTCRCD4 O CD8, CD3 Y CD247

El TCR es un receptor de mb que no reconoce microorganismos si no péptidos lineales y lípidos procesados en el contexto HLA-1 HLA-II o CDI.

Cadenas αβ o γδ Dominio (V), (C), (J), segmento adicional de (D)

TCRA Y TCRDCromosoma 14TCRB Y TCRG Cromosoma 7

La participación de los correceptores CD4 y CD8 son indespensables para la activación eficiente de los LT

COESTIMULACIÓN

CD28 es una glicoprot de mb que se expresa constitutivamente en los LT y que incrementa con las B7 (B7-1 y B7-2) moléculas que se expresan en las APC pocas horas después de establecido el contacto con el AG.

CD40 Y CD40L el CD40L se expresa raídamente en los LT después de la activación por el Ag e interactúa con el CD40 de las DC, Mo y LB. Su interacción regula positivamente la producción de IL-2. Concentraciones altas de Ag modulan positivamente la expresión de CD40L en los LT activados.

Transducción de señales intracelularesEl reconocimiento del Ag induce agrupación y reordenamiento de receptores en la mb celular de los LT y APC. La interacción entre zonas de la mb del LT y la APC se conoce como sinapsis inmunológica y consiste en un complejo molecular organizado y dinámico, que permite el flujo bidireccional de información.

EXPANSION CLONAL

En el proceso de activación de los LT, las cascadas de señalización activan IL-2

IL-5 e IL-21 también participan en el proceso de expansión clonal

CD71 es un receptor para la transferrina que permite a la célula tomar el hierro necesario para su crecimiento

GENERACIÓN DE SUBPOBLACIONES DE LT

CD4La diferenciación de un LT CD4+ en distintas subpoblaciones celulares está determinada por la naturaleza de concentración de:AgEl tipo de APC y su estado de activaciónEl microambiente de citoquinas que acompañan la presentación antigénicaLa presencia y cantidad de moléculas coestimuladoras

Si el LT expresa la molécula CD4, se convierte en un LT ayudador, LT-h (helper), el cual tiene doble función: Producir citoquinas y estimular a los LB para producir Ac.

Th1 La diferenciación de las células Th1 comienza con la secreción de IL-12, IL-18 e IFN α y β . Estas citoquinas son liberadas por DC y Mo después de ser activadas por patógenos intracelulares. La IL-18 potencia la acción de la IL-12 en el desarrollo del fenotipo Th1.Estimulan una fuerte inmunidad celular contra patógenos intracelulares y participan en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes.

Th2 La respuesta tipo Th2 es inducida por patógenos extracelulares y alérgenos. Se generan por efecto de las IL-4, IL-25, IL-33 e IL-11 secretadas por Mas Eos y NKT.Las citoquinas producidas por los Th2 inducen la inmunidad humoral al activar a los LB e inducir su transformación en cels plasmáticas productoras de Ac.

Th9 surgen por efecto del TGF β e IL-4. Producen IL-9 e IL-10. El principal efecto de la IL-9 se ejerce sobre los Mas, en los que promueve el crecimiento y la producción de IL-1 β IL-6, IL-13 y TGF- β.Esta citoquina funciona como regulador positivo o negativo de la respuesta inmune. En procesos alérgicos y en infecciones por helmintos la IL-9 estimula la liberación de productos de los Mas e induce de manera indirecta a través de la IL-13 e IL-15, la producción de moco, eosinofilia, hiperplasia del epitelio y contracción muscular.

Th22 En la piel, la IL-22 induce péptidos antimicrobianos, promueve la proliferación de queratinocitos e inhibe su diferenciación, lo que sugiere un papel en la cicatrización de heridas y en los mecanismos de defensa naturales. Las cels Th22 expresan CCR4, CCR6 y CCR10 que les permiten infiltrar la epidermis en individuos con trastornos inflamatorios de la piel. Participan en la enfermedad de Crohn, en la psoriasis y en la cicatrización de heridas.

Th17 Se encuentran principalmente en las mucosas bronquial e intestinal. Producen IL-17A IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNFα Y CCL20 La IL-17 y la IL-22 inducen la producción de defensinas. El ambiente inflamatorio generado por ésta subpoblación de LT se asocia a las enfermedades que tienen un componente inflamatorio importante como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, asma bronquial y rechazo de trasplantes.

TFH: En su desarrollo intervienen la IL-6, IL-12 e IL-21.

• Se caracteriza por la expresión sostenida de CXCR5 y la perdida de CCR7 lo cual los retiene en los órganos linfoides secundarios y los dirige hacia la zona de LB que expresan CXCL13.

• LT, los TFH expresan el TCR con la afinidad mas alta por el Ag y la mayor cantidad de moléculas estimuladoras como ICOS y CD40L.

