LA PATOGÉNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común que se asocia con una

discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte prematura, y los costes

socioeconómicos. 1 La causa de la artritis reumatoide es desconocida, y el pronóstico es

reservado. Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad

han promovido el desarrollo de nuevas terapias, con resultados mejorados. La estrategia de

tratamiento actual, que refleja estos avances, es iniciar una terapia agresiva poco después del

diagnóstico y de intensificar la terapia, guiados por una evaluación de la actividad de la

enfermedad, en la búsqueda de la remisión clínica.

Sin embargo, se mantienen varias necesidades insatisfechas. Tratamientos modificadores de

la enfermedad convencionales y biológicos actuales a veces fallan o producen respuestas

parciales.Biomarcadores predictivos fiables de pronóstico, respuesta terapéutica y la toxicidad

son escasas.Remisión sostenida rara vez se logra y se requiere tratamiento farmacológico

actual. La tasa de mortalidad es mayor entre los pacientes con artritis reumatoide que entre

las personas sanas, y las complicaciones sistémicas cardiovasculares y otras siguen siendo

un gran desafío. Remisión molecular y la capacidad de restablecer la tolerancia inmunológica

siendo difícil de alcanzar. La elucidación de los mecanismos patogénicos que inician y

perpetúan la artritis reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de estos

dominios. La artritis reumatoide es predominantemente clasificado sobre la base del fenotipo

clínico. 2 Creemos que es importante hacer la transición a una nueva taxonomía molecular

que define los subgrupos discretos enfermedad con pronóstico diferente y la importancia

terapéutica. 3

La artritis reumatoide se caracteriza por la inflamación y la hiperplasia sinovial ("inflamación"),

la producción de autoanticuerpos (factor reumatoide y el anticuerpo anti-proteína citrullinated

[ACPA]), destrucción del cartílago y del hueso ("deformidad"), y las características sistémicas,

incluyendo cardiovascular, pulmonar, trastornos psicológicos y esquelético. Estas

características clínicas hacen preguntas mecanicistas importantes: ¿Qué interacciones

genético-ambientales deben ocurrir para facilitar la autoinmunidad a priori, y por qué esta

localización articular engendró? ¿Por qué perpetuar la inflamación sinovial? ¿Qué impulsa

destrucción local que conduce a la disfunción de las articulaciones? ¿Por qué la artritis

reumatoide causa enfermedad sistémica? Estamos aquí resumimos avances informando

estas cuestiones clave patogénicos.

FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES

La artritis reumatoide implica una compleja interacción entre el genotipo, desencadenantes

ambientales, y el azar. Los estudios de gemelos implican factores genéticos en la artritis

reumatoide, con tasas de concordancia del 15 al 30% entre gemelos monocigóticos y un 5%

entre los gemelos dicigóticos. 4 análisis genómica que quede claro que los factores

reguladores inmunes subyacen a la enfermedad. 5 La asociación de larga data con el humano

antígeno de leucocitos (HLA)-DRB1 locus ha sido confirmada en los pacientes que son

positivos para el factor reumatoide o ACPA; alelos que contienen un motivo de aminoácidos

común (QKRAA) en la región HLA-DRB1, denominan el epítopo compartido, confieren

susceptibilidad particular. 6 Estos hallazgos sugieren que algunos de predisposición selección

repertorio de células T, la presentación de antígenos, o la alteración en la afinidad de péptido

tiene un papel en la promoción de respuestas inmunes adaptativas autorreactivos. Otras

explicaciones posibles para el enlace entre la artritis reumatoide y el epítopo compartido

incluyen mimetismo molecular del epítopo compartido por las proteínas microbianas, el

aumento de la senescencia de células T inducida por moléculas de HLA que contienen

epítopos compartidos, y una potencial función de señalización proinflamatoria que no está

relacionado con el papel del epítopo compartido en el reconocimiento de antígenos. 7,8

Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positivos agregan

constantemente funcionalmente con la regulación inmune

( Tabla 1 TABLA 1genes candidatos con los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)

vinculados a la artritis reumatoide y su función potencial en la patogénesis.), lo que implica el

factor nuclear kappa B ( NF-kappa B de señalización)-dependiente (por ejemplo, TRAF1-

