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Rev Colomb Cardiol. 2016;xxx(xx):xxx---xxx

www.elsevier.es/revcolcar

Revista Colombiana de

Cardiología

ARTÍCULO ESPECIAL

Inmunidad celular en la patogénesis de la cardiopatíachagásica crónica

Joel I. Klahra, Ana M. Uribeb, Nubia Roac y John M. Gonzáleza,∗

a Grupo de Ciencias Básicas Médicas, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombiab Departamento de Patología, Hospital Universitario San Ignacio y Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana,Bogotá, Colombiac Unidad de Cardiología, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, Colombia

Recibido el 25 de junio de 2015; aceptado el 18 de abril de 2016

PALABRAS CLAVEEnfermedadde Chagas;Cardiopatía chagásicacrónica;Linfocitos T;Respuesta inmunecelular

Resumen La cardiopatía chagásica crónica se presenta en un 30% de las personas infectadascon Trypanosoma cruzi. Aunque el parásito puede ser controlado por la respuesta inmune des-pués de la fase aguda, su detección se hace difícil en la fase crónica a pesar de la persistenciade éste en los tejidos de los individuos infectados. Dado que solo un porcentaje de estos indi-viduos crónicamente infectados desarrolla el dano tisular, se sugiere la existencia de factoresasociados que predicen la aparición de la sintomatología crónica: a) la genética del hospedero(moléculas del HLA), cuyo papel aún no se ha dilucidado, b) factores dependientes del parásitocómo la variabilidad de los genotipos (TcI a TcVI), su asociación con tropismo y dano tisular; yc) otros factores como la cantidad del inóculo, la reexposición constante a vectores infecta-dos, las diferentes vías de infección y el estado inmunológico del hospedero. Varias teorías hansido implicadas en el compromiso cardiaco, como la persistencia del T. cruzi en los tejidos, laautoinmunidad inducida y el dano tisular producido por la respuesta inmune. En esta revisión sepretende emitir una hipótesis respecto a la disfunción celular inmune producida por la persis-tencia parasitaria en los tejidos y su papel en la patogénesis de la enfermedad. Se consideranaspectos como el pronóstico de los pacientes con cardiopatía chagásica llevados a trasplantede corazón por falla cardiaca avanzada comparado con otras causas de falla que conducen atrasplante y la posible organización de los infiltrados inflamatorios en el tejido cardiaco, el cual

podría funcionar como un tejido linfoide terciario.© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiologıa y Cirugıa Cardiovascular. Publicado por Else-vier Espana, S.L.U. Este es un artıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Cómo citar este artículo: Klahr JI, et al. Inmunidad celular en la patogénesis de la cardiopatía chagásica crónica. RevColomb Cardiol. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2016.04.017

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: johgonza@uniandes.edu.co (J.M. González).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2016.04.0170120-5633/© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiologıa y Cirugıa Cardiovascular. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Este es un artıculoOpen Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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2 J.I. Klahr et al.

KEYWORDSChagas disease;Chronic Chagascardiomyopathy;T lymphocytes;Cell-mediatedimmune response

Cell-mediated immunity in the pathogenesis of chronic Chagas cardiomyopathy

Abstract Chronic Chagas cardiomyopathy is present in 30% of people infected with Trypano-soma cruzi. Even though the parasite can be controlled by immune response after the acutephase, its detection is hard in the chronic phase despite its persistence in the tissues of infec-ted individuals. Since only a fraction of these chronically infected individuals develop tissuedamage, the existence of associated predictive factors for appearance of chronic symptoms issuggested: a) host’s genetics (HLA molecules) whose role has not yet been clarified; b) parasite-dependent factors such as genotype variability (TcI to TcVI), their association with tropism andtissue damage; and c) other factors like the amount of inoculum, the constant reexposure toinfected vectors, the different infection routes and the host’s immune status. Several theorieshave been put forward with regard to cardiac compromise, such as T. cruzi persistence in tis-sues, induce autoimmunity and tissue damage caused by immune response. This review intendsto propose a hypothesis on cellular immune dysfunction produced by parasite persistence intissues and their role in the pathogenesis of the disease. Aspects such as prognosis of patientswith Chagas cardiomyopathy who undergo heart transplant due to advanced heart failure aretaken into consideration and compared to other failure causes that lead to transplants, andalso the possibly organisation of inflammatory infiltrates in heart tissue, which could functionas a tertiary lymphoid tissue.© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiologıa y Cirugıa Cardiovascular. Published by Else-vier Espana, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://

