TERAPIA BIOLÓGICA ANTITUMORAL EN DERMATOLOGÍA

CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍADRA. VIRGINIA MIRANDA DE

MOSCOSOSEMESTRE A- 2013

TERAPIA BIOLÓGICA ANTITUMORAL EN DERMATOLOGÍA: INHIBICIÓN DE LA VÍA RAB – RAS –

RHO – MEK - ERK Y R-EGF

TERAPIA BIOLÓGICA ANTITUMORAL. CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA. DRA. VIRGINIA MIRANDA DE MOSCOSO.

VÍAS MOLECULARES ASOCIADAS A LA CARCINOGÉNESIS

DEFINICIÓN DE LA FAMILIA DE LAS PROTEÍNAS PEQUEÑAS ASOCIADAS A GTPPROTEÍNA RABPROTEÍNA RASPROTEÍNA RAC Y RHOFACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO [EGF]

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PROTEÍNAS PEQUEÑAS DE UNIÓN AL GTP [GUANOSIN-TRIFOSFATO]FAMILIA DE PROTEÍNAS CUYO TAMAÑO ES LA

MITAD QUE EL DE LA SUBUNIDAD α DE LAS PROTEÍNAS G.

MOTIVO POR EL CUAL SE LES CONSIDERA MIEMBROS DE LA SUPERFAMILIA DE LAS PROTEÍNAS G [PROTEÍNAS DE MEMBRANA].

SON DE INTERÉS ANTITUMORAL EN DERMATOLOGÍA:RAB: TRÁNSITO VESICULAR;RAS: CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN CELULAR;RAC Y RHO: REGULACIÓN Y ORGANIZACIÓN DEL

CITOESQUELETO DE ACTINA.

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PROTEÍNA RAB

PARTICIPAN EN LA FUSIÓN, GEMACIÓN Y TRANSPORTE VESICULAR A MEMBRANAS

DIANA ESPECÍFICAS (CELULAR U ORGANÉLICA)

EL GDP [BAJA ENERGÍA] LLEVA A RAB HASTA LA

MEMBRANA RECEPTORA DE VESÍCULA. AQUÍ,

INTERCAMBIADORES DE NUCLÉOTIDOS [GEF]

FOSFORILAN EN GTP [ALTA ENERGÍA] RECEPTANDO LA

VESÍCULA.

4


PROTEÍNA RASPROTEÍNA QUINASA

ASOCIADA AL FACTOR DE CRECIMIENTO

EPIDÉRMICO [EGF]

POR MEDIO DEL GTP.

NECESARIA PARA LA NORMAL RESPUESTA

CELULAR A LOS FACTORES DE

CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN

CELULAR.

5


PROTEÍNA RAS

6

EGR RAS RAF MERK

ERKTRANSCRIP

-CIÓN NUCLEAR

DIFERENCIA-CIÓN

CELULAR.

1

2


PROTEÍNA RAC & RHO

7

EN PRESENCIA DEL EGF, REGULAN LA

FORMACIÓN DE EVAGINACIONES EN LA MEMBRANA CELULAR

(EJ: LAMELIPODIOS) AL MODIFICAR LA ACTINA DEL CITOESQUELETO.

NECESARIAS EN LA FORMACIÓN DE

UNIONES ADHERENTES, Y JUNTO CON LA

MIOSINA, PARTICIPAN EN LA CITOCINESIS.


FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO [EGF]

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POLIPÉPTIDO DE 53 AMINOÁCIDOS.

PARTICIPA EN EL CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR TANTO EMBRIONARIA COMO ADULTA.


MECANISMO CARCINOGÉNICO

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PROTEÍNAS G Y COLOR DE PIEL

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EXISTE EVIDENCIA CIENTÍFICA CUAL APOYA UNA RELACIÓN ENTRE LA MUTACIÓN DE MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LAS PROTEÍNAS G Y EL COLOR DE LA PIEL


PROTEÍNAS G Y COLOR DE PIEL

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SE TRATA DE MUTACIONES EN LOS GENES DSK-1, DSK 7 Y DSK 10, CUALES PARTICIPAN EN LA MIGRACIÓN, DIFERENCIACIÓN Y PROLIFERACIÓN MELANOBLÁSTICA DESDE LA CRESTA NEURAL.


