Inmunoterapia Antitumoral Inmunologia Umsa

INMUNOTERAPIA INMUNOTERAPIA ANTITUMORALANTITUMORAL

Dr. Martin Villarroel MareñoDr. Martin Villarroel MareñoDoctorando Inmunología Doctorando Inmunología

Experto en Docencia UniversitariaExperto en Docencia Universitaria UAH - UAH - Alcalá de Henares, EspañaAlcalá de Henares, España

Instituto Boliviano de Oncohematología Paolo Belli.Instituto Boliviano de Oncohematología Paolo Belli.Unidad de Biología CelularUnidad de Biología Celular

Facultad de Medicina.Facultad de Medicina.Universidad Mayor de San Andrés.Universidad Mayor de San Andrés.

La Paz – BoliviaLa Paz – BoliviaMarzo de 2008Marzo de 2008

Contact me at: [email protected]

Dr. Martin Villarroel Dr. Martin Villarroel MareñoMareño 22

PLAN DE LA PLAN DE LA CLASECLASE

I.I. Números recientes.Números recientes.

II.II. La evasión tumoral.La evasión tumoral.

III.III. Declaración de guerra contra el Declaración de guerra contra el cáncer.cáncer.

IV.IV. Inmunoterapia antitumoral.Inmunoterapia antitumoral.

Estado del arteEstado del arte

TLRTLR

Lecciones desde melanoma.Lecciones desde melanoma.


Cerca del 12% de las defunciones de los Cerca del 12% de las defunciones de los 56 millones de personas en el 2000 se 56 millones de personas en el 2000 se debieron a alguna patología debieron a alguna patología neoplásica, en ese año murieron por neoplásica, en ese año murieron por cáncer 6 millones y desarrollaron cáncer 6 millones y desarrollaron algún tumor maligno 5.3 millones de algún tumor maligno 5.3 millones de hombres y 4.7 millones de mujeres.hombres y 4.7 millones de mujeres.

Se calcula que para el 2020 habrá 15 Se calcula que para el 2020 habrá 15 millones de nuevos casos de millones de nuevos casos de neoplasia.neoplasia.

Las causas de cáncer más asociadas son:Las causas de cáncer más asociadas son:

World Cancer Report 2003

NUMEROS RECIENTES


Evasión tumoral frente al sistema Evasión tumoral frente al sistema inmuneinmune


MECANISMOS DE EVASION INMUNE MECANISMOS DE EVASION INMUNE MEDIADAS POR LOS TUMORESMEDIADAS POR LOS TUMORES

J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004.

Gilboa. The promise of cancer vaccines. Nature reviews. 2004.4. 401-11


POSIBLES MECANISMOS SUPRESORES POSIBLES MECANISMOS SUPRESORES DE TDE TREGREG EN EL MICROAMBIENTE EN EL MICROAMBIENTE

TUMORALTUMORALWeiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.


Evasión tumoral frente al sistema Evasión tumoral frente al sistema inmune IIinmune II


War on cancerWar on cancer (1971- )(1971- )

Se declaro el 23 de Se declaro el 23 de diciembre de 1971 diciembre de 1971 National National Cancer ActCancer Act

Un centro de investigación Un centro de investigación en armas biológicas (Fort en armas biológicas (Fort Detrick, Maryland) se Detrick, Maryland) se convirtio en el convirtio en el Frederick Frederick Cancer Research CenterCancer Research Center

Aumentaron 100.000.000$Aumentaron 100.000.000$

¿Por qué?¿Por qué?Segunda causa de muerte en Estados Unidos Segunda causa de muerte en Estados Unidos Roosevelt war on polio Salk vaccine, Kenedy man on the moon, Nixon Cure of cancerRoosevelt war on polio Salk vaccine, Kenedy man on the moon, Nixon Cure of cancer

Are we winning?Are we winning?No, without immunotherapy No, without immunotherapy

Dedicada a mi mentor Alfredo Prieto


NO TODO TIENE UN PANORAMA NO TODO TIENE UN PANORAMA SOMBRIOSOMBRIO

1.1. Los recursos terapéuticos curativos se fundamentan, en Los recursos terapéuticos curativos se fundamentan, en

general, en la general, en la extirpación quirúrgicaextirpación quirúrgica de la neoplasia. de la neoplasia.