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a enfermedad de Chagas es una infección crónica cuyogente etiológico es el protozoario Trypanosoma cruzi. Esa principal causa de miocardiopatía dilatada en países deatinoamérica donde es endémica1 y cada vez cobra másmportancia en países no endémicos debido a la migración2.s una enfermedad olvidada (Neglected Tropical Disease)a que los estudios de prevalencia son regionales; se consi-era que hay cifras importantes de subdiagnóstico, lo cualo permite conocer su verdadero impacto1.

En la infección por T. cruzi se ha descrito una faseguda, una crónica asintomática (indeterminada) y unarónica sintomática (determinada). La fase aguda usual-ente se diagnostica en ninos de áreas endémicas o por

eactivación en personas inmuno-suprimidas secundario arasplantes o al VIH/SIDA; en la mayoría de casos es asin-omática o se presentan síntomas constitutivos prodrómicosomo fiebre, malestar general y cefalea. En algunas ocasio-es se observan los signos clásicos de la enfermedad como eligno de Romana (edema palpebral unilateral) o el chagomalesión nodular subcutánea en piel), ambos indicativos de lantrada de la forma infectiva del parásito o tripomastigoteetacíclico2. En la trasmisión por vía oral, la presentación

línica suele ser diferente y tiende a complicarse más quea de transmisión vectorial, ya que aparecen con mayor fre-uencia cuadros de cardiopatía aguda o meningoencefalitis3.os síntomas desaparecen de 4 a 6 semanas posterior a lanfección y el parásito es controlado por el sistema inmune,ero sin eliminarlo por completo; los individuos entranntonces en la fase indeterminada2. En esta fase, la para-itemia es difícil de detectar y el diagnóstico se realizaon métodos serológicos indirectos que buscan la presen-

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ia de anticuerpos específicos. Los métodos de diagnósticoisponibles para la evaluación de anticuerpos no son siem-re adecuados debido a la divergencia que hay entre los

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by-nc-nd/4.0/).

últiples antígenos presentes en los diferentes genotipose parásito circulante y los antígenos disponibles en losstuches comerciales4. Algunos individuos desarrollan com-romiso tisular, principalmente cardiaco y digestivo, siendoomún la afección cardiaca (fase crónica sintomática)2,5.lrededor del 30% de las personas infectadas presentanlgún grado de miocarditis que puede llevar a falla car-iaca con una alta mortalidad prematura2. De acuerdo cona clasificación combinada del Colegio Americano de Cardio-ogía (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA), enstadios avanzados de la enfermedad se encuentran alte-aciones electrocardiográficas, disminución de la fraccióne eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), aumento delamano de las cavidades del corazón y una clase funcionallterada en la escala de Nueva York (NYHA)6. La falla car-iaca crónica secundaria a la cardiopatía chagásica crónicas de peor pronóstico que lo observado en pacientes conalla cardiaca por otras etiologías, presentándose con mayororbimortalidad1,7,8.Aunque el tratamiento antiparasitario sólo está indicado

n la infección aguda incluyendo la infección congénita y laeactivación por inmunosupresión, actualmente se planteaue la eliminación del parásito podría prevenir la progresiónel deterioro de la función cardiaca en pacientes con danoa establecido9. Esta premisa se basa en que la persisten-ia del parásito induce una respuesta inmune disfuncional,ue conlleva dano tisular y progresión de la enfermedad. Elstudio clínico BENEFIT, en el cual se evaluó el efecto del tra-amiento antiparasitario con benznidazol en pacientes conardiopatía chagásica crónica establecida, demostró que siien hay una reducción de la parasitemia no hay efecto enl cuadro clínico cardiaco durante 5 anos de seguimiento9.o obstante, cuando el deterioro cardiaco es severo, las