C5 y c-REL ) y estimulación de células T, la activación, y la diferenciación funcional (por

ejemplo, PTPN22 y CTLA4 ). 9-12 Por otra parte, las interacciones entre genes que aumentan

el riesgo de enfermedad , como se describe entre HLA-DRB1 y PTPN22, ejemplificar la

complejidad de la red de riesgo conferido por cualquier gen dado. 13Factores de riesgo

genéticos para la enfermedad ACPA-negativas parecen ser no menos importante que los de

las enfermedades ACPA-positivo. Sin embargo, son menos bien establecido e implican

diferentes alelos de HLA (por ejemplo, HLA-DRB1 * 03 ), factores de regulación de interferón

(por ejemplo, interferón factor de respuesta 5), y las proteínas de unión a lectina (por ejemplo,

de tipo C de la familia dominio de lectina 4 miembro A). 3 Esta dicotomía fundamental en

riesgo genético sobre la base de ACPA expresión proporciona la primera evidencia clara de

que una taxonomía molecular para "el síndrome de artritis reumatoide" es factible. Los

pacientes con enfermedad ACPA positivos tienen un peor pronóstico que aquellos con

enfermedad ACPA negativos, lo que sugiere que estos subgrupos moleculares son

clínicamente útiles.

Los resultados de los estudios de las interacciones gen-ambiente complementan estas

observaciones. Fumadores y otras formas de estrés bronquial (por ejemplo, la exposición a la

sílice) aumentan el riesgo de artritis reumatoide entre las personas con susceptibilidad HLA-

DR4alelos. 14 Por otra parte, el tabaquismo y HLA-DRB1 alelos sinérgicamente aumentar el

riesgo de tener ACPA. 15 La unificación de estas observaciones es el hallazgo de que los

factores estresantes ambientales de los tejidos pulmonares de barrera y de otro tipo pueden

promover las modificaciones posteriores a la traducción, a través de la peptidil arginina

deiminasa, tipo IV (PADI4), que resultan en la alteración cuantitativa o cualitativa en

citrullination de las proteínas de la mucosa.

La pérdida de la tolerancia a tales neoepítopos provoca una respuesta ACPA (que se puede

detectar con un diagnóstico de péptido citrulinado anti-cíclico [CCP] ensayo) ( Figura

1 FIGURA 1

Múltiple La progresión a la Desarrollo de la artritis reumatoide.). 16,17Varios auto citrulinados

-proteínas se reconocen en los ensayos de anti-CCP, incluyendo α-enolasa, queratina,

fibrinógeno, fibronectina, colágeno, y vimentina. Caracterización de los subgrupos de

pacientes seropositivos para provocar verdaderos autoantígenos enfermedad sigue su

curso. Se estima que del 43 al 63% de los pacientes con artritis reumatoide ACPA positivos

son seropositivos para citrullinated α-enolasa, que está fuertemente asociada con HLA-DRB1

* 04, PTPN22, y el tabaquismo. 18 interacciones similares se reportan para vimentina

citrulinados y epítopos de fibrinógeno.19

Los agentes infecciosos (por ejemplo, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, especies de

Proteus, y Escherichia coli ) y sus productos (por ejemplo, proteínas de choque térmico) de

largo se han relacionado con la artritis reumatoide, y aunque los mecanismos de unificación

siendo difícil de alcanzar, alguna forma de mimetismo molecular Se postula. 20,21 La

formación de complejos inmunes durante la infección puede desencadenar la inducción de

factor reumatoide, una alta afinidad-autoanticuerpos contra la porción Fc de la

inmunoglobulina, que ha servido durante mucho tiempo como un marcador de diagnóstico de

la artritis reumatoide y que está implicado en su patogénesis . Por otra parte, la artritis

reumatoide parece estar asociada con la enfermedad periodontal: Porphyromonas

gingivalisexpresa PADI4, que es capaz de promover citrullination de proteínas de

mamíferos. 22 Por último, el microbioma gastrointestinal se reconoce ahora para influir en el

desarrollo de la autoinmunidad en modelos articulares, y específica (y potencialmente

tratable) firmas bacterianos clínicos que están asociados con la artritis reumatoide

autoanticuerpos positivos están surgiendo. 23

El mayor riesgo de la artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres se ha

reconocido desde hace tiempo. La aparición de la artritis reumatoide también se asocia con

