Conceptos a desarrollar 1- Transformación celular y cáncer 2- Mecanismos celulares de supresión tumoral 3- Antígenos tumorales 4- El Sistema inmune ante el desarrollo tumoral 5- Mecanismos de escape tumoral 6- Inmunoterapia contra el cáncer

Inmunidad Antitumoral

Los conocimientos expresados en el Taller se

encuentran desarrollados en los capítulos sobre

“Inmunidad antitumoral” de los libros: 1- Inmunología

celular y molecular de los autores A.K. Abbas, A.H.

Lichtman, S. Pillai y 2- Introducción a la Inmunología

Humana (Inmunoedición tumoral) de los autores L.

Fainboim y J. Jennifer, última edición.

Bibliografía recomendada

Cáncer: Proliferación incontrolada y diseminación de clones de células eucariotas transformadas. Es el fracaso de los controles que en condiciones normales gobiernan la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células. La transformación celular es un proceso de múltiples pasos que envuelve una combinación de lesiones genéticas que comprometen a los genes que regulan el ingreso al ciclo celular y la muerte de la célula (apoptosis). Estas mutaciones actúan en conjunto para producir una transformación completa.

Ciclo Celular

Fase S (Síntesis): se duplica el material genético. Fase G1: duplicación de las organelas. Fase G2: comienzan a ensamblarse las estructuras relacionadas con la mitosis y citocinesis. Mitosis. Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con distintas ciclinas en las diferentes etapas del ciclo celular, formando el complejo Cdk-ciclina. La activación de este complejo dispara procesos que conducen a la célula a través de las distintas fases del ciclo. La degradación de las ciclinas inactiva el complejo.

Algunos inhibidores de Ciclo Celular

Inhibidores de cinasas dependientes de Ciclinas

El gen p53 es un gen supresor de tumores que no sólo detiene el ciclo (arresto celular), también participa en la apoptosis forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.

Oncogenes y Cancer

Los genes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la proliferación celular. Para impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la mutación de sus dos alelos. Los genes conocidos como protooncogenes codifican proteínas que estimulan la división celular, por ejemplo, factores del crecimiento o receptores de factores del crecimiento. La mutación de uno de los dos alelos que codifican para un protooncogen, lo transforma en un oncogen capaz de originar productos celulares que estimulan la división celular de forma incontrolada conduciendo al cáncer, con alteración de los mecanismos de control del ciclo celular.

Genes relacionados con cánceres humanos Genes para factores de crecimiento o sus receptores PDGF: Codifica el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Responsable de glioma (un cáncer del cerebro) Erb-B2: Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con cáncer de mama, glándulas salivales y ovario. RET: Codifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con cáncer de tiroides. Genes para transductores citoplasmáticos en vías estimuladoras Ki-ras: Responsable de cáncer de pulmón, ovario, colon y páncreas. N-ras: Relacionado con leucemia Genes para factores de transcripción que activan genes promotores del crecimiento. c-myc: Relacionado con leucemias y cánceres de estómago, pulmón y mamas L-myc: Relacionado con cáncer de pulmón. N-myc: Relacionado con neuroblastoma (cáncer de células nerviosas) y glioblastoma Otros

Oncogenes

La mayoría de los cánceres comienzan de una sola célula la cual ha tenido que acumular mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cáncer. Qué elementos inetrviene en la transformación maligna? Ciertos agentes químicos e ionizantes. Errores durante la duplicación del ADN. Interacción de ciertos agentes virales con el genoma de la célula huésped, Otros

Cariotipo humano normal

Translocación cromosómica en el Linfoma de Burkitt

Vigilancia y Respuesta Inmune Antitumoral

Funciones Mecanismos

Defensa contra bacterias y parásitos intracelulares

Control de infecciones virales

Destrucción de células tumorales

Influye en el perfil de la RI adaptativa que se genera contra un patógeno específico

Citotoxicidad directa, sin previa sensibilización con el Ag.

Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC).

Producción de citocinas y quimiocinas

Características PoblacionalesCélulas CD56+ CD16+ CD4- CD3- (50% CD8aa)

CD56dim CD16bright CD56bright CD16dim

IL-2Rbg IL2Rabg, c-kit Citotoxicidad directa y ADCC Citotoxicidad directa y ADCC

producción de citocinas producción de citocinas

Sangre 90%, OL2dario 10% Sangre 10%, OL2dario 90%

Células Citóxicas Naturales (NK)

Linfocitos Tgd

Presentación de neoantígenos

Subpoblaciones de linfocitos en la RI

Respuesta inmune celular

Función efectora de los linfocitos TCD8

Eliminación

Equilibrio

Escape tumoral

Mecanismos de escape tumoral

Algunos ejemplos de Inmunoterapia contra el cáncer

-Citocinas, IL-2, IL-12, conducen a la activación de cél. NK regresión parcial de melanoma y cáncer renal metastásico.

-IFNa e IFNb, 80% de respuesta en pacientes con leucemia de cél. Vellosas y entre el 10% y 40% en pacientes con carcinoma renal, mieloma, sarcoma de Kaposi, algunos linfomas, respectivamente. Actúan como antiproliferativos, activan cél. NK y Mf, estimulan la expresión de las moléculas MCH I.

-Factores estimuladores de colonias, GM-CSF, favorece la maduración y diferenciación celular.

-Inmunoterapia pasiva con Acs monoclonales.

-Otros

-Estimulación de la inmunidad celular. -Vacunación con antígenos virales:

HPV*,HBV*, HCV, EBV, HTLV-1, KSHV (* efectivos en prevenir la transformación neoplásica).

-Inmunización con cél. tumorales enteras. Son poco inmunogénicas y se transfectan con moléculas coestimuladoras o vector con el gen GM-CSF . Cél de melanoma irradiadas unto a BCG.

-Aumento de la inmunorreactividad de los Linfocitos que infiltran el tumor- TIL-

-Transferencia de células adoptivas. Cél T del pacientes estimuladas in vitro

-Tratamiento con Cél.Dendríticas cargadas con productos de la lisis tumoral, Ag o péptidos