UNIVERSIDAD TÉCNICA DE

MANABI

Facultad de ciencias de la salud

Escuela de medicina

Salud e infección inmunología, virología, Micología

Paralelo

A

Mecanismos efectores de la inmunidad celular

Integrantes Calificación

I nteracción con el

g rupo Contenido

Mater ial de

apoyo

Cornejo Vera Eder Paolo

Flores Andrango Fausto Vinicio

Loor Pico Ivan Andres

Montes Muñoz Ana Carolina

Ponce Mero Nicole Stefania

Santana Velez Kleber Josue

Zambrano Naula Erika Andrea

La respuesta inmune adaptativa se estimula por la exposición a microorganismos

infecciones, Las características definidoras de la inmunidad adaptativa son una exquisita

especificidad frente a moléculas diferentes y una capacidad de «recordar» y responder de

forma más intensa a exposiciones repetidas al mismo microbio.

“Los linfocitos T y B constituyen los elementos celulares de la respuesta inmune

adaptativa. A diferencia de los elementos celulares de la inmunidad innata, que reconoce un

pequeño número de motivos conservados (PMAP), los linfocitos T y B reconocen motivos

particulares presentes en los patógenos. la inmunidad adaptativa emplea como sistema de

reconicmiento un repertorio amplio y variado de receptores antigénicos distribuidos

clnalmente en linfocitos T y B.”(1)

El sistema inmunitario adaptativo es capaz de reconocer y reaccionar a un gran número de

sustancias microbianas y de otro tipo. Además, tiene una extraordinaria capacidad para

distinguir entre diferentes microbios y moléculas, incluso estrechamente relacionadas, y por

esta razón también se denomina inmunidad específica. También se denomina a veces

inmunidad adquirida, para subrayar que se «adquiere» por medio de la experiencia. Los

principales componentes de la inmunidad adaptativa son unas células llamadas linfocitos y

sus productos de secreción, como los anticuerpos. Las sustancias ajenas que suscitan

respuestas inmunitarias específicas o son reconocidas por linfocitos o anticuerpos se llaman

antígenas. (2)

Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, llamadas inmunidad humoral e

inmunidad celular, en las que intervienen componentes diferentes del sistema inmunitario y

que sirven para eliminar microbios de distintos tipos.

La inmunidad humoral cuenta con unas moléculas presentes en la sangre y en las

secreciones mucosas, que reciben el nombre de anticuerpos, producidas por unas células

denominadas linfocitos B (o también células B). Los anticuerpos reconocen los antígenos

microbianos, neutralizan la infecciosidad de los microorganismos y los m arcan como una

diana para su eliminación por diversos mecanismos efectores. La inmunidad humoral es el

principal mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus toxinas, debido a

que los anticuerpos segregados pueden unirse a ellos y contribuir a su destrucción. Los

propios anticuerpos están especializados, y cada tipo diferente puede activar unos

mecanismos efectores distintos.(2)

La inmunidad celular queda a cargo de los linfocitos T. Los microbios intracelulares, como

los virus y algunas bacterias, sobreviven y proliferan en el interior de los fagocitos y de

otras células del anfitrión donde los anticuerpos circulantes no los tienen a su alcance. La

defensa contra estas infecciones corresponde a la inmunidad celular, que fomenta la

destrucción de los microorganismos residentes en los fagocitos o la desaparición de las

células infectadas para suprimir los reservorios de la infección.

En la inmunidad adaptativa, los antígenos son reconocidos por dos clases de moléculas:

1) Los anticuerpos, presentes como proteínas solubles o bien unidos a la menbraba

sobre la superficie de las células B.

2) Los receptores de celulasT localizados sobre la superficie de estas células

Los anticuerpos reconocen los antígenos que se hallan en la superficie de los patógenos o

en forma de material extraño, como las toxinas (3)

TIPOS DE REACCIONES INMUNITARIAS CELULARES

Para combatir diferentes tipos de microorganismos infecciosos, han evolucionado

diferentes poblaciones de linfocitos T. Con ello, la inmunidad celular proporciona eje plos

excelentes de la especialización de la inmunidad adaptativa. Las reacciones inmunitarias

celulares exhiben varios principios generales importantes.

Los linfocitos T efectores de la línea CD4* relacionan el reconocimiento específico de los

microbios con el reclutamiento y activación de otros leucocitos que los destruyen.

La respuesta inmunitaria adaptativa a los microbios que se han fagocitado y viven dentro de

los fagosomas de los macrófagos está mediada por los linfocitos Thl, que reconocen

antígenos microbianos y activan los fagocitos para que destruyan a los microbios ingeridos.

La respuesta a los microbios extracelulares, incluidos muchos hongos y bacterias, está

mediada por los linfocitos Th17.

La respuesta a los parásitos helmintos está mediada por los linfocitos Th2

La respuesta inmunitaria adaptativa a los microbios que infectan y se replican en el

citoplasma de varios tipos celulares, incluidas las células no fagocíticas, está mediada por

linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8*, que m atan a las células infectadas y eliminan los

reservorios de la infección

La inflamación dependiente del linfocito T puede dañar los tejidos normales.