eventos adversos de la vida. Explicaciones moleculares para estos fenómenos están

surgiendo a partir de modelos animales de inflamación, que muestran un vínculo entre el eje

hipotalámico-pituitario-adrenal y la producción de citoquinas. 24 El sistema nervioso central

está implicado normalmente en la regulación inmune y la homeostasis, y las interacciones

neuroinmunológicos regular desarrollo de la enfermedad en modelos de roedores de

artritis. Estos efectos pueden operar a nivel local (varios neurotransmisores se expresan en la

sinovitis en la artritis reumatoide) o central (citoquinas son rápidamente hasta reguladas en el

hipotálamo durante la inflamación periférica). La traducción de estas observaciones a un

tratamiento eficaz de la artritis reumatoide es un reto.

Los temas críticos siguen sin resolverse. Los autoanticuerpos, tales como el factor reumatoide

y ACPA, son a menudo (pero no siempre) detectado en pacientes antes de que el desarrollo

de la artritis (fase prearticular de la artritis reumatoide); en algunas series, los niveles de

autoanticuerpos se han incrementado y ha habido evidencia de la difusión de epítopo como el

aparición de la enfermedad enfoques. 25 ¿Por qué la pérdida de la tolerancia sistémica está

vinculada a un inicio localizado de la inflamación en la articulación todavía no está claro (fase

de transición de la artritis reumatoide). Es posible que las características biológicas de la

autoantígeno específica (es decir, la regulación del metabolismo celular en el caso de α-

enolasa y la glucosa-6-fosfatasa) pueden contribuir. Otros posibles factores incluyen

microvascular local neurológica, biomecánica y mecanismos microtraumatismos relacionados

( Figura 1 ).

LOS PROCESOS INMUNOLÓGICOS SINOVIAL Y LA INFLAMACIÓN

La sinovitis se produce cuando los leucocitos se infiltran en el compartimento

sinovial. Acumulación de leucocitos refleja principalmente la migración en lugar de la

proliferación local. La migración celular se habilita por la activación endotelial en la

microvasculatura sinovial, lo que aumenta la expresión de moléculas de adhesión (incluyendo

integrinas, selectinas, y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas) y

quimiocinas. En consecuencia, la neoangiogénesis, que es inducida por las condiciones

locales de hipoxia y citoquinas, y linfangiogénesis insuficiente, lo que limita egreso celular,

son rasgos característicos de la sinovitis temprana y establecida. 26,27 Estos cambios

microambientales, combinados con una reorganización profunda de arquitectura sinovial y

activación de los fibroblastos locales, permitirá la acumulación de tejido inflamatorio sinovial

en la artritis reumatoide ( Figura 2 FIGURA 2 (Procesos inmune adaptativa e innata dentro de

la articulación en la artritis reumatoide.).

Caminos inmune adaptativa

La genética de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos sitúan claramente a la

inmunidad adaptativa en el centro de la patogénesis temprana. Sin embargo, a pesar de que

las células T son abundantes en el medio sinovial, el papel funcional de las células T sigue

siendo insuficientemente entendida. Ataque directo a las células T mediante la ciclosporina o

la terapéutica de células T de ozono ha mostrado poca o ninguna eficacia. 28 Este hallazgo

puede reflejar "de amplio espectro" supresión de regulación, así como las células T efectoras

y sugiere la necesidad de dirigirse a los subconjuntos de células T. La membrana sinovial en

la artritis reumatoide contiene abundantes células mieloides y células dendríticas que

expresan citocinas (interleucina-12, 15, 18, y 23), moléculas HLA de clase II y moléculas

coestimuladoras que son necesarios para la activación de células T y la presentación de

antígenos.29 , 30 Por otra parte, el uso de abatacept (una proteína de fusión que contiene el

antígeno T citotóxico asociado a los linfocitos 4 y el fragmento Fc de la IgG1) para interrumpir

la presentación de antígeno mediante el bloqueo de la coestimulación de células T (a través

de la interacción de CD28 con CD80 o CD86) es eficaz en la artritis reumatoide. Se han

identificado las células T autorreactivas contra citrullinated proteínas propias. Oligoclonalidad

sinovial de células T, reacciones de centro germinal, y de células B hipermutación sugieren,

ayuda de células B de células T mediada local de antígeno-específica en curso. 31,32

Aunque la artritis reumatoide se considera convencionalmente que es una enfermedad que

está mediada por las células T auxiliares 1 tipo, la atención se ha centrado cada vez más en

el papel de 17 células de tipo T helper (Th17), un subconjunto que produce interleuquina-17A,

17F, 21, y 22 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) 33,34 ( tabla 2 TABLA 2moléculas clave

y mediadores de señales implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide.y el anexo

complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org) .