• Expresan el factor de transcripción BCL-6 y citoquinas como IL-21, IL-4 e IL-10 que inducen la diferenciación de LB y la de AC.

LTreg: Expresan el fenotipo CD4+CD25+ y representan del 5% al 10% de LT CD4 en adultos sanos.

• Se dividen en dos: Ltreg naturales de origen tímico. Ltreg inducidos o diferenciados en la periferia.

• Mecanismos:Modulan la función de las DC a través del receptor inhibidor CTLA-4, lo cual induce en la DC la producción de una enzima llamada IDO, que degrada el triptófano transformándolo en metabolitos proapoptóticos llamados Kinureninas. Inhibe la activación de los LT e induce su apoptosis.

CONTACTO DIRECTO.Unión que permite el traspaso de cAMP por uniones intercelulares o la liberación de granzimas y perforinas que inducen la apoptosis de la célula afectora.

COMPETENCIA POR LA IL-2.Los Ltreg no producen IL-2 , por eso al capturar esta citoquina que es liberada por los otros LT durante la expansión clonal induce en ellos un estado de privación de señales de proliferación. LOS LTREG PREVIENEN LA AUTOINMUNIDAD.Bloquean los LT autorreactivos que escapan a la selección negativa en el timo inhiben la proliferación y expansión de los LT vírgenes y el rechazo de trasplantes, previenen la inducción de una respuesta antihumoral y regulan la respuesta inmune a enfermedades infecciosas.

EFECTOS FAVORABLES EFECTOS PERJUDICIALES

• Controlan la homeostasis de los LT.

• Previenen enfermedades autoinmunes .

• Inducen tolerancia a trasplantes.

• Evita el rechazo inmunológico del feto.

• Interfieren negativamente en la respuesta inmune contra tumores.

• Interfiere en la respuesta inmune efectiva contra enfermedades infecciosas.

• Disminuye la intensidad de la respuesta inducida por vacunas.

Coexistencia, predominio y exclusión de fenotipos.

las citoquinas producidas por las células Th1 y Th2 actúan como reguladores o inhibidores de las

subpoblaciones opuestas, es decir, la IL-4 favorece al fenotipo Th2 y

limita la respuesta Th1 al disminuir la expresión de la cadena B del

receptor para la IL-12.

LT CD8+ o CITOTÓXICOS, LTCTX

• LT CD8+ desarrolla sus funciones efectoras se convierte en un LTctx capaz de atacar directamente y destruir células malignas o infectadas por virus.

• Induce apoptosis en sus células blanco mediante la liberación de gránulos citoliticos, o por la expresión de ligandos para receptores de muerte como el FasL (CD95).

• Los gránulos de LT contienen proteínas:

• Perforinas o citolisinas.• Granzimas o

fragmentinas.• Granulolisinas.• Calreticulina y

catepcina G.• FasL.

Circulación de los LT

Med. Osea

Timo

Organos linfoides

sec.

Tejidos

Linfocitos vírgenes

Selectina L (Mol. De adeherencia)

Selectina L Ligando

Disminucion de la

circulacion del L y rueda

sobre el endotelio

La interacción entre el CCR-7 y las quimioquinas CCL,19 y CCL-21 induce la expresión de integrinas como la LFA-1 que permiten una unión firme y estrecha del L al endotelio y permiten la extravación a los ganglios.

LT en el ganglio linfático

LT con activados por 3 señales

1. Ag

2. Moléculas coestimuladoras

3. Citoquinas

Receptores de LT activados

ccr-2 y ccr-5 Si es th1,ccr-4 y ccr-3Si el th2 y ccr-9 y ccr-10 si es de

memoria, lo que les permitirá salir de torrente circulatorio y llegar a piel y mucosas donde se genero la infección.

Linfocitosis

Bordetella pertussis, inhibe la señalización de las quimioquina e impide la expresión de integrinas en el LT.

Y los LT no pueden “rodar ” sobre el endotelio

FINAL DE LA ACTIVACIÓN

La fase de activación y expansión clonal de los LT es seguida por una fase de muerte durante la cual se elimina por apoptosis un 90% de las células efectoras.

DESARROLLO DE MEMORIA INMUNOLOGICA

o Los LT de memoria son células pequeñas que permanecen en reposo (fase GO del ciclo celular) durante mucho tiempo , con lento recambio celular.

o Las células T de memoria sufren una segunda expansión clonal , que es mas rápida y abundante que la respuesta primaria, cumplen mas rápida y eficientemente funciones efectoras como la secreción de citoquinas después de la reestimunlación, por lo tanto eliminan al patógeno mas rápidamente.

o La producción de IL-15 e IL-7, antes y durante la fase de contracción de los LT, favorece la producción de los LT de memoria,