MIGRACIÓN DE LOS LINFOCITOS T EFECTORES A LOS LUGARES DE

INFECCIÓN

Algunos linfocitos T efectores salen de los órganos linfáticos donde se generaron y se

alojan preferentemente en los lugares de infección en los tejidos periféricos, donde son

necesarios para eliminar microbios durante la fase efectora de las respuestas inmunitarias

adaptativas

Los subgrupos Th1, Th2, Th17 de los linfocitos T CD4 tienen cada uno diferentes fenotipos

de alojamiento que les dirigen a migrar a diferentes lugares con infecciones, los linfocitos

Th1 adquieren una capacidad de producción de ligandos funcionales donde se unen a la

selectina E y P mientras que los linfocitos Th2 expresan menores cantidades de ligandos se

selectina. Este aspecto de diferenciación Th1 implica la expresión dependiente de T-bet de

glucosiltransferasas que son necesarias para la síntesis de estructuras glucosídicas a las

cuales se unen las selectinas. Además los receptores para quimiocinas se unen a

quimiocinas elaboradas en los tejidos durante las respuestas inmunitarias innatas y son

expresadas en cantidades elevadas por los linfocitos Th1, podemos concluir que

encontramos una gran cantidad de Th1 en las zonas donde hay infecciones bacterianas y

virales, en cambio los linfocitos Th2 expresan los receptores para quimiocinas que

reconocen quimiocinas expresadas en grandes cantidades en las zonas donde hay

infecciones helmínticas y reacciones alérgicas, normalmente estas infecciones están en los

tejidos mucosos y los linfocitos Th2 tienden a migrar a esos tipos de tejidos. Los linfocitos

Th17 expresan CCR6 que se unirá a la quimiocina CCL20, este CCR6 ayudará a los

linfocitos Th17 a migrar hacia las zonas de inflamación y el CCL20 es producido por

macrófagos y células tisulares en muchas infecciones bacterianas y micóticas.

Después de que los linfocitos T efectores ingresan en las zonas con infección son activados

nuevamente por los antígenos y esto hará que produzcan citocinas y quimiocinas lo que

hará que se estimule la migración del leucocito, la migración de los linfocitos T efectores

desde la circulación hacia los lugares periféricos de infección es en gran medida

independiente al antígeno y los linfocitos T que reconocen al antígeno en los tejidos

extravasculares quedan retenidos en ellos de forma preferente. La migración del linfocito T

a través de la sangre y los vasos linfáticos está controlada sobre todo por moléculas de

adhesión y quimiocinas que se unirán a los linfocitos t con cualquier especificidad

antigénica, por lo tanto este proceso de migración provoca el reclutamiento de linfocitos t

efectores circulantes en los lugares de inflamación independientemente de la especificidad

del antígeno, lo que asegura que el máximo número posible de linfocitos t ya activados

tengan la oportunidad de localizar y erradicar al microorganismo infeccioso. Algunos

linfocitos t memoria también migran a tejidos extralinfáticos periféricos

independientemente de la especificidad del antígeno. Una vez en los tejidos los linfocitos t

se encuentran con los antígenos microbianos presentados por los macrófagos y otras células

presentadoras de antígenos. Los linfocitos t que reconocen específicamente antígenos

reciben señales a trabes de sus receptores para el antígeno, que aumentan la afinidad de las

integrinas por sus ligandos. Dos de estas integrinas VLA-4 y VLA-5 se unen a la

fibronectina en las matrices extracelulares y una tercera molécula de adhesión, CD44 que

también se expresa en gran cantidad en los linfocitos T efectores y memoria se une al

hialuronano. Como resultado de esto los linfocitos T efectores y de memoria específicos

frente al antígeno que se encuentran retenidos en el lugar extravascular donde el antígeno

está presente y realiza sus funciones efectoras. En cambio los linfocitos T que no son

específicos frente al antígeno que migran al lugar de la inflamación pueden morir en el

tejido o volver a través de los vasos linfáticos a la circulación.

Funciones efectoras de los linfocitos T CD4:

Reclutamiento de otros leucocitos: el reclutamiento de neutrófilos, monocitos y eosinófilos

en la zona de la reacción está mediada por quimiocinas producidas por los propios

linfocitos T y por otras células en respuestas a citocnas secretas por linfocitos T.

Activación de los leucocitos reclutados: los mecanismos por los cuales los linfocitos T CD4

activan otros leucocitos tienen relación con la expresión en el linfocito T de la proteína de

superficie llamada ligando del XD40 y con secreción de citocinas.

Amplificación de la respuesta: Como en todas las respuestas inmunitarias adaptativas hay

varias asas de positivas de retroalimentación que sirven para amplificar la respuesta. Las

citocinas producidas por los linfocitos T activan los macrófagos para producir otras

citocinas que a su vez actúan sobre los linfocitos T y aumentan sus respuestas.

Disminución de la respuesta: como los linfocitos T efectores suelen vivir poco tiempo

mueren después de realizar su función, cuando se elimina el antígeno, los estímulos para

propagar la respuesta se pierden y la respuesta declina con el tiempo. Mecanismos

especiales de control pueden operar también para limitar las respuestas efectoras

Funciones de los linfocitos TH1

Su función principal es activar los macrófagos para que ingieran y destruyan los microbios.

Los microbios intracelulares fagocitados son estímulos potentes para la generación de

linfocitos TH1, de este modo estas células aparecen en las respuestas a los

microorganismos para cuya erradicación están diseñados, un ejemplo de la especificidad de

la inmunidad adaptativa.

La misma reacción de activación del macrófago participa en la hipersensibilidad de tipo

retardado lesiva, que es un componente de muchas enfermedades inflamatorias y de la

inflamación granulomatosa, que es típica de la tuberculosis y también se observa en

algunos otros trastornos infecciosos e inflamatorios.

Diversos procesos patológicos de base inmune se deben a desregulación de las células

colaboradoras. Así, ´´El exceso de las señales que generan los TH1 se asocia a procesos

inflamatorios, mientras que el exceso de las señales que generan los TH2 desencadena

enfermedad atópica, fundamentalmente alergias y asma´´ (Hernández Antonio, 2008).