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anifestaciones clínicas de la cardiopatía chagásica crónicaomo la falla cardiaca congestiva y las alteraciones de laonducción cardiaca son tratadas de manera similar que las

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Inmunidad celular en la patogénesis de la cardiopatía chagá

cardiopatías por otras etiologías. Por lo tanto, los pacientescon cardiopatía chagásica crónica en estadio final puedenbeneficiarse del trasplante cardiaco6.

Si bien el sistema inmune desempena un papel determi-nante en la lesión tisular y en el deterioro de la funcióncardiaca en la fase crónica de la enfermedad, en la mayoríade los casos se deduciría que la respuesta inmune es efectivaya que controla el parásito sin inducir dano tisular. Despuésdel proceso agudo, aproximadamente el 70% de las perso-nas infectadas no desarrolla ninguna de las complicacionesposteriores2,6. Las evidencias que apoyan la eficacia del sis-tema inmune en la protección y el control de la enfermedadson las siguientes:

a) La desaparición de los síntomas cuando se supera la faseaguda se correlaciona con una disminución de la parasi-temia hasta el punto de ser indetectable.

) Hay reactivación de la enfermedad y reaparición de sín-tomas en pacientes inmuno-suprimidos con disminuciónde la población de linfocitos CD4+ como en el VIH/SIDA10.

c) Los estudios en modelos animales demuestran la par-ticipación de mecanismos inmunes protectores comoanticuerpos, IFN-� y linfocitos T CD8+11.

El objetivo de esta revisión es exponer el componenteinmune celular como uno de los implicados en la patogéne-sis de la cardiopatía chagásica. Para ello se utilizarán comoevidencia los estudios realizados en pacientes chagásicoscrónicos trasplantados y los trabajos que asocian la disfun-ción celular de los linfocitos con la persistencia parasitaria.

Trasplante cardiaco en pacientes chagásicoscrónicos comparado con pacientes aceptores nochagásicos

Por varios anos se consideró que la cardiopatía chagásicacrónica era una contraindicación relativa para el trasplantecardiaco debido a que es una enfermedad infecciosa y teóri-camente no era posible la eliminación completa del parásitocon el tratamiento. Asimismo, la posibilidad de reactivacióndel parásito secundaria al uso de terapias inmunosupresorasusadas para inducir tolerancia al injerto, era considerado unriesgo potencial12. Los estudios han demostrado que la car-diopatía chagásica crónica no es una contraindicación paratrasplante. Incluso, en algunas cohortes se evidencia quelos aceptores chagásicos presentan mayor sobrevida pos-trasplante que los pacientes con cardiopatía dilatada porotras etiologías; además, algunas complicaciones inheren-tes al tratamiento inmunosupresor son menos frecuentesy menos severas5,12---16. La sobrevida, complicaciones, cau-sas de mortalidad y pronóstico de los pacientes chagásicostrasplantados son comparados con los resultados obtenidosfrente a grupos control de pacientes trasplantados por otrascausas de cardiopatía dilatada como la cardiopatía isqué-mica y la cardiopatía dilatada idiopática.