PROTEÍNA RAB/GTP MELANOCÍTICA

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Se ha demostrado de la proteína RAB activada constituye un potente marcador pronóstico en la melanogénesis.


PROTEÍNAS RAS Y CARCINOGÉNESIS

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PROTEÍNA RAS Y CARCINOGÉNESIS

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En la actualidad existe evidencia considerable y creciente para un papel causal en la actividad aberrante de la superfamilia Ras en los cánceres humanos.

Un mecanismo común de desregulación GTPasa en el cáncer es la expresión desregulada y / o la actividad de sus proteínas reguladoras, factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que promueven la formación del estado activo unido a GTP y proteínas activadoras de GTPasa (GAP) que devuelven la GTPasa a su estado inactivo PIB determinada.



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Las proteínas RAF solo se consideraban importantes en carcinogénesis por su posición debajo de Ras, sin embargo, esta idea cambió al descubrirse que existen mutaciones oncógenicas de B‐RAF en el 10‐20 % de cánceres humanos . Sin embargo las mutaciones de C‐RAF en cáncerson raras y solo aparecen con una frecuencia de 1 %, y no se han encontrado mutaciones en A‐RAF.



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Concretamente se ha encontrado B‐RAF mutado en el 30‐60 % de melanomas, 30‐50 % de tumores tiroideos, 5‐20 % de cánceres colorectales, 30‐40 % de cánceres de ovario y en menor porcentaje (1‐3 %) en otros tipos de cáncer.


VÍA RAF-MEK-ERK Y CARCINOGÉNESIS

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La vía RAF‐MEK‐ERK ha sido ampliamente descrita como una de las vías responsables del crecimiento incontrolado de las células tumorales.

Una vez comprobado su estado de activación, estudiamos la implicación de la misma en la proliferación celular de las diferentes líneas tumorales empleadas, mediante curvas de crecimiento y determinación de los niveles de síntesis de ADN.


FÁRMACOS ANTITUMORALES

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INHIBIDORES DEL

RAS

Y RHOLONAFARNIB [SARASAR]

TIPIFARNIB [ZARNESTA]

Y RHO/B-RAFSORAFENIB [NEXAVAR]

VEMURAFENIB [ZELBORAF] MBK

R-EGR

ERLOTINIB

GEFINITB

LAPATINIB


INHIBIDORES DEL RAS/RHO [FTIs]

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Ras se sintetiza en polisomas libres en el citoplasma. Rápidamente es isoprenilado por la acción de farnesil-transferasas (FTasas), lo que resulta en la adición covalente de un grupo farnesilo isoprenoide a la cisteina de su caja CAAX.

Los inhibidores de FTasas (FTIs), detienen la acción de las Ftasas, por ende son en realidad inhibidores del Rho, más que del Ras. De todas formas, éstos incapacitan el acceso de Ras a la membrana, inactivándole.


INHIBIDORES DEL RAS/RHO [FTIs]

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LONAFARNIB [SARASAR]

TIPIFARNIB [ZARNESTA]


INHIBIDORES DEL RAS/RHO Y B-RAF

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SORAFENIB (NEXAVAR). Recibió la aprobación de la FDA en 2005, para su uso en carcinoma renal avanzado. Indicado en melanoma metastásico. No eficaz en monoterapia. En asociación con Tipifarnib, no pasó fase II.

Sorafenib fue inicialmente desarrollado como inhibidor de c-Raf, aunque luego se demostró que también inhibe a B-Raf.

Muestra efecto inhibidor sobre otras kinasas, en particular las pro-angiogénicas VEGF-r 1 y 2, PDGF-b, Flt-3, c-Kit y FGFr-1, pero no sobre otras como MEK, ERK, p38, EGFr, etc.

Sus efectos antitumorales sean independientes de Raf y, más bien, asociados a su efecto antiangiogénico.