2.2. La La quimioterapia y radioterapiaquimioterapia y radioterapia, han aumentado , han aumentado

significativamente las medianas de supervivencia en los significativamente las medianas de supervivencia en los

últimos años. últimos años.

3.3. NuNuevos fármacos y técnicas radioterapéuticasevos fármacos y técnicas radioterapéuticas han han

prolongado la supervivencia de los pacientes afectados. prolongado la supervivencia de los pacientes afectados.


Pero la realidad es esta:Pero la realidad es esta:

Aún No somos capaces de curar los Aún No somos capaces de curar los

canceres más frecuentes: próstata, canceres más frecuentes: próstata,

mama, y pulmón. Ni aquí, ni en Estados mama, y pulmón. Ni aquí, ni en Estados

Unidos.Unidos.

Pese a todos los progresos no hay Pese a todos los progresos no hay

todavía terapias que curen cáncer o lo todavía terapias que curen cáncer o lo

conviertan en una enfermedad conviertan en una enfermedad

inofensiva.inofensiva.


El fracaso de las El fracaso de las aproximaciones aproximaciones

convencionales es evidenteconvencionales es evidente La mayoría de los tumores en los que no se consigue La mayoría de los tumores en los que no se consigue

la eliminación quirúrgica completa de las células la eliminación quirúrgica completa de las células

malignas, no son curados por los tratamientos malignas, no son curados por los tratamientos

“convencionales” que ralentizan el proceso, retrasan “convencionales” que ralentizan el proceso, retrasan

la progresión de la enfermedad, pero no la curan.la progresión de la enfermedad, pero no la curan.

Tratamiento hormonal cáncer de próstata 3-4 años.Tratamiento hormonal cáncer de próstata 3-4 años.

Quimioterapia y opiáceos en altas dosis eutanizan a Quimioterapia y opiáceos en altas dosis eutanizan a

los pacientes.los pacientes.


Las células de un cáncer sufren Las células de un cáncer sufren evolución biológicaevolución biológica

Pese a los elementos de predisposición Pese a los elementos de predisposición hereditaria los canceres son resultado hereditaria los canceres son resultado de alteraciones genéticas somáticas y de alteraciones genéticas somáticas y frecuentemente sufren evolución frecuentemente sufren evolución somática que supone que en sus somática que supone que en sus células ocurre diversificación células ocurre diversificación compartimentalización y selección de compartimentalización y selección de determinadas variantes.determinadas variantes.


Los tumores como las especies Los tumores como las especies se adaptan o se extinguense adaptan o se extinguen

Un tumor puede extinguirse cuando su Un tumor puede extinguirse cuando su propagación no esta equilibrada con los propagación no esta equilibrada con los recursos de su ambiente.recursos de su ambiente.

Cuando las condiciones cambian a otras menos Cuando las condiciones cambian a otras menos permisivas puede producirse extinción o permisivas puede producirse extinción o selección de alguna variante celular resistente.selección de alguna variante celular resistente.

De esta manera el tumor genéticamente De esta manera el tumor genéticamente heterogéneo se adapta a los mecanismos de heterogéneo se adapta a los mecanismos de defensa de su huésped y alas intervenciones defensa de su huésped y alas intervenciones terapéuticas como la quimioterapia o la terapéuticas como la quimioterapia o la inmunoterapia.inmunoterapia.

Esta adaptabilidad del tumor hace muy difícil Esta adaptabilidad del tumor hace muy difícil desarrollar terapias eficaces desarrollar terapias eficaces


Respuesta inmune antitumoral Respuesta inmune antitumoral y Evolución biológica del y Evolución biológica del

cáncer cáncer La heterogeneidad de las células del La heterogeneidad de las células del

tumor las hace resistentes a los tumor las hace resistentes a los procesos selectivos.procesos selectivos.

El sistema inmune puede enfrentarse El sistema inmune puede enfrentarse a la heterogeneidad tumoral y a la heterogeneidad tumoral y adaptarse a las nuevas variantes adaptarse a las nuevas variantes antigénicas. antigénicas.

La aparición de cáncer testifica el La aparición de cáncer testifica el fracaso del sistema inmune y otros fracaso del sistema inmune y otros mecanismos supresores de tumores.mecanismos supresores de tumores.