 Derivada de macrófagos y células dendríticas derivadas de factor de crecimiento

transformante β y la interleucina-1β, 6, 21, y 23 proporcionan un medio que soporta la

diferenciación Th17 y suprime la diferenciación de las células T reguladoras, desplazando por

lo tanto la homeostasis de células T hacia la inflamación. La interleucina-17A, que actúa en

sinergia con el TNF-α para promover la activación de los fibroblastos y condrocitos, se está

apuntando actualmente en ensayos clínicos. 35 Reguladora (cuadro de P3 forkhead [Foxp3

+]) las células T que son detectados en los tejidos de los pacientes con artritis reumatoide

parecen tiene capacidad funcional limitada. 36 Este desequilibrio entre las células T

reguladoras Th17 y también puede reflejar local de TNF-α, que bloquea la actividad de las

células T reguladoras. 37 Una vía patogénica adicional comprende antígeno-específica,

mediada por contacto de células T de activación de los macrófagos y fibroblastos, operando a

través de las interacciones entre CD40 y ligando de CD40, CD200 y CD200 ligando, y la

molécula de adhesión intracelular 1 y el antígeno de leucocitos asociado a la función 1. 38

La inmunidad adaptativa humoral es parte integral de la artritis reumatoide. Las células

sinoviales B están localizados principalmente en T-B-célula agregados - de hecho, algunos

tejidos tienen folículos linfoides ectópicas 39 - que son apoyados por la expresión de factores

que incluyen un ligando inductor de proliferación (abril), estimulador de linfocitos B ( BLyS), y

CC y CXC quimiocinas (por ejemplo, ligando de quimioquinas CXC y CC 14 ligando

quimiocina 21). 40plasmablasts y células plasmáticas son más ampliamente distribuidos en la

membrana sinovial y también en yuxta-articular de la médula ósea. Un papel patogénico de

las células B CD20 + se confirma por la eficacia de rituximab en la artritis

reumatoide. 41 Dado que las células plasmáticas no son el objetivo de los anticuerpos anti-

CD20, y los niveles de autoanticuerpos se variablemente alterados después del tratamiento,

estas observaciones clínicas sugieren que el papel de las células B y su progenie en la

patogénesis de la artritis reumatoide va más allá de la producción de autoanticuerpos para

incluir la presentación autoantígeno y la producción de citoquinas (por ejemplo, interleucina-6,

TNF-α, y la linfotoxina-β).

La activación del sistema inmune innato

Una variedad de células efectoras innatas, incluyendo los macrófagos, mastocitos, y células

asesinas naturales, se encuentran en la membrana sinovial, mientras que los neutrófilos

residen principalmente en el líquido sinovial. El factor estimulante de colonias de macrófagos,

factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos y macrófagos, factor estimulante

de colonias (GM-CSF) mejorar la maduración de estas células, su flujo de salida de la médula

ósea, y el tráfico a la membrana sinovial. 42 En particular, los macrófagos son efectores

centrales de sinovitis; clínicamente eficaces agentes biológicos reducen consistentemente la

infiltración de macrófagos en la membrana sinovial. 43 Los macrófagos actúan a través de la

liberación de citoquinas (por ejemplo, TNF-α y la interleucina-1, 6, 12, 15, 18, y 23),

intermediarios de oxígeno reactivo , productos intermedios de nitrógeno, la producción de

prostanoides y enzimas que degradan la matriz, la fagocitosis, y la presentación de antígeno.