La hiperfunción de TH17 se ha asociado a procesos inflamatorios crónicos y autoinmunes

promovidos, fundamentalmente, por el efecto proinflamatorio de la IL-17. Se ha implicado

a la IL-17 de modo directo en el desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes, entre

ellas destaca la artritis reumatoide (AR), enfermedad en la que se ha encontrado que la

expresión de IL-17 está elevada en las zonas afectadas.

´´Hasta hace unos años se consideraba que los principales causantes del daño tisular en las

enfermedades autoinmunes eran las células TH1, pero actualmente se considera que las

TH17 son las principales inductoras de enfermedad autoinmune´´ (Hernández Antonio,

2008). Ya que migran más rápidamente que las TH1 a las zonas de la lesión y, una vez allí,

organizan la respuesta inflamatoria.

Citocinas producidas por los linfocitos TH1

IFN

TNF

Quimiocinas y otras citocinas

Interferón

Es la principal citocina activadora del macrófago y sirve en funciones fundamentales de la

inmunidad contra los microbios intracelulares.

El IFN se llama también interferón inmunitario o del tipo II. Aunque tiene cierta actividad

antivírica, no es una citosina antivírica potente y funciona, sobre todo, como activador de

las células efectoras del sistema inmunitario.

El IFN es una proteína homodimerica que pertenece a la familia de las citosinas del tipo II.

Además de los linfocitos TH1 CD4, el IFN también lo producen los linfocitos NK y los

linfocitos CD8.

Los linfocitos NK secretan interferón en respuesta ligandos activadores situados en la

superficie de células infectadas o estresadas del anfitrión, en este marco el IFN funciona

como un mediador de la inmunidad innata. En la inmunidad adaptativa, los linfocitos T

producen IFN en respuesta al reconocimiento del antígeno, y su producción aumenta por

medio de la IL-12 y la IL-18.

En la inmunidad adaptativa celular, el IFN producido por los linfocitos TH1 actúa junto con

el ligando del CD40, también expresado por los linfocitos T para activar los macrófagos.

La transcripción estimula la expresión de varias enzimas en los fagolisosomas de los

macrófagos, como la oxidasa del fagocito, que induce la producción de especies reactivas

del oxígeno (ROS), el óxido-nítrico sintasa que estimula la producción de óxido nítrico

(NO), y enzimas lisosomicas. Estas sustancias destruyen los microbios ingeridos en las

vesículas y son responsables de la función microbicida de los macrófagos activados.

El IFN promueve la diferenciación de los linfocitos T CD4 en el subgrupo TH1 e inhibe la

diferenciación de los linfocitos TH2 y TH17.(1)

Los sujetos con mutaciones inactivadoras raras hereditarias del receptor para el IFN son

sensibles a las infecciones por microbios intracelulares, como micobacterias, debido a la

actividad microbicida deficiente del macrófago.

erika

Funciones de los linfocitos TH2

Los linfocitos TH2 estimulan reacciones mediadas por la IgE y el eosinófilo que sirven para

erradicar infecciones helmínticas. Los helmintos son demasiado grandes para ser

fagocitados por los neutrófilos y los macrófagos, y pueden ser más resistentes a las

actividades microbicidas de estos fagocitos que la mayoría de las bacterias y virus. Por

tanto, son necesarios mecanismos especiales para la defensa contra las infecciones

helmínticas. Los linfocitos TH2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13, que actúan juntas para erradicar

estas infecciones. En primer lugar describiremos las propiedades de estas citocinas, y

después sus papeles en la defensa del anfitrión. (2)

Citocinas producidas por los linfocitos TH2

Las funciones de los linfocitos TH2 están mediadas por la IL-4, que induce respuestas de

anticuerpos IgE; la IL-5, que activa a los eosinófilos; y la IL-13, que ejerce diversas

acciones.

Interleucina 4

La IL-4 es el principal estímulo para la producción de anticuerpos IgE y para el desarrollo

de los linfocitos TH2 a partir de los linfocitos T cooperadores CD4⁺ vírgenes. La IL-4 es la

citocina característica del subgrupo TH2, y funciona como citosina inductora y efectora de

estas células. La IL-4 es un miembro de la familia de citocinas de cuatro hélices a. Las

principales fuentes celulares de IL-4 son los linfocitos T CD4⁺ del subgrupo TH2 y los

mastocitos activados.

El receptor para la IL-4 de las células linfocíticas consiste en una cadena a, que se une a la

citocina que es miembro de la familia de receptores para citocinas del tipo I asociada a la

cadena ᵞ compartida con otros receptores para citocinas. Este receptor IL-4Raᵞ transmite

señales a través de la vía JAKSTAT (JAK3 o JAK4 y STAT6 ) y de una vía en la que

interviene el sustrato de respuesta a la insulina (IRS, del inglés insulin response substrate)

llamado IRS-2. La IL-4 y la IL-13 activan la proteína STAT6 , que induce la transcripción

de genes que son responsables de muchas de las acciones de estas citocinas. La IL-4

también se une al receptor para la IL-13 (quese describe más adelante).

La IL-4 tiene importantes acciones sobre varios tipos celulares.

• La IL-4 estimula el cambio de clase de cadena pesada de Ig en el linfocito B hacia el

isotipo IgE.

Los ratones con genes inactivados que carecen de IL-4 tienen menos de un 10% de las

concentraciones normales de IgE. Los anticuerpos IgE intervienen en la defensa contra las

infecciones helmínticas (y por algunos artrópodos) mediadas por el eosinófilo. La IgE es

también el principal mediador de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgica), y

la producción de IL-4 es importante para el desarrollo de las alergias.

La IL-4 también fomenta el cambio a la IgG4 (en los seres humanos, o la IgGl homóloga en

los ratones) e inhibe el cambio a los isotipos IgG2a e IgG3 en los ratones, ambos

estimulados por el IFNᵞ. Esta es una de las diversas acciones antagonistas reciprocas de la

IL-4 y del IFNᵞ. La IL-13 puede también contribuir al cambio al isotipo IgE.