Ley de Murphy Ley de Murphy de la quimioterapiade la quimioterapia

““Las células que sobreviviran a la quimioterapia serán el germen Las células que sobreviviran a la quimioterapia serán el germen de una variante tumoral refractaria a la misma”de una variante tumoral refractaria a la misma”

““El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología que la El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología que la inmunología contra el cáncer” (Alfredo Prieto)inmunología contra el cáncer” (Alfredo Prieto)

Erradicar completamente al tumor es difícil. Erradicar completamente al tumor es difícil. Si es de un gramo (10Si es de un gramo (1099 células): células): Un 99% de eficacia lítica no vale sobreviven 10Un 99% de eficacia lítica no vale sobreviven 1077, que tras ocho , que tras ocho

rondas de división son de nuevo 10rondas de división son de nuevo 1099 Un 99.99% tampoco en quince divisiones estamos igual, Un 99.99% tampoco en quince divisiones estamos igual, Ni siquiera vale un 99,9999999% si queremos curar.Ni siquiera vale un 99,9999999% si queremos curar. Una estrategia ganadora (curativa) debe poder eliminar al 100% Una estrategia ganadora (curativa) debe poder eliminar al 100%

de las células tumorales sin producir daños colaterales en tejidos de las células tumorales sin producir daños colaterales en tejidos no tumorales. no tumorales.

Una estrategia que no consiga la erradicación completa perderá a Una estrategia que no consiga la erradicación completa perderá a medio plazomedio plazo

¿Subimos la dosis?¿Subimos la dosis?


La falta de especificidad provoca efectos La falta de especificidad provoca efectos adversos graves e impide la intensificación adversos graves e impide la intensificación

de la terapiade la terapia

El problema es que las células del tumor son El problema es que las células del tumor son metabólicamente muy similares a los tejidos metabólicamente muy similares a los tejidos que se regeneranque se regeneran

Se sube la intensidad hasta que es necesario Se sube la intensidad hasta que es necesario interrumpirla por los efectos colaterales.interrumpirla por los efectos colaterales.

Trucos: terapia intensiva más trasplante de Trucos: terapia intensiva más trasplante de médula ósea para rescatar al paciente.médula ósea para rescatar al paciente.

Se necesitan terapias mas especificas contra Se necesitan terapias mas especificas contra el tumor.el tumor.


Conflicto potencia-Conflicto potencia-especificidadespecificidad

– Aproximación metabólica. Aproximación metabólica. Buscando dianas más específicas y combinado Buscando dianas más específicas y combinado

acción simultánea sobre varios de ellosacción simultánea sobre varios de ellos Conflicto entre Potencia –especificidadConflicto entre Potencia –especificidad

– Cuanto más potente menos específicoCuanto más potente menos específico– Cuanto más especifico menos potente, Cuanto más especifico menos potente,

mecanismos redundantes pueden rescatar mecanismos redundantes pueden rescatar de la acción de un inhibidor muy específicode la acción de un inhibidor muy específico


Conflicto potencia-Conflicto potencia-especificidadespecificidad

Aproximación metabólica. Aproximación metabólica. – Buscando dianas más específicas y Buscando dianas más específicas y

combinado acción simultánea sobre combinado acción simultánea sobre varios de ellosvarios de ellos

– Conflicto entre Potencia –especificidadConflicto entre Potencia –especificidad Cuanto más potente menos específicoCuanto más potente menos específico Cuanto más especifico menos potente Cuanto más especifico menos potente

mecanismos redundantes pueden rescatar mecanismos redundantes pueden rescatar de la acción de un inhibidor muy específicode la acción de un inhibidor muy específico


El carácter distintivo de la El carácter distintivo de la aproximación aproximación

inmunoterapéuticainmunoterapéutica Considera al tumor como algo que puede ser Considera al tumor como algo que puede ser

agredido por células y moléculas del sistema agredido por células y moléculas del sistema inmune.inmune.

Las células tumorales son entidades Las células tumorales son entidades genéticas autónomas que proliferan dentro genéticas autónomas que proliferan dentro de nosotros igual que los patógenos la de nosotros igual que los patógenos la diferencia es que no se contagian.diferencia es que no se contagian.