En términos de supervivencia y mortalidad, en Brasil,han demostrado una mejor sobrevida a corto y a mediano

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plazo en los pacientes con cardiopatía chagásica trasplanta-dos comparado con controles sometidos al mismo protocolode trasplante (técnica quirúrgica, cuidados postoperatorios,protocolos de inmunosupresión y de reactivación). A largo

RLpp

PRESScrónica 3

lazo, aunque los resultados no son comparables por laoca cantidad de pacientes, también existe una tendencia

mayor sobrevida en los pacientes chagásicos. Al compararas causas de mortalidad entre los diferentes grupos (cardio-atía chagásica crónica, cardiopatía isquémica, cardiopatíailatada idiopática), es notable que los pacientes chagási-os mostraron menores porcentajes de disfunción aguda alnjerto con una tasa de mortalidad por rechazo muy simi-ar entre los grupos. En pacientes chagásicos fueron menosrecuentes otras causas de mortalidad como infecciones yoronariopatía aguda15,16.

En pacientes chagásicos la tendencia en el tratamientos disminuir las dosis de los medicamentos inmunosupreso-es lo suficiente para evitar la aparición de reactivaciones

demás complicaciones inherentes a la terapia, sin que seumenten las tasas de rechazo14. En un estudio donde seomparan dos grupos de pacientes chagásicos trasplantados,iferenciados por la disminución de la dosis de ciclosporina,e evidenció mayor supervivencia y menores tasas de neo-lasias sin un aumento significativo de rechazo en ambosrupos13. El rechazo inmunológico al injerto, incluyendo losiversos tipos de rechazo, es una de las causas de morbi-ortalidad más importantes y frecuentes en pacientes con

rasplante cardiaco. Si bien algunos resultados son contra-ictorios, en general en los pacientes chagásicos se haneportado menores tasas de tratamiento por rechazo agudoespecto a grupos control14.

Los datos obtenidos de los resultados de trasplante car-iaco en cardiopatía chagásica crónica indican que en estosacientes podría existir un efecto inmuno-modulador, indu-ido por la exposición a los antígenos parasitarios, lo cualace que la respuesta al injerto y al tratamiento inmunosu-resor sea diferente y determinante en el pronóstico de laobrevida del injerto y del paciente. Esto podría explicarseor la teoría de la disfunción celular inmune (linfocitaria),enómeno que ya se ha establecido en los pacientes infec-ados de forma crónica.

Si bien el número de pacientes en los estudios no haido óptimo y además existen variables no controladasomo las diferentes intervenciones pre y postrasplante enada paciente, que pueden afectar el pronóstico, se haogrado reconocer que el trasplante cardiaco es una exce-ente opción para los pacientes con cardiopatía chagásicarónica avanzada. En general, se considera que no es nece-aria la profilaxis antiparasitaria ya que ésta no previeneficazmente la reactivación de la infección. Además, en lactualidad se considera que las reactivaciones son relati-amente fáciles de diagnosticar y tratar13,14. También, laseactivaciones son una causa de mortalidad poco frecuenteon reportes tan bajos como del 0,7%15. La reactivación delrypanosoma cruzi, igualmente no se ha asociado con la apa-ición de lesiones prematuras en el injerto ni con mayoresasas de rechazo al trasplante14,15.

a disfunción celular en la cardiopatía chagásicarónica

la patogénesis de la cardiopatía chagásica crónica. Rev.04.017

espuesta inmune mediada por linfocitos Ta actividad de los linfocitos T es dependiente de laresentación antigénica, la cual es realizada por célulasresentadoras de antígeno profesionales (CPA). Cuando un

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4 J.I. Klahr et al.

Antígeno

Efectoras

Memoria Respuestapolifuncional

IL-2

IFNγTNFα

Perforina

-Ambienteinmunosupresor(IL-10 - TGF-β)

-Moléculasinhibitorias

CTLA-4PD-1

Persistenciaantigénica

Fase aguda Fase crónica (daño tisular)

Disfuncióncelular

Vírgenes

T CPA

T

T

T T

T T

T

Figura 1 Modelo de diferenciación de linfocitos T. Las CPA presentan los antígenos parasitarios a los linfocitos T vírgenes. Seproduce expansión clonal y se convierten en células efectoras. Con la disminución o eliminación del antígeno se reduce la poblaciónefectora y se generan células de memoria. Las células de memoria, al entrar en contacto con el antígeno, desencadenan unarespuesta polifuncional con producción de citocinas y moléculas efectoras. Si el antígeno persiste se induce disfunción celular;las células cambian el patrón de secreción de citocinas, expresan marcadores de agotamiento clonal y no controlan la infeccióna ntígI elula