INHIBIDORES DEL B-RAF

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Últimos estudios han comparado la eficacia del Tipifarb y sorafenib, con un inhibidor del BRAF, el VEMURAFENIB [ZELBORAF] EL CUAL HA DEMOSTRADO PROMETEDORES EFECTOS EN EL MELANOMA METASTÁSICO.


INHIBIDORES DEL B-RAF

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DABRAFENIB.- es un inhibidor de BRAF mutado. En Fase I, se determinó la máxima dosis tolerada que fue de 150 mg cada 12 horas. A esta dosis, la inhibición de ERK llegó al 90%.

Los datos preliminares de supervivencia libre de progresión, llegaron a ser de 8.3 meses. La droga era bien tolerada.


INHIBIDORES DEL RAS/RAF

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BENZOQUINONA GELDAMICINA, está directamente relacionada con el mismo, ya que promueve la degradación de Hsp90, una chaperona esencial para la estabilidad y funcionamiento de c-Raf. De manera que, indirectamente potencia la degradación de c-Raf, aunque también de otras proteínas que requieren de este cofactor. Un derivado, la 17-aliamino, 17-dimetoxi geldamicina (17-AAG) ha demostrado su eficacia en la fase preclínica en el tratamiento del melanoma.


INHIBIDORES DEL MEK

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CI-1040 (PD184352).- De administración oral y altamente especifico, este compuesto inhibió el desarrollo de tumores colorectales y de melanomas en xenotransplantes en ratones. En posteriores ensayos clínicos de fase I, logró una respuesta de remisión parcial en el 25% de los casos ensayados, sobre una serie de distintos tipos de tumores.

AZD6244 (ARRY-142886).- es un benzimidazol de administración oral. Evaluaciones preclínicas han demostrado su actividad antitumoral en modelos de xenotransplantes de tumores de colon, páncreas, pulmón y melanoma, por lo que ha pasado a estudios clínicos de fase I


INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO

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La hiperactivación del EGFR conlleva un comportamiento más agresivo de ciertos tumores.

La exposición a la radiación provoca la acumulación de daños letales en el ADN, haciendo que el EGFR está implicado de un modo importante en el desencadenamiento de respuestas de supervivencia que siguen a la irradiación aumentando la radiorresistencia.


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ERLOTINIB: Es un fármaco oral bien tolerado que se une de forma irreversible al dominio catalitico intracelular de la tirosina quinasa de EGFR, bloqueando su actividad tumorígenica.

GEFINITB: Es un potente inhibidor de la tirosin quinasa con mecanismo de acción superponible al Erlotinib

LAPATINIB: Es un inhibidor dual al actuar sobre los receptores EGFR y HER2.




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Los niveles altos de EGFR en un tumor son predictivos de radiorresistencia y de mayor probabilidad de recaída después del tratamiento.

En cuanto a la toxicidad asociada de los fármacos inhibidores del EGFR es la dermatitis acneiforme, rush cutáneo (sólo tiene que suspender el tratamiento un pequeño número de pacientes), hipomagnesemia, paroniquia, fatiga, dolor abdominal, náuseas y diarrea.


CONCLUSIÓN

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LOS FÁRMACOS BIOLÓGICOS ANTITUMORALES VOLCAN SUS ESFUERZOS EN INHIBIR LA VÍA DE PROTEÍNAS ASOCIADAS AL GTP RAB-RAS-RAK-RHO-MEK, A FIN DE DETENER LA PROLIFERACIÓN CELULAR MELANOCÍTICA.

DESAFORTUNADAMENTE ESTA VÍA ES PROPIA DE LOS MELANOCITOS (POR SUS VESÍCULAS DE MELANINA) DENTRO DEL TEJIDO DE LA PIEL, MAS NO ES EXCLUSIVA DE LA ECONOMÍA HUMANA.

POR ELLO ESTOS FÁRMACOS SE ENCUENTRAN AÚN EN FASE II Y III DE ESTUDIO, A FIN DE GARANTIZAR AUSENCIA DE EFECTOS SECUNDARIOS PELIGROSOS.


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