Este patrón de expresión de citoquinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa inducible

sugiere un fenotipo de macrófagos M1 predominante. Los macrófagos se activan por los

receptores de tipo toll (TLR) (por ejemplo, TLR 2/6, 3, 4, y 8) y el dominio de oligomerización

de unión a nucleótidos (NOD)-como receptores (LNR) que reconocen una variedad de

molecular asociado a patógenos y patrones-patrones moleculares asociados daños que

potencialmente incluyen ligandos endógenos bacterianas, virales, y putativo. 44 activación de

los macrófagos también es impulsado por las citoquinas, las interacciones afines con las

células T, complejos inmunes, las partículas de lipoproteínas y los agonistas de los receptores

X hepáticos (por ejemplo, oxiesteroles, oxidados las lipoproteínas de baja densidad [LDL], y el

suero amiloide A-rica lipoproteína de alta densidad [HDL]), y la proteasa rica-microambiente a

través del receptor activado por proteasa 2. 45 Por otra parte, las especies de microARN (por

ejemplo, microARN-155) tiene sido implicado en la regulación de la expresión de citoquinas

sinovial. 46,47

Los neutrófilos contribuyen a la síntesis de prostaglandinas por sinovitis, proteasas, y

productos intermedios de oxígeno reactivo. 48 Los mastocitos que producen altos niveles de

aminas vasoactivas, citoquinas, quimioquinas, y proteasas, a través de la ligadura de los TLR,

la supresión de tumorigenicidad 2 (ST2), γ receptor de Fc, y ε receptor de Fc, también juegan

un papel. 49,50Una fracción de ACPA pertenece a la clase de IgE, lo que puede provocar la

activación de mastocitos a través de ε receptor de Fc. 51 Estos resultados, que proporcionan

evidencia de que la activación de la vía inmune innata contribuye a sinovitis, podría conducir

al desarrollo de tratamientos que modulan las vías de TLR-dependientes, NLR-dependientes,

y inflamasoma-dependiente.

Las citoquinas y vías de señalización intracelular

La producción de citocinas que surge a partir de numerosas poblaciones de células sinoviales

es central a la patogénesis de la artritis reumatoide. Patrones de citoquinas pueden cambiar

con el tiempo; artritis reumatoide temprana tiene un perfil de citoquinas aparentemente

distinta, que implica la expresión de la interleucina-4, 13, y 15, 52 que posteriormente se

desarrolla en la enfermedad crónica. TNF-α juega un papel fundamental a través de la

activación de citoquinas y quimioquinas expresión, expresión de moléculas de adhesión de

células endoteliales, la protección de los fibroblastos sinoviales, la promoción de la

angiogénesis, la supresión de las células T reguladoras, y la inducción de dolor. 53,54 Del

mismo modo, la interleucina- 6 unidades de activación local de leucocitos y la producción de

autoanticuerpos, pero media efectos sistémicos que promueven respuestas de fase aguda,

anemia, disfunción cognitiva y la desregulación de lípidos metabolismo. El papel central de

estas dos citoquinas ha sido confirmada por el éxito terapéutico bloqueo de la membrana y

soluble de TNF-α y el receptor de la interleucina-6 en pacientes con artritis reumatoide ( Tabla

3 TABLA 3Aprobado Terapias inmunológicas dirigidas en la artritis reumatoide.).

La interleucina-1 citocinas de la familia (por ejemplo, interleuquina-1α, 1β, 18, y 33) se

expresan abundantemente en la artritis reumatoide. Ellos promueven la activación de los

leucocitos, células endoteliales, condrocitos y osteoclastos. 55,56 Sin embargo, los beneficios

clínicos después de la interleucina-1 inhibición han sido modestos. Aunque esta paradoja no

se entiende completamente, que puede reflejar la redundancia funcional en el TLR canónica y

vías de señalización interleucina-1-receptor. Otros esfuerzos a citoquinas objetivo (por

ejemplo, la interleucina-17 y 17 receptores, BLyS, abril y GM-CSF) con el uso de métodos

biológicos están en curso. 55,56 La gama de terapias disponibles en base a las

características biológicas de las citoquinas sinovial se probablemente ampliar ( Tabla 2 ).