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unque producen dano tisular. CPA (células presentadoras de aL-2 (interleucina 2), INF-� (interferón gamma), PD-1 (muerte c

icroorganismo rompe las barreras cutáneas o mucosas,ste puede ser reconocido mediante receptores de patro-es moleculares (PAMP) y, dependiendo del tipo de célula,l antígeno es endocitado y procesado en los tejidos, comocurre con los macrófagos y las células dendríticas (DC)17.os antígenos son presentados por estas células en su super-cie en el contexto de las moléculas HLA del complejo mayore histocompatibilidad (CMH) para ser reconocidos e indu-ir la activación de linfocitos T específicos del antígeno. Lactivación del linfocito T requiere una alta afinidad entrel complejo CMH-antígeno con su contraparte el receptore linfocitos T o TCR. El receptor TCR carece de cola cito-lasmática, por ende, es incapaz de iniciar una cascadae senalización intracelular, de ahí que la senalización esniciada por la molécula CD3. El complejo TCR-CD3 se consi-era la primera senal de estimulación, la cual es potenciadaor la coestimulación de moléculas accesorias como CD80B7-1) y CD86 (B7-2). Todas estas senales conducen a unaascada de fosforilación intracelular que permite la activa-ión de factores de trascripción nuclear (ERK, JNK, NF-kB,FAT) los cuales se unen a regiones promotoras de genes quee desean transcribir, en el caso de los linfocitos T del genromotor de la IL-2; igualmente, se promueve la expresiónel receptor de membrana de IL-218. La función primordiale la activación del linfocito T es la producción de IL-2,ue es el principal factor de crecimiento, desarrollo y dife-enciación de linfocitos T. La activación de los linfocitos Tonlleva la expansión de clonas específicas de antígeno quean origen a células efectoras y células de memoria (fig. 1).os linfocitos T CD4+ (ayudadores o Th) producen diversasitocinas que permiten diferenciar subpoblaciones como Th1producen primordialmente INF-�), Th2 (IL-4) y Th17 (Il-17),ntre otras. Los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) además de

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itocinas (INF-� y TNF-�), secretan moléculas citotóxicasomo granzimas y perforinas19. Una vez se elimina el micro-rganismo, la ausencia de estímulo antigénico promueve lapoptosis de las células efectoras, y algunas se convierten en

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eno), CTLA-4 (proteína citotóxica asociada a los linfocitos T),r programada tipo 1).

élulas de memoria (fig. 1). Las células de memoria residenn mucosas y tejidos a la espera de encontrar a su antí-eno en un futuro y así generar una respuesta más rápida

eficaz contra el agente agresor. Cuando el antígeno nos eliminado por completo y la infección se hace crónica,icha persistencia puede inducir una respuesta alterada deos linfocitos T (disfunción celular). La disfunción es indu-ida y aprovechada por los microorganismos para aseguraru supervivencia. La mayoría de estudios sobre disfunciónelular inmune han sido realizados en modelos de infeccióniral crónicos donde hay altas tasas de replicación viral. Porl contrario, en la infección por T. cruzi se presenta unaarasitemia baja y la cantidad de antígenos circulantes esrobablemente menor respecto a los virus20.