Podemos establecer un paralelismo de Podemos establecer un paralelismo de quimioterapia e inmunoterapia con quimioterapia e inmunoterapia con antibioterapia y vacunación. antibioterapia y vacunación.


Por qué la estrategia inmune Por qué la estrategia inmune es mucho mas prometedora es mucho mas prometedora

que la quimioterapéuticaque la quimioterapéutica

– Los tumores tienen maquinaria Los tumores tienen maquinaria metabólica eucariota.metabólica eucariota.

– Sin embargo presentan sutiles diferencias Sin embargo presentan sutiles diferencias antigénicas especificas del tumor que antigénicas especificas del tumor que pueden ser explotadas para dirigir la pueden ser explotadas para dirigir la terapia específicamente contra ellas.terapia específicamente contra ellas.


Tipos de inmunoterapiaTipos de inmunoterapia

La intervención La intervención inmunoterapéutica inmunoterapéutica puede ser:puede ser:

Directa sobre el tumor Directa sobre el tumor (inmunoterapia pasiva). (inmunoterapia pasiva).

Indirecta actuando sobre Indirecta actuando sobre el Sistema Inmune que el Sistema Inmune que toma un papel activo en toma un papel activo en la agresión al tumor la agresión al tumor (inmunoterapia activa).(inmunoterapia activa).


Asociación entre Asociación entre inmunodeficiencia e incidencia inmunodeficiencia e incidencia

aumentada de cáncer.aumentada de cáncer.

Los individuos inmunodeficientes Los individuos inmunodeficientes sufren una sufren una incidencia aumentadaincidencia aumentada de neoplasias incluso sufren tipos de neoplasias incluso sufren tipos de tumores que no se producen en de tumores que no se producen en individuos inmunocompetentes.individuos inmunocompetentes.

Aumentan sobre todo las neoplasias Aumentan sobre todo las neoplasias en cuya etiología interviene la en cuya etiología interviene la infección viral.infección viral.


Existe la autoinmunidad y la inmunidad Existe la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral es una autoinmunidad benéfica: antitumoral es una autoinmunidad benéfica:

melanoma-vitíligomelanoma-vitíligo


DIFERENTES ESTRATEGIAS DE TERAPIA ANTITUMORAL

Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.


5. Autoinmunidad secundaria a 5. Autoinmunidad secundaria a inmunoterapia eficazinmunoterapia eficaz

Vitíligo concomitante Vitíligo concomitante en un paciente con en un paciente con melanoma sometido a melanoma sometido a inmunoterapiainmunoterapia

Reducción de metástasis Reducción de metástasis en un paciente con en un paciente con melanoma sometido a melanoma sometido a inmunoterapiainmunoterapia

La autoinmunidad puede La autoinmunidad puede originarse en la inmunidad originarse en la inmunidad contra células tumoralescontra células tumorales


¿Cuál es la clave para romper la ¿Cuál es la clave para romper la tolerancia?tolerancia?

Presentación antigénica por APCs Presentación antigénica por APCs profesionales y primingprofesionales y priming

Presentación Presentación – con coestimulación selecciona linfocitos con coestimulación selecciona linfocitos

efectores los activa contra el tumor.efectores los activa contra el tumor.– sin coestimulación induce tolerancia.sin coestimulación induce tolerancia.

Primera presentación influye Primera presentación influye diferenciación linfocitaria hacia: diferenciación linfocitaria hacia:

Células agresorasCélulas agresoras Células supresoras de la agresión Células supresoras de la agresión


Asociación de péptidos antigénicos y Asociación de péptidos antigénicos y moléculas de histocompatibilidad de clase moléculas de histocompatibilidad de clase

I y III y II

Vía cruzadaVía endógena

Vía exógena

Co+Co-

DCHspExosoma

CD8 CTL

CD4 THCo- Co+


Priming y respuesta Priming y respuesta efectoraefectora

Priming Priming – APC profesional activa linfocitos T CD4 y CD8APC profesional activa linfocitos T CD4 y CD8– Se convierten en efectores,Se convierten en efectores,

Respuesta efectora antitumoralRespuesta efectora antitumoral– Los linfocitos T efectores localizan el tumor, Los linfocitos T efectores localizan el tumor,

lo infiltran. lo infiltran. – CD4 producen IFNCD4 producen IFN promueven presentación promueven presentación

antigénica e inflamaciónantigénica e inflamación– CD8 producen IFNCD8 producen IFNyyTNFTNFy lisan las células y lisan las células

tumorales.tumorales.