La elucidación de las complejas moléculas de señalización intracelular (en particular

quinasas) que regulan las funciones de citoquinas mediadas por el receptor puede facilitar el

desarrollo de inhibidores de molécula pequeña específicos. Aunque muchas de las vías de

señalización intracelular son activos en la membrana sinovial, pistas para los que tienen

importancia jerárquica han sido proporcionados por los ensayos clínicos. Los resultados

clínicos positivos en estudios de fase 2 de la quinasa Janus (JAK) 1 y 3 inhibidor de JAK

tofacitinib implican vías que median la función de varias citoquinas, interferones, y factores de

crecimiento en la patogénesis de la artritis reumatoide 57,58 ( Tabla 2 ). Por otra parte, la

inhibición de la tirosina quinasa de bazo por fostamatinib, que es eficaz en algunos subgrupos

de pacientes, es acorde con su papel en la función de las células B y los receptores de

Fc. 59,60 Otros objetivos intracelulares, incluyendo fosfatidilinositol 3-quinasa, tirosina de

Bruton quinasa, y otros componentes de la vía NF-kB, ofrecen interesantes posibilidades para

las estrategias terapéuticas. Por el contrario, a pesar de una fuerte justificación preclínica, la

focalización de p38 de la proteína quinasa activada por mitógenos ha sido decepcionante en

la práctica clínica, lo que probablemente indica que la red de señalización molecular en la

artritis reumatoide tiene redundancia funcional.

RESPUESTAS DE LOS TEJIDOS MESENQUIMALES

La membrana sinovial normal contiene mesenquimales derivados, sinoviocitos fibroblasto

(FLSs) y macrófagos residentes. En la artritis reumatoide, el revestimiento de la membrana se

expande, y FLSs asumir un fenotipo caracterizado por semiautónomo independencia de

anclaje, pérdida de inhibición de contacto, y la expresión de altos niveles de citocinas y

quimiocinas de enfermedad relevantes, moléculas de adhesión, metaloproteinasas de la

matriz (MMPs), y inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). 61 FLSS por tanto,

contribuyan directamente a la destrucción del cartílago local y la cronicidad de la inflamación

sinovial, y promueven un microambiente que sostiene permisiva de células T y de células B

de la supervivencia y la organización inmune adaptativa. 62

Los mecanismos moleculares que sustentan la hiperplasia sinovial se conocen por

completo. El aumento de la capacidad proliferativa de FLSs no es explicativa. Una posibilidad

más probable que se altera la resistencia a la apoptosis, que está mediada por diversas vías,

incluyendo las mutaciones del supresor de tumores p53 gen 63 ; expresión de las proteínas

de estrés (por ejemplo, proteína de choque térmico 70), que fomentan la supervivencia de

FLSs 64 ; y la modulación de la función del retículo endoplasmático por Synoviolin, una

ubiquitina ligasa E3 que regula el equilibrio de la proliferación celular y la

apoptosis. 65 Synoviolin regula negativamente la expresión de p53 y de sus funciones

biológicas. Además, la activación inducida por citoquinas de la ruta de NF-kB en FLSs

favorece la supervivencia después de la ligadura de receptor de TNF-α. La metilación y la

acetilación de genes reguladores del ciclo celular y la expresión de microRNAs pueden ser

factores críticos. 66

Hiperplasia sinovial también podría reflejar una mayor afluencia de células

mesenquimales. En un modelo de ratón de la artritis con inmunodeficiencia combinada

severa, FLSs se muestran a migrar y de ese modo promover la afectación articular. 67 Un

avance importante ha sido la elucidación de las vías moleculares que sostienen la estructura

de la membrana integral en la artritis reumatoide.Cadherina-11 y β-catenina median las

interacciones FLS-homotípicas que son esenciales para la formación de la membrana y la

posterior inflamación. 68

DAÑO ESTRUCTURAL

Cartílago daños

Una membrana sinovial hiperplásica es el principal contribuyente al daño del cartílago en la

artritis reumatoide. La pérdida de los efectos protectores de la membrana sinovial

normalmente (por ejemplo, reducción de la expresión de lubricina) 69 alterar las

características de unión a proteínas de la superficie del cartílago, la promoción de FLS

adhesión y la invasión. FLS síntesis de MMP (particularmente la MMP-1, 3, 8, 13, 14, y 16)

promueve el desmontaje de la red de colágeno de tipo II, un proceso que altera el contenido

de glicosaminoglicanos, y la retención de agua y conduce directamente a la disfunción

biomecánica. MMP-14 parece ser la MMP predominante expresada por FLSs para degradar

la matriz del cartílago de colágeno. 70 Otras enzimas de matriz (por ejemplo, ADAMTS 5)

degradan aggrecan y disminuyen así aún más la integridad del cartílago.