La IL-4 estimula el desarrollo de los linfocitos TH2 y funciona como un factor de

crecimiento autocrino para los linfocitos TH2 diferenciados.

La IL-4, junto con la IL-13, contribuye a una forma alternativa de activación del

macrófago que es diferente de la respuesta del macrófago al IFN-ᵞ y que se describe

más adelante. De hecho, la IL-4 y la IL-13 suprimen la activación clásica del macrófago

mediada por el IFN-ᵞ y así inhiben la defensa contra los microbios intracelulares.

La IL-4 (y la IL-13) estimulan el peristaltismo en el tubo digestivo, y la IL-13 aum

enta la secreción de moco en las células epiteliales de la vía respiratoria y del intestino.

Ambas acciones contribuyen a la eliminación de los m icrobios en las superficies

epiteliales.

• La IL-4 y la IL-13 estimulan el reclutamiento de leucocitos , sobre todo eosinófilos, al

promover la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y la secreción de

quimiocinas que se u n en a receptores para quimiocinas expresados en los eosinófilos.

Interleucina 13

La IL-13 tiene una estructura y función similares a la IL-4, y también desempeña una

función clave en la defensa contra los helmintos y en las enfermedades alérgicas. La IL-13

es un miembro de la familia de atocinas con cuatro hélices a, con una homología de

secuencia limitada, pero una similitud estructural significativa a la IL-4.

La IL-13 la produce, sobre todo, el subgrupo TH2, pero también pueden producirla los

basófilos, los eosinófilos y los linfocitos NKT. El receptor funcional para la IL-13 es un

heterodím ero de la cadena IL-4Ra y de la cadena IL -13R al. Este complejo puede unirse a

la IL-4 y a la IL-13 con alta afinidad, y es responsable del hecho de que la IL-4 comparta la

mayoría de los efectos biológicos de la IL-13. El receptor se expresa en una amplia

variedad de células, como los linfocitos B, los fagocitos mononucleares, las células

dendríticas, los eosinófilos, los basófilos, los fibroblastos, las células endoteliales y las

células epiteliales bronquiales. Los linfocitos T no expresan el receptor para la IL-13. Las

señales producidas por el IL-13R son similares a las producidas por el IL-4R.

La IL-13 actúa ju n to con la IL-4 en la producción de efectos biológicos asociados a la

inflamación alérgica, y en la defensa contra los helmintos. Algunas de las acciones de la IL-

13 se solapan con las de la IL-4 y otras son diferentes. La IL-13 funciona con la IL-4 en la

inducción de una activación alternativa del macrófago, lo que contribuye a la reparación del

tejido y la fibrosis. La IL-13 estimula la producción de moco por las células epiteliales de la

vía respiratoria, un componente importante de reacciones alérgicas como la del asma.

Como se mencionó antes, la IL-13 y la IL-4 pueden activar los linfocitos B para que

cambien al isotipo IgE y a algunos IgG, y reclutar leucocitos. Al contrario que la IL-4, la

IL-13 no participa en la diferenciación TH2.

Interleucina 5

La IL-5 es un activador de los eosinófilos y sirve de nexo principal entre la activación

del linfocito T y la inflamación eosinófila. Es un homodímero de un polipéptido que

contiene un dominio de cuatro hélices a, y es miembro de la familia de atocinas del tipo I.

La producen los linfocitos Th2 y los mastocitos activados. El receptor para la IL-5 es un

heterodímero compuesto de una cadena a única y una cadena β común (βc), que también

forma parte de los receptores para la IL-3 y el factor estimulador de colonias de

granulocitos y macrófagos (GM-CSF). En la principal vía de transmisión de señales

inducida por la IL-5 participan JAK2 y STAT3.

Las principales acciones de la IL-5 son activar los eosinófilos maduros y estimular el

crecimiento y diferenciación de los eosinófilos. Los eosinófilos maduros son capaces de

matar a los helmintos. Los eosinófilos expresan receptores para el Fe especifícos de la IgE

y de algunos anticuerpos IgG, y por ello son capaces de unirse a microbios, como los

helmintos, que están opsonizados por estos anticuerpos. La IL-5 también estimula la

producción de anticuerpos IgA.

Funciones de los linfocitos 7H2 en la defensa del anfitrión

Los linfocitos TH2 actúan en la defensa contra las infecciones helmínticas por diversos

mecanismos, estos mecanismos son:

• Reacciones mediadas por la IgE y el eosinófilo. La IL-4 y laIL-13 estimulan la

producción de anticuerpos IgE específicos frente a los helmintos, que opsonizan a los

helmintos y promueven la unión de los eosinófilos. La IL-5 activa los eosinófilos, y estas

células liberan el contenido de sus gránulos, como la proteína principal básica y la proteína

principal catiónica, que son capaces de destruir incluso a través de las cubiertas resistentes

de los helmintos.(1)

• Activación de los mastocitos.