La alteración de la respuesta de los linfocitos T frente un antígeno específico, puede deberse una presentaciónubóptima de antígeno al TCR, a una falta de activación dadaor ausencia de senales de las moléculas coestimuladoras

a senales de inhibición mediadas por receptores presen-es en la membrana del linfocito T, como CTLA-4 y PD-120

fig. 1 y tabla 1). La disfunción celular incluye mecanismosún no bien dilucidados como el agotamiento (exhaustion),a tolerancia, la anergia clonal, la ignorancia antigénica oa senescencia celular. Algunos de estos mecanismos se handentificado por medio de marcadores celulares (fenotipos)

en estudios de función celular21.

ersistencia antigénica como inductor deisfunción celular en la enfermedad de Chagas

a cardiopatía chagásica crónica es básicamente una mio-arditis cuya severidad histológica está dada por la cantidad

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extensión del infiltrado inflamatorio que se puede correla-ionar con la severidad clínica y el deterioro de la función delorazón22. En la fase aguda, la miocarditis presenta un infil-rado inflamatorio más denso, con presencia de linfocitos,

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Inmunidad celular en la patogénesis de la cardiopatía chagásica

Tabla 1 Marcadores de función de los linfocitos T

Función Respuesta dememoria Tpolifuncional

Disfuncióncelular T

Moléculas estimuladorasCD28 ↑↑ ↓CD3 cadena � ↑↑↑ ↓

CitocinasIL-2 ↑ ↓TNF-� ↑↑ ↓INF-� ↑↑↑ ↓

Marcadores de activaciónCD38 ↑↑ ↑↑↑HLA-DR ↑↑ ↑↑↑

Moléculas inhibitoriasCTLA-4 ↓ ↑↑↑PD-1 ↓ ↑↑↑TIM-3 ↓ ↑↑↑

Funciones celularesProliferación ↑↑↑ ↓Apoptosis ↓ ↑Citotoxicidad ↑↑ ↑

Comparación de la expresión, producción y función entre larespuesta de memoria polifuncional43 y la respuesta celulardisfuncional36,44. ↑---expresión o actividad baja. ↑↑ -moderada.↑↑↑ - alta. ↓---reducción de la expresión o actividad. CD (clusterof differentiation), CTLA-4 (proteína citotóxica asociada a loslinfocitos T), HLA-DR (antígeno leucocitario humano - complejomayor de histocompatibilidad clase II), PD-1 (muerte celularprogramada tipo 1), TIM-3 (proteína de membrana de célulaT), TNF-� (factor de necrosis tumoral alfa), INF-� (interferón

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cnsclricfsacApcrrEtcrónicas, se conoce como agotamiento clonal21. La produc-

gamma), CD3 � (zeta).

macrófagos y eventualmente eosinófilos y neutrófilos; ade-más es posible identificar nichos de parásitos intracelularesen el tejido22 (figs. 2A y 2B). Por el contrario, en la fase cró-nica rara vez se observa el parásito en el tejido, a travésdel uso de métodos de diagnóstico histológico convenciona-les, y así mismo, el infiltrado celular es menor, más dispersoy de predominio linfocitario23 (figs. 2C y 2D). No obstante,mediante técnicas inmuno-histológicas y moleculares mássensibles, se ha logrado detectar el parásito en circulación24,directamente en los tejidos afectados25 e incluso, en tejidocardiaco de pacientes seropositivos (fase indeterminada),que murieron por otras causas26. Algunos estudios corre-lacionan la cantidad del ADN parasitario detectado y elcompromiso cardiaco27. En modelos animales se ha logradodisminuir la inflamación miocárdica y por consiguiente eldeterioro cardiaco mediante el tratamiento antiparasita-rio con benznidazol28, pero no en humanos con cardiopatíacrónica9. Esto permite sugerir que la persistencia antigénicaen el tejido cardiaco condiciona la aparición del procesoinflamatorio y está implicada en la lesión tisular. Aunque lalesión del miocito puede ser causada directamente por el

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parásito, se considera que es la interacción entre el pará-sito y las células del sistema inmune uno de los factoresdeterminantes para la inducción de miocitólisis29.

cat

PRESScrónica 5

espuesta inmune celular en la infección crónicaor T. cruzi

n células mononucleares de sangre periférica (CMSP) dendividuos sanos expuestos al parásito o a antígenos delismo, se demostró una disminución de la proliferación

elular aún en presencia de mitógenos y de IL-2 exógena,in un incremento de la mortalidad celular30. Este fenómenostá dado por la disminución de la expresión del receptorara la IL-2 (IL-2R), demostrando que no hay alteración dea producción de la citocina como tal, pero sí un defecto ena vía de senalización del linfocito T31.