Inhibidores enzimáticos endógenos, como TIMPs, no logran revertir esta cascada

destructiva.Además, el propio cartílago articular tiene potencial regenerativo limitada. Los

condrocitos fisiológicamente regulan formación de la matriz y la escisión: bajo la influencia de

citoquinas sinoviales (en particular la interleucina-1 y 17A) y productos intermedios de

nitrógeno reactivos, el cartílago se priva progresivamente de los condrocitos, que se someten

a la apoptosis. Estos procesos conducen en última instancia a la destrucción del cartílago de

la superficie y la apariencia radiográfica de estrechamiento del espacio articular.

La erosión ósea

La erosión del hueso se produce rápidamente (que afecta al 80% de los pacientes a 1 año

después del diagnóstico 71 ) y se asocia con prolongada, aumento de la

inflamación. 72 sinoviales citoquinas, factores y receptor activador de NF-kB ligando (RANKL)

estimulante de colonias de macrófagos, particularmente la promoción de los osteoclastos la

diferenciación y la invasión de la superficie perióstica adyacente al cartílago articular. 73 TNF-

α y la interleucina-1, 6, y potencialmente 17 amplifican la diferenciación y activación de

osteoclastos. 74 Por otra parte, la inhibición clínica de TNF-α, interleucina-6, y RANKL retrasa

la erosión en la artritis reumatoide. En particular, el bloqueo de RANKL actúa sólo sobre el

hueso, con ningún efecto sobre la inflamación o la degradación del cartílago. 75 Los

osteoclastos tienen la maquinaria enzimática ácida necesaria para destruir tejidos

mineralizados, incluyendo el cartílago mineralizado y el hueso subcondral; destrucción de

estos tejidos conduce a la resorción piscinas profundas, que se llena por tejido inflamatorio.

Los factores mecánicos predisponen a determinados sitios a la erosión. Por lo tanto, los sitios

de "mecánicamente vulnerables", tales como el segundo y tercer metacarpianos son

propensos a cambios erosivos. 76 Incumplimiento de hueso cortical sinovial permite el acceso

a la médula ósea, lo que provoca la inflamación de la médula ósea (osteítis como se observa

en las imágenes de resonancia magnética), en el que los agregados de células T y de células

B sustituyen gradualmente grasa de la médula. 77 No está claro si estas lesiones se producen

en conjunción con erosiones sinovial inducidos o si osteítis necesariamente precede a la

erosión o de forma independiente. 78 Es concebible que la artritis reumatoide comienza en la

médula ósea y, posteriormente, involucra la membrana sinovial.

Hueso periarticular Desgastado muestra poca evidencia de reparación en la artritis

reumatoide, a diferencia de los huesos en otras artropatías inflamatorias. Mediadores inducida

por citoquinas, tales como Dickkopf-1 y proteínas frizzled relacionada con 1, inhiben

potentemente la diferenciación de los precursores mesenquimales en condroblastos y

osteoblastos (CD271 +). 79células madre mesenquimales, que tienen el potencial de

diferenciarse en adipocitos, condrocitos y osteoblastos , puede ser detectado en la

sinovial. 80,81 Sin embargo, las características biológicas de las células sinoviales madre

mesenquimales, su relación con FLSs y otras células del estroma, y el efecto de la

inflamación local en sus actividades siguen siendo desconocidos, y la comprensión de estos

factores informar fundamentalmente estrategias terapéuticas reparadoras.

LAS CONSECUENCIAS SISTÉMICAS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide se asocia con mayores tasas de enfermedad cardiovascular (tasa

estandarizada de mortalidad, aproximadamente el 1.5), incluyendo infarto de miocardio,

accidentes cerebrovasculares y la insuficiencia cardiaca ( Figura 3 FIGURA 3 mecanismos

que contribuyen a las complicaciones a largo plazo observado clínicamente en pacientes con

artritis reumatoide.). 82-84 

Este aumento de las tasas no se explican por factores de riesgo tradicionales,85,86 el uso de

glucocorticoides o fármacos antiinflamatorios no esteroides o características genéticas

compartidas. Circulantes vías inflamatorias que están implicados incluyen citoquinas