Los mastocitos presentan en su superficie gran cantidad de moléculas de adhesión y

receptores de respuesta inmune que les confieren la capacidad de reaccionar frente a

múltiples estímulos específicos e inespecíficos

La activación específica se produce al unirse un antígeno específico a las fracciones

variables de la inmunoglobulina E, la cual está a su vez unida a través de sus fracciones a

un receptor de membrana denominado Fc RI , y posterior a esto se da paso a la

desgranulación. Los gránulos de los mastocitos contienen aminas vasoactivas, y los

mastocitos secretan citosinas, como el TNF, y quimiocinas y mediadores lipídicos, todos

los cuales inducen la infamación local, que ayuda a destruir a los parásitos. Los mediadores

del mastocito también son responsables de las alteraciones vasculares y de la inflamación

en las reacciones alérgicas(1)

• Inmunidad de barrera. Las atocinas producidas por los linfocitos TH2 participan en el

bloqueo de la entrada de los microbios en los órganos mucosos y en la promoción de su

expulsión. Por ejemplo, la IL-13 estimula la producción de moco, y la IL-4 y la IL-13

pueden estimular el peristaltismo en el aparato digestivo. De este modo, los linfocitos TH2

desempeñan una función importante en la defensa del anfitrión en las barreras con el

ambiente externo, lo que a veces se llama inmunidad de barrera.

• Activación alternativa del macrófago. La IL-4 y la IL-13 activan los macrófagos para

que expresen enzimas que promueven la síntesis de colágeno y la fibrosis. La respuesta del

macrófago a las citocinas TH2 se ha llamado activación alternativa del macrófago, para

distinguirla de la activación inducida por el IFN -y, que se caracterizó en primer lugar y que

da lugar a funciones microbicidas potentes. Los macrófagos a los que activan citocinas TH2

contribuyen a la reestructuración del tejido y a la fibrosis en el marco de las infecciones

parasitarias crónicas y de las enfermedades alérgicas. Los macrófagos activados de la forma

alternativa también pueden servir para iniciar la reparación después de diversos tipos de

lesión tisular, en los que pueden no intervenir microorganismos infecciosos ni respuestas

inmunitarias; en estas situaciones, las citocinas activadoras, como la IL-4, pueden

producirlas los eosinófilos y otros tipos celulares de los tejidos. Los macrófagos activados

de la forma alternativa inducen la formación de tejido fibroso al secretar factores de

crecimiento que estimulan la proliferación del fibroblasto, la síntesis de colágeno y la

formación de vasos sanguíneos nuevos o angiogenia. Las citocinas TH2 suprimen la

activación clásica del macrófago e interfieren con las respuestas inmunitarias protectoras

mediadas por Th1 frente a infecciones intracelulares. La supresión de la activación clásica

del macrófago se debe, en parte, a que la IL-4 estimula la producción de citocinas como la

IL-10 y el TGF-Beta, que inhiben el desarrollo y la función TH1.

Funciones de los linfocitos TH17

Los linfocitos Th I 7 secretan citocinas que reclutan leucocitos, sobre todo neutrófilos, en

los lugares de infección

Como los neutrófilos son un mecanismo o de defensa importante contra las bacterias

extracelulares y los hongos, los linfocitos Th17 pueden desempeñar una función

especialmente importante en la defensa contra estas infecciones.

Citocinas producidas por los linfocitos Th 17

Los linfocitos TH17 producen varias citocinas. La mayoría de las acciones inflamatorias de

estas células están mediadas por la IL-17, pero también pueden contribuir otras citocinas

producidas por este subgrupo.

Interleucina 17

La IL-17 es una citocina inusual, porque ni ella ni su receptor son homólogos a ninguna

otra pareja citocina-receptor conocida. La familia de la IL-17 comprende seis proteínas con

una estructura similar, de las que la IL-17A y la IL-17F son las más similares, y las

actividades inmunitarias parecen mediadas, sobre todo, por la IL-17A. La IL-17A y la IL-

17F las producen, sobre todo, los linfocitos TH17, mientras que otros miembros de la

familia los producen diversos tipos celulares. Los receptores para la IL-17 son multiméricos

y se expresan en una amplia variedad de células. Su estructura y mecanismos transmisores

de señales no se han definido bien.

La IL-17 es un nexo importante entre la inmunidad adaptativa mediada por el linfocito T y

el sistema inmunitario innato, especialmente el componente inflamatorio de las respuestas

innatas.

• La IL-17 induce reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos. Estimula la producción

de quimiocinas y otras citosinas (como el TNF) que reclutan neutrófilos y, en menor

extensión, monocitos en la zona de activación del linfocito T. También aumenta la

generación de neutrófilos, al incrementar la producción de G-CSF y la expresión de sus

receptores.

• La IL-17 estimula la producción de sustancias antimicrobianas, como las defensinas,

en numerosos tipos celulares.

Otras citocinas TH17

La IL-22 es un miembro de la familia de citocinas de la IL-10. La producen los linfocitos T

activados, particularmente los linfocitos TH17, y los linfocitos NK. Las acciones de la IL-

22 parecen contradictorias. Algunos estudios indican que contribuye a la inflamación y la

lesión tisular, pero el grueso de los datos disponibles indica que se produce en los tejidos

epiteliales, especialmente en la piel y el tubo digestivo, y sirve para mantener la integridad

epitelial, sobre todo al promover la función de barrera del epitelio y estimular las

reacciones reparativas.

La IL-21 la producen los linfocitos T activados CD4+, incluidos los linfocitos TH17, y

tiene varios efectos sobre los linfocitos B y T,y los linfocitos NK. El receptor para la IL-21

pertenece a la familia de receptores para citocinas del tipo I consta de una cadena que se

une al ligando y de la subunidad yc y activa a la vía de transmisión de señales JAK-STAT,

en la que destaca especialmente STAT3. Una función importante de la IL-21 se da en las

respuestas de anticuerpos, especialmente las reacciones que ocurren en los centros

germinales. La IL-21 es necesaria para la generación de linfocitos T cooperadores

foliculares, y también la producen los linfocitos cooperadores foliculares y estimula a los

linfocitos B en los centros germinales. También se ha demostrado que la IL-21 promueve la

diferenciación de los linfocitos TH17, especialmente en los seres humanos, lo que

constituye una vía autocrina de amplificación de las respuestas TH17. Algunas de las otras

acciones publicadas de la IL-21 son el aumento de la proliferación y de la función efectora

de los linfocitos T CDS8+ y de los linfocitos NK.