Las CPA pueden ser infectadas por el T. cruzi, lo cualuede conllevar cambios funcionales de estas células y enonsecuencia una alteración en la activación de los linfoci-os T32. La infección de monocitos disminuye la expresióne moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86 espe-ialmente en pacientes con cardiopatía chagásica crónica,n comparación con individuos en fase indeterminada endividuos sanos33. La presencia del parásito igualmente dis-inuye la expresión de marcadores como CD3, CD4 y CD8

n células activadas34, y más aún, es capaz de disminuir laxpresión del TCR posterior a la activación35. De forma simi-ar, los antígenos parasitarios alteran la cascada de senalesediadas por CD3 disminuyendo la expresión intracelulare la cadena CD3zeta (CD3�) en linfocitos T de pacienteshagásicos36.

Los linfocitos T de los individuos infectados crónicamenteon el parásito expresan marcadores de activación comoD38 y HLA-DR, siendo mayor en individuos con cardiopa-ía chagásica. Este hallazgo sugiere que estas células ya hanstado expuestas a los antígenos parasitarios. A pesar de queas células presentan un estado de ‘‘hiperactivación’’, susunciones efectoras no son adecuadas24,36. De forma inte-esante, estos marcadores de activación revierten luego delratamiento antiparasitario, indicando que son los antígenosarasitarios los inductores de estos cambios37.

En cuanto a la producción de citocinas, los pacienteshagásicos crónicos asintomáticos presentan un predomi-io de la repuesta de linfocitos productores de IFN-� (Th1)obre linfocitos productores de IL-4 (Th2). En consecuen-ia, hay una diminución de citocinas antiinflamatorias comoa IL-1011. Este patrón de secreción de citocinas favo-ece mecanismos que inducen inmunidad contra infeccionesntracelulares como la infección por T. cruzi. Se ha estable-ido que la producción de IFN-� por parte de linfocitos Trente a los antígenos del parásito, disminuye con la progre-ión de la enfermedad cardiaca38---40. Sin embargo, algunosutores han demostrado un aumento de IFN-� en pacienteson cardiopatía avanzada y lo asocian a la lesión tisular41,42.

pesar de la disminución de la producción de citocinasor parte de los linfocitos T en la cardiopatía chagásicarónica, estas células presentan mayor función citotóxicaelacionada con un incremento en la producción de perfo-ina intracelular y mayores tasas de degranulación38,40,43,44.ste fenómeno de pérdida de las funciones efectoras cito-óxicas, que también se ha descrito en infecciones virales

la patogénesis de la cardiopatía chagásica crónica. Rev.04.017

ión de otras citocinas proinflamatorias como el TNF-� y lactividad citotóxica, también se han asociado con el danoisular en la cardiopatía chagásica24,44,45.

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Figura 2 Infiltrado celular en tejidos cardiacos de pacientes con cardiopatía chagásica. A. Miocarditis aguda. Se observan fibrasmusculares separadas por un infiltrado inflamatorio difuso. Presencia de nicho de amastigotes en la fibra cardiaca (flecha blanca),B. Miocarditis aguda. Denso infiltrado inflamatorio de predominio mononuclear lesionando las fibras. Escasos polimorfonucleares(figuras A y B coloración con H & E, objetivo 40 x, marcador de escala 50 �m). C. Miocarditis crónica con infiltrado inflamatorio difusoentre las fibras y foco con presencia de eosinófilos. Pérdida de la continuidad de las fibras por presencia de células inflamatorias(miocitólisis). D. Miocarditis crónica. Patrón nodular (folicular) del infiltrado inflamatorio que podría simular un tejido linfoidet uras

1

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erciario. Se observan linfocitos, plasmocitos y macrófagos (fig00 �m).