(interleuquina-6 y TNF-α), reactivos de fase aguda, complejos inmunes, y las partículas de

lípidos alterados (por ejemplo, el suero amiloide A-rica HDL) que aumentan la activación

endotelial y, potencialmente, hacen que las placas ateromatosas inestables . 87 El aumento

de los niveles de reactantes de fase aguda son un factor de riesgo cardiovascular

independiente en la población general. 88 Las citoquinas también hacer que los tejidos

musculares y adiposos resistentes a la insulina, lo que resulta en un síndrome de "metabólica

inflamatoria". Por otra parte, se incrementa el riesgo vascular temprano en el curso de la

artritis reumatoide, reflejando tal vez la inflamación subclínica en la fase prearticular. 89,90

Características bioquímicas lípidos son íntimamente, y recíprocamente, ligados a la

inflamación de garantizar la defensa del huésped eficiente metabólicamente. En

consecuencia, la artritis reumatoide activa se asocia con la reducción de los niveles séricos de

colesterol total, HDL, LDL y colesterol, que pueden entonces ser paradójicamente elevada por

la terapia efectiva. 91 Sin embargo, los agentes terapéuticos eficaces disminuyen el riesgo

cardiovascular y modificar favorablemente la fisiología vascular. 92-94 Los medicamentos de

estatinas también reducen sustitutos de riesgo vascular y factores inflamatorios en pacientes

con artritis reumatoide, y el ajuste de riesgo para el uso de estatinas en pacientes con artritis

reumatoide está abogó. 95

La inflamación en la artritis reumatoide también afecta al cerebro (la fatiga y la reducción de la

función cognitiva), el hígado (respuesta de fase aguda elevada y anemia de enfermedad

crónica), pulmones (enfermedad inflamatoria y fibrótica), las glándulas exocrinas (síndrome de

secundaria de Sjögren), músculos (sarcopenia) y los huesos (osteoporosis). La osteoporosis

afecta el esqueleto axial y apendicular, con sólo una modesta elevación de la respuesta de

fase aguda o inflamación subclínica, y probablemente se produce antes de la aparición de la

enfermedad articular. 96-98eficaz antiinflamatorio tratamiento retarda la pérdida ósea y

suprime la alta tasa de hueso sistémica la resorción, tal como se mide con el uso de

biomarcadores de recambio óseo.

El riesgo de linfoma se incrementa en los pacientes con artritis reumatoide 99 y está

fuertemente asociado con la actividad de la enfermedad inflamatoria;. actividad de la

enfermedad sostenida confiere el mayor riesgo 100 Selección clonal de las células B, la

vigilancia inmune alterado debido a la alteración de la actividad de las células T reguladoras, y

la alteración de la función de las células asesinas naturales se postulan mecanismos.

Las tasas más altas de cáncer de pulmón entre los pacientes con artritis reumatoide que entre

otras personas pueden explicarse en parte por la asociación entre el tabaquismo y la artritis

reumatoide. Sin embargo, la inflamación aumenta el riesgo de cáncer de pulmón

independientemente del hábito de fumar, tal vez debido a los largo conocen efectos

extraarticulares de la artritis reumatoide en la remodelación del tejido fibrótico pulmonar

intersticial.

CONCLUSIONESLos avances patogénicos descritos en este documento ha sido paralelo a la introducción de nuevas terapias eficaces y notable mejora en los resultados clínicos. Manifestaciones graves de la enfermedad, tales como la vasculitis, la formación de nódulos, escleritis, y la amiloidosis, que están asociados con persistente, la inflamación incontrolada han convertido en raros. Existe una rica cartera de agentes biológicos y de pequeñas moléculas y de posibles biomarcadores clínicos, que se sumarán a nuestro arsenal terapéutico. Con el tiempo, esto debería hacer que la remisión puede lograr en un número creciente de pacientes.Sin embargo, aún queda mucho por resolver. Tenemos que entender los factores que conducen a la pérdida de la tolerancia y que causa la localización de la inflamación en la articulación. Tenemos que encontrar formas de promover la resolución inmunológica u homeostasis y la reparación de las articulaciones dañadas. Debemos dilucidar los mecanismos de accionamiento de los diversos trastornos sistémicos que contribuyen sustancialmente a la reducción de la calidad y la duración de la vida. En última instancia, debemos esforzarnos por desarrollar terapias curativas y preventivas que va a transformar la noción de la artritis reumatoide es una enfermedad crónica.