Funciones de los linfocitos Th17 en la defensa del anfitrión

La principal función efectora de los linfocitos TH17 es inducir la inflamación neutrófila,

que sirve para destruir bacterias extracelulares y hongos.

La capacidad de la IL-17 de reclutar neutrófilos es responsable del papel central de los

linfocitos TH17 en las reacciones inmunitarias adaptativas, en las que destaca la

inflamación neutrófila. Los neutrófilos reclutados ingieren y matan microbios

extracelulares, como los hongos y las bacterias. La importancia de esta función de los

linfocitos TH17 se ilustra en la enfermedad hereditaria llamada síndrome de

hipergammaglobulinemia E (o síndrome e de Job), que se caracteriza por una mayor

propensión a las infecciones micóticas y bacterianas cutáneas, y se debe a mutaciones en el

factor de transcripción STAT3, que es esencial para el desarrollo de los linfocitos TH17.(2)

Los linfocitos Th I 7 también son importantes en la patogenia de muchas enfermedades

inflamatorias, como la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide

y la esclerosis múltiple. Los anticuerpos que bloquean el desarrollo o las funciones de los

linfocitos TH17 se encuentran en ensayos clínicos en varias de estas enfermedades. Puede

haber linfocitos TH1 y TH17 en las lesiones de estas enfermedades, y su contribución

relativa al desarrollo y la propagación de los trastornos es un área de investigación activa.

Los linfocitos TH17 también pueden servir para mantener la función normal epitelial en el

intestino y la piel, sobre todo en virtud de las acciones de la IL-22

FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T CD8+

CITOTÓXICOS

Los CTL CD8+ eliminan los microbios intracelulares, sobre todo al matar a las células

infectadas. El desarrollo de una respuesta CTL CDS8+ a una infección procede a través de

pasos similares a los descritos para las respuestas de los linfocitos T CD4+, lo que

comprende el estímulo antigénico de los linfocitos T CD8+ vírgenes en los órganos

linfáticos, la expansión clonal, la diferenciación y la migración a los tejidos de los CTL

diferenciados. Estos acontecimientos se describieron en el capítulo 9. Además de la muerte

directa de las células, los linfocitos T CD8+ secretan IFN-y, y así contribuyen a la

activación del macrófago en la defensa del anfitrión y en las reacciones de

hipersensibilidad. Aquí expondremos los mecanismos por los que los CTL diferenciados m

atan a las células que albergan microbios.

Mecanismos de citotoxicidad mediada por los CTL

La destrucción celular provocada por los CTL conlleva el reconocimiento específico de

células diana y la liberación de proteínas que inducen la muerte celular. Los CTL matan

dianas que expresan el mismo antígeno asociado a la clase I que desencadenó la

proliferación y diferenciación de los linfocitos T CD8+ vírgenes, de los cuales derivan, y

no matan células adyacentes no infectadas que no expresen este antígeno. De hecho,

incluso el propio CTL no resulta dañado durante el proceso de destrucción de las dianas

que expresan el antígeno. Esta especificidad de la función efectora del CTL asegura que los

CTL que reaccionan contra las células infectadas no destruyan a las células normales. La

destrucción celular es muy específica, porque se forma una «sinapsis) inmunitaria en la

zona de contacto entre el CTL y la célula diana que expresa el antígeno, y las moléculas

que realizan realmente la destrucción celular se secretan en la sinapsis y no pueden

difundirse a otras células cercanas. El proceso de destrucción celular mediado por el CTL

consta del reconocimiento del antígeno, la activación del CTL, la aplicación del «golpe

mortal» que mata a las células diana y la liberación del CTL. Cada uno de estos pasos está

controlado por interacciones moleculares específicas.

Reconocimiento del antígeno y activación del CTL

El CTL se une a la célula diana usando su receptor para el antígeno, su correceptor (CD8) y

moléculas de adhesión, y reacciona contra ella. Para que sean reconocidas de forma eficaz

por las CTL, las células diana deben expresar moléculas de la clase I del MHC con un

péptido unido (el complejo sirve de ligando para el receptor del linfocito T y el correceptor

y la molécula de adhesión intercelular 1. El CTL y sus células diana forman conjugados

ajustados (fig. 10-12). Esta sinapsis inmunitaria formada entre las dos células se caracteriza

por un anillo de aposición estrecha entre las membranas del CTL y de la célula diana,

mediada por la unión LFA-l-lCAM-1 y un hiato o espacio cerrado dentro del anillo. Pueden

observarse regiones diferenciadas de la membrana del CTL mediante microscopía con

inmunofluorescencia dentro del anillo, incluido un parche señal, que abarca el TCR, la

proteína cinasa C-6 y Lck, y u n dominio secretor, que aparece como u n espacio a un lado

del parche señal. Esta interacción inicia señales bioquímicas que activan el CTL, que son

prácticamente las mismas que las señales que activan a los linfocitos T cooperadores .Las

citocinas y los coestimuladores proporcionados por las células dendríticas, que son

necesarias para la diferenciación de los linfocitos T CDS"̂ vírgenes en CTL, no son

necesarias para activar la función efectora de los CTL (es decir, la m uerte de la célula

diana). Por tanto, una vez que los linfocitos T CDS"̂ específicos frente a un antígeno se

han diferenciado en CTL completamente funcionales, pueden matar cualquier célula

nucleada que muestre ese antígeno.

Además del receptor del linfocito T, los CTL CDS"̂ expresan receptores que también

expresan los linfocitos NK, que contribuyen a la regulación y la activación de los CTL.