Ruptura de Ruptura de toleranciatolerancia CTL cros PrimingCTL cros Priming

– Proteínas de shock térmico HspProteínas de shock térmico Hsp– ExosomasExosomas– Dendritic CellsDendritic Cells

CoestimulaciónCoestimulación– CD28 (+) y CTLA-4 (-) CD28 (+) y CTLA-4 (-)

Ruptura in vitroRuptura in vitro– Modificación inmunogénica de células tumoralesModificación inmunogénica de células tumorales– Estimulación linfocitos T, selección y crecimiento de Estimulación linfocitos T, selección y crecimiento de

células efectoras con capacidad efectora y de células efectoras con capacidad efectora y de promoción de la presentación antigénica.promoción de la presentación antigénica.


V. Historia y logros actualesV. Historia y logros actuales

1.1. Antecedentes históricosAntecedentes históricos

2.2. Terapia con moléculasTerapia con moléculas– CitocinasCitocinas– Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales


1. Antecedentes 1. Antecedentes históricos.históricos.

Regresiones espontáneas de tumores Regresiones espontáneas de tumores indican que eindican que el sistema inmune puede l sistema inmune puede frenar el desarrollo de los tumores frenar el desarrollo de los tumores

William B. Coley (1886) William B. Coley (1886) describió la describió la regresión de tumores mediante regresión de tumores mediante inmunoterapiainmunoterapia

Paul EhrlichPaul Ehrlich (1908) propuso la existencia (1908) propuso la existencia de de antígenos tumoralesantígenos tumorales, específicos de , específicos de tumor, capaces de generar una respuesta tumor, capaces de generar una respuesta inmune contra el tumor.inmune contra el tumor.


Teoría de la inmunovigilanciaTeoría de la inmunovigilancia, , Lewis ThomasLewis Thomas y y MacFarlane Burnet MacFarlane Burnet

(1957)(1957)..

El sistema inmune está en alerta permanente El sistema inmune está en alerta permanente para destruir las células neoplásicas para destruir las células neoplásicas

Los tumores, serían el resultado de un fracaso Los tumores, serían el resultado de un fracaso producido en este mecanismo de vigilancia.producido en este mecanismo de vigilancia.

Cuando se detecta un tumor de Cuando se detecta un tumor de un cmun cm33 tiene tiene 1.000.000.000 de células1.000.000.000 de células. Su detección significa . Su detección significa queque

1.1. No ha sido atajado hasta aquí No ha sido atajado hasta aquí 2.2. Se originó hace tiempoSe originó hace tiempo

1.1. Ej LLC-BEj LLC-B


Inmunoterapias Celulares Inmunoterapias Celulares Adoptivas (Steven A Adoptivas (Steven A

Rosenberg) Rosenberg) Pionero e impulsorPionero e impulsor Extracción TIL PBL, Extracción TIL PBL,

selección y expansión selección y expansión in in vitrovitro de células de células antitumorales antitumorales

Pionero en el uso de Pionero en el uso de citocinas (IL-2) y LAK cellscitocinas (IL-2) y LAK cells

Pionero en el uso de CTLPionero en el uso de CTL Candidato a premio NobelCandidato a premio Nobel


Terapia con moléculas: Terapia con moléculas: CitocinasCitocinas

IFNIFN– Melanoma, leucemia de células peludas, Melanoma, leucemia de células peludas,

cáncer de vegiga, hipernefroma cáncer de vegiga, hipernefroma IL-2IL-2 GM-CSFGM-CSF

– Adyuvante en vacunación antitumoralAdyuvante en vacunación antitumoral


Terapia con moléculas: Terapia con moléculas: Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales

“from magical bullets to smart “from magical bullets to smart bombs”bombs”

Tecnología anticuerpos monoclonales 1975. Tecnología anticuerpos monoclonales 1975. Limitaciones de anticuerpos murinos Limitaciones de anticuerpos murinos

– Vida media corta en humanos Vida media corta en humanos – No interaccionan óptimamente con sistemas efectores No interaccionan óptimamente con sistemas efectores

humanoshumanos– Estimulan formación de antianticuerpos (reacciones Estimulan formación de antianticuerpos (reacciones

anafilácticas)anafilácticas) Anticuerpos humanizadosAnticuerpos humanizados 200 anticuerpos distintos en pruebas clínicas y a diferencia 200 anticuerpos distintos en pruebas clínicas y a diferencia

de antiangiogénicos están funcionando en humanos. de antiangiogénicos están funcionando en humanos. Estimulan activación complemento, ADCC, fagocitosis.Estimulan activación complemento, ADCC, fagocitosis.