Además de las características de las alteraciones funcio-ales de los linfocitos T en los pacientes con cardiopatíahagásica crónica, se ha descrito un aumento de CTLA-446 yD-129,46 como marcadores fenotípicos de agotamiento clo-al. La presencia de estos marcadores inhibitorios se asociaon alteraciones de la proliferación de linfocitos T29,46,47.

Algunos cúmulos de células infiltrantes en el corazón deacientes chagásicos presentan marcadores de estructurasinfoides terciarias (ELT). Estas estructuras han sido defi-idas como tejido linfoide ectópico y ayudan a montar unaespuesta inmune local. Los ELT exhiben características con-ormacionales de un nódulo linfoide con zonas de linfocitos, células dendríticas maduras y un centro germinal conélulas dendríticas foliculares y linfocitos B inmaduros, ade-ás de un endotelio especializado denominado endotelio

enular alto o HEV. La presencia de ELT se ha descrito ennfermedades autoinmunes, infecciones virales y bacteria-as persistentes, rechazo a injertos y en diferentes tipos deáncer47. De manera interesante, la presencia de ELT se haogrado correlacionar con la evolución de la enfermedad y elronóstico de los pacientes o con la respuesta a los diferen-es tratamientos como es el caso de algunos tumores47. En

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acientes con cardiopatía chagásica crónica se ha demos-rado que el infiltrado celular es predominantemente deinfocitos T CD8+48, e igualmente se encuentran linfoci-os T CD4+ y células CD68+ aunque en menor proporción;

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C y D coloración con H & E, objetivo 20 x, marcador de escala

ste último marcador se usa para identificar macrófagos yélulas dendríticas en tejidos29. Aunque no se reporta pre-encia de ELT en cardiopatía chagásica, se han identificadoélulas inflamatorias y citocinas como TNF-�, asociadas alantenimiento de dichas estructuras29. En consecuencia,

ería importante determinar la presencia de ELT en tejidoardiaco de pacientes con cardiopatía chagásica crónica, aravés de marcadores específicos de endotelio venular alto,ara determinar su rol en la patogénesis de la cardiopatíahagásica (fig. 2D).

onclusiones

unque la cardiopatía chagásica crónica es la complica-ión más frecuente de la fase crónica de la enfermedad,olo aparece en un tercio de los pacientes crónicamentenfectados con T. cruzi. Esto ha llevado a indagar la inte-acción entre el parásito y el sistema inmune del hospederoomo componente de la patogénesis. Si bien la falla cardiacaroducida por la enfermedad de Chagas es de peor pronós-ico que las cardiopatías por otras etiologías, el pronóstico

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e sobrevida y de algunas complicaciones posteriores alrasplante cardiaco, parecerían ser mejores. Esto indica-ía que la modulación del sistema inmune del pacienterasplantado, inducida por el parásito, en este caso sería

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beneficiosa. En la fase crónica de la enfermedad no se visua-lizan los parásitos en el tejido, aunque se ha demostrado lapersistencia de estos usando técnicas moleculares más sen-sibles. Los antígenos parasitarios inducen una alteración dela función de los linfocitos T con cambios en sus funcionesefectoras que permiten la sobrevida del parásito y algunasde estas participan en el dano tisular. Esta alteración de loslinfocitos T podría ser una de las causas que ayudarían aexplicar los resultados pronósticos obtenidos en pacienteschagásicos con trasplante de corazón.

Financiación

Joel I. Klahr fue apoyado por el programa Joven Investigadorde COLCIENCIAS, convocatoria 619 y la Facultad de Medicinade la Universidad de los Andes.

Conflicto de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Agradecimientos

Al programa Joven Investigador de COLCIENCIAS, y a las Doc-toras Concepción J. Puerta y Adriana Cuéllar de la Facultadde Ciencias de la Pontificia Universidad Javeriana, por susvaliosos aportes y apoyo continuo.

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