Algunos de estos receptores pertenecen a la familia del receptor inmunoglobulínico del

linfocito citolítico natural y reconocen moléculas de la clase 1 del MHC en las células

diana, pero no son específicos de ningún complejo péptido- MHC particular. Estos KIR

transducen señales inhibidoras que pueden servir para evitar que los CTL destruyan células

normales. Además, los CTL expresan el receptor NKG2D, que reconoce las moléculas

similares a la clase 1 del MHC MIC-A, MIC-B y ULBP, expresadas en células neoplásicas

o infectadas. NKG2D puede servir para enviar señales que actúan junto con el

reconocimiento del antígeno por el TCR para potenciar la actividad lítica de las células.

Muerte de las células diana por los CTL.

A l cabo de unos minutos de que el receptor del CTL para el antígeno reconozca a su

antígeno en una célula diana, esta sufre cambios que inducen su muerte por apoptosis. La

muerte de la célula diana se produce en las 2 a 6 h siguientes y tiene lugar aunque el CTL

se desprenda. De este modo, se dice que el CTL da un golpe mortal a la célula diana. El

principal mecanismo de muerte celular mediado por el CTL es la liberación de proteínas

citotóxicas almacenadas dentro de los gránulos citoplásmicos (también llamados lisosomas

secretores) en la célula diana, lo que desencadena la apoptosis de la célula diana.,El

reconocimiento de su diana por el CTL lo activa, una de cuyas consecuencias es la

reorganización del citoesqueleto, de modo que el centro organizador del microtúbulo del

CTL se desplaza a la zona del citoplasma cercana al contacto con la célula diana. Los

gránulos citoplásmicos del CTL se transportan a lo largo de los microtúbulos y se

concentran en la región de la sinapsis, y la m em brana del gránulo se fusiona con la

membrana plasmática en el dominio secretor. La fusión de la m em brana da lugar a la

exocitosis del contenido del gránulo del CTL en el espacio confinado que hay dentro del

anillo sináptico, entre las m em branas plasmáticas del CTL y la célula diana.

Las proteínas citotóxicas de los gránulos del CTL comprenden las granzimas y la perforina.

Las granzim as A, B y C son serina proteasas que escinden las proteínas después de los

aminoácidos aspartato. La perforina es una molécula perturbadora de la m em brana

homóloga a la proteína C9 del complemento. Los gránulos también contienen un

proteoglucano sulfatado, la se rg lu c in a , que sirve para ensam blar un complejo que

contiene granzimas y perforina.

Funciones de los CTL CD8 en la defensa del anfitrión

En las infecciones producidas por microbios intracelulares, la actividad lítica de los CTL es

importante para erradicar el reservorio de la infección. Hay dos tipos de situaciones en las

que las células no pueden destruir los microbios que las infectan.

1. Algunos virus viven y se replican en células que son incapaces de destruir los

microbios (como el virus de la hepatitis en las células hepáticas).

2. Segunda, incluso en los fagocitos, algunos microbios se escapan de las vesículas y

viven en el citoplasma, donde los mecanismos microbicidas de los fagocitos son

ineficaces, porque se restringen en gran medida a las vesículas (para proteger a las

células de lesiones).

Tales infecciones pueden eliminarse solo destruyendo las células infectadas, y en las

respuestas inmunitarias adaptativas, los CTL CD8 son el principal mecanismo para matar a

las células infectadas.

Además, las caspasas que se activan en las células diana gracias a las granzimas y FasL

escinden muchos sustratos y activan enzimas que degradan el ADN, pero no distinguen

entre las proteínas del anfitrión y las microbianas. Por tanto, al activar nucleasas en las

células diana, los CTL pueden iniciar la destrucción del ADN microbiano, así como el

genoma de la célula diana, con lo que eliminan el ADN en potencia infeccioso. La

expansión masiva de los linfocitos T CD8 que sigue a las proporciona una gran reserva de

CTL para combatir estas infecciones. Los defectos en el desarrollo y la actividad de los

CTL dan lugar a una mayor propensión a las infecciones víricas y a algunas bacterianas, y a

la reactivación de infecciones latentes por virus (como la infección por el virus de Epstein-

Barr), que normalmente mantienen controladas los CTL específicos frente a los virus.(2)

La destrucción de las células infectadas por los CTL es una de las causas de la lesión tisular

en algunas enfermedades. Por ejemplo, en la infección por los virus de la hepatitis B y C,

las células hepáticas infectadas mueren por la respuesta de los CTL del anfitrión (y los

finfocitos NK) y no por el virus.

Estos virus no son citopáticos, pero el anfitrión percibe el microbio infeccioso y reacciona

contra él, y no es capaz de distinguir los microbios intrínsecamente lesivos de los relativam

ente inocuos.

FUNCIONES DE OTROS SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T

La mayoría de los linfocitos T son células cooperadoras CD4'^ y CTL CD8. Además de

ellas, existen poblaciones de menor tamaño de linfocitos T que tienen características

diferentes y probablemente ejercen funciones especializadas en la defensa del anfitrión. Los

linfocitos T gamma delta y los linfocitos NKT. Ambos subgrupos tienen características

comunes que los distinguen de los linfocitos T CD4-" y CD8 -".

1. Los linfocitos T gamma delta y los linfocitos NKT reconocen una ampfia variedad

de antígenos, muchos de los cuales no son péptidos y no muestran las moléculas de

las clases I ni II del MHC en las APC.

2. Los receptores para el antígeno de muchos linfocitos T gamma delta y de linfocitos

NKT tienen una diversidad limitada, lo que indica que los dos tipos celulares

pueden haber evolucionado para reconocer un pequeño grupo de microbios. Debido

a esta característica, de estos linfocitos T se dice, a menudo, que están en la

intersección entre las inmunidades innatas y adaptativa.

3. Los dos tipos celulares abundan en los tejidos epiteliales, como el tubo digestivo.

Linfocitos T gamma delta

El receptor para el antígeno de los linfocitos T CD4 CD8 restringidos por el MHC es un

heterodímero compuesto de las cadenas alfa beta. Hay un segundo tipo de receptor con

distribución clonal compuesto de heterodímeros de las cadenas gamma delta, que son

homólogos a las cadenas gamma delta del TCR que se encuentra en los linfocitos T gamma

delta

Los porcentajes de linfocitos T gamma delta varían ampliamente en diferentes tejidos y

especies, pero, en general, menos del 5% de todos los linfocitos T expresan esta forma de

TCR.

La diversidad limitada del TCR gamma delta en muchos tejidos indica que los ligandos de

estos receptores pueden ser invariantes y conservados. Una característica intrigante de los

linfocitos T gamma delta es su abundancia en los tejidos epiteliales de ciertas especies. Por

ejemplo, más del 50% de los linfocitos de la mucosa del intestino delgado de los ratones y

las gallinas, llamados linfocitos intraepiteliales, son linfocitos T gamma delta. En la piel del

ratón, la mayoría de los linfocitos T intraepidérmicos expresan el receptor gamma delta. No

hay poblaciones celulares equivalentes tan abundantes en los seres humanos; solo alrededor

del 10% de los linfocitos T intraepiteliales intestinales humanos expresan el TCR gamma

delta. Los linfocitos T gamma delta en los órganos linfáticos expresan un TCR más diverso

que los linfocitos gamma delta epiteliales.

Los linfocitos T gamma delta no reconocen antígenos peptídicos asociados al MHC ni

están restringidos por el MHC. Algunos clones de linfocitos T gamma delta reconocen

pequeñas moléculas fosforiladas, alquilaminas o lípidos que se encuentran con frecuencia

en las micobacterias y otros microbios, y que pueden presentarse en moléculas similares a

la clase I del MHC «no clásicas». Otros linfocitos T reconocen proteínas o antígenos no

proteínicos que no requieren un procesamiento ni ningún tipo particular de APC para su

presentación. A muchos de los linfocitos T gamma delta los activan proteínas microbianas

del choque tóxico. Una hipótesis provisional para explicar la especificidad de los linfocitos

T gamma delta es que pueden reconocer antígenos que se encuentran con frecuencia en los

límites epiteliales entre el anfitrión y el ambiente externo.

Se han atribuido varias actividades biológicas a los linfocitos T gamma delta, como la

secreción de citocinas y la muerte de células infectadas, pero sigue sin conocerse bien la

función de estas células. Se ha propuesto que este subgrupo de linfocitos T puede iniciar

respuestas inmunitarias a los microbios en el epitelio, antes del reclutamiento y la

activación de los linfocitos T alfa beta específico frente al antígeno. Sin embargo, los

ratones que carecen de linfocitos T gamma delta creados mediante una interferencia

dirigida del gen o 8 del TCR, tienen escasa o ninguna inmunodeficiencia y solo un aumento

ligero de la propensión a las infecciones por algunas bacterias intracelulares.

Linfocitos NKT

Una pequeña población de linfocitos T expresa también marcadores que se encuentran en

los linfocitos NK, como el CD56; se llaman linfocitos NKT. Las cadenas a del TCR

expresadas por u n subgrupo de linfocitos NKT tienen una diversidad limitada. Debido a

esta diversidad limitada, estas células se llaman también linfocitos NKT invariantes Hay

otros linfocitos NKT que tienen receptores muy diversos para el antígeno. Todos los TCR

de los linfocitos NKT reconocen lípidos que se unen a moléculas similares a la clase I del

MHC, llamadas moléculas CDl. Los linfocitos NKT y otros linfocitos T específicos de

antígenos lipídicos son capaces de producir con rapidez citocinas como la lL-4 y el IFN-'^

después de su activación, y pueden ayudar a los linfocitos B de la zona marginal a producir

anticuerpos contra antígenos lipídicos. Los linfocitos NKT pueden mediar respuestas

inmunitarias innatas protectoras contra algunos microorganismos patógenos, como las

micobacterias (que tienen paredes celulares ricas en lípidos), y los linfocitos NKT

invariantes pueden incluso regular las respuestas inm unitarias adaptativas, secretando,

sobre todo, citocinas. Sin embargo, las funciones de estas células en la inmunidad

protectora o en la enfermedad en los seres humanos no están claras.(2)

Referencias bibliográficas

1. Faimboin Geffner. Introducción a la inmunología Humana. 5a Ed. Buenos aires:

Medica Panamericana, 2008 (citado el 18/05/2017). Disponible en

https://books.google.com.ec/books?id=V2Bds_6ubMwC&pg=PA4&dq=inmunidad

+adaptativa&hl=es-

419&sa=X&ved=0ahUKEwimpNbhtILUAhVBSyYKHQ0UDiEQ6AEIJTAA#v=o

nepage&q=inmunidad%20adaptativa&f=false

2. Abbas, Lichtman. Inmunología celular y molecular. 7a Ed . Barcelona: Elsevier

España, 2012 .

3. Roitt, Burton, Martin, Delves. Inmunología Fundamentos 11a Ed. Buenos Aires;

Medica Panamericana. 2011 (citado el 18/05/2017). Disponible en

https://books.google.com.ec/books?id=TGxGADaoZwEC&pg=PA1&dq=inmunida

d+barreras&hl=es-

419&sa=X&ved=0ahUKEwjw8ND4uYLUAhXIJiYKHZwjDc0Q6AEINTAD#v=o

nepage&q=inmunidad%20adaptativa&f=false