Disminución de la Disminución de la Inmunogenicidad de los Inmunogenicidad de los

anticuerposanticuerpos

Anticuerpos xenogénicosAnticuerpos xenogénicos estimulan la estimulan la formación de antianticuerpos.formación de antianticuerpos.

Anticuerpos quiméricosAnticuerpos quiméricos regiones regiones constantes humanas funciones efectoras.constantes humanas funciones efectoras.

Anticuerpos humanizadosAnticuerpos humanizados reemplazo reemplazo de regiones marco originales por otras de regiones marco originales por otras humanas para disminuir la humanas para disminuir la inmunogenicidad.inmunogenicidad.


El toque humanoEl toque humano

Anticuerpos quiméricos (1995-)Anticuerpos quiméricos (1995-)– Simulect rechazoSimulect rechazo– Remicade CrhonRemicade Crhon

HumanizadosHumanizados– Herceptin (1998) cáncer de mama metastático que Herceptin (1998) cáncer de mama metastático que

expresa EGF receptorexpresa EGF receptor– Zenapax (1997) (CD25)Zenapax (1997) (CD25)– Campath antiCD52Campath antiCD52– Xolair anti IgE asma alérgicaXolair anti IgE asma alérgica– Efalizumab psoriasisEfalizumab psoriasis


Uso terapéutico de los Uso terapéutico de los anticuerposanticuerpos

Radioconjugados Radioconjugados – Fósforo, Estroncio Yodo Ytrio I-antiCD45 leucemias Fósforo, Estroncio Yodo Ytrio I-antiCD45 leucemias

mieloides agudasmieloides agudas– Zevalin antiCD20 de ratón vida corta Itrio 90 Zevalin antiCD20 de ratón vida corta Itrio 90 emisiónemisión– Bexxar antiCD20 de ratón Iodo131Bexxar antiCD20 de ratón Iodo131

Quimioconjugados Quimioconjugados – AntiCD33 Mylotarg conjugado con chaleomicinna (CMA-AntiCD33 Mylotarg conjugado con chaleomicinna (CMA-

676) produce especies altamente reactivas que dañan el 676) produce especies altamente reactivas que dañan el DNA e inducen apoptosisDNA e inducen apoptosis

– Se emplea en leucemias mieloides agudas El antígeno Se emplea en leucemias mieloides agudas El antígeno CD33 se endocita al ser reconocido por el anticuerpo anti CD33 se endocita al ser reconocido por el anticuerpo anti CD33CD33

– AntiCD22 Conjugados con AntiCD22 Conjugados con RNAsasRNAsas se experimentan en se experimentan en linfomaslinfomas

Anticuerpos puros Anticuerpos puros – AntiCD40 induce AICD en linfomasAntiCD40 induce AICD en linfomas– AntiCD20 mata células de linfomas y leucemias (depende AntiCD20 mata células de linfomas y leucemias (depende

de polimorfimo Receptores Fc)de polimorfimo Receptores Fc)


Terapias con moléculas: Terapias con moléculas: Antagonistas de citocinas y Antagonistas de citocinas y

otros.otros. Anticuerpos anticitocina Anticuerpos anticitocina Anti-TNFAnti-TNF Chron Chron

Artritis reumatoide efecto antiinflamatorioArtritis reumatoide efecto antiinflamatorio

Quimeras con región Fc. Quimeras con región Fc. alargan vida media alargan vida media de la molécula asociadade la molécula asociada

Anticuerpos biespecíficosAnticuerpos biespecíficos

Inmunoliposomas letales como transportadores Inmunoliposomas letales como transportadores de sustancias toxicas intracelulares ej. RNAasasde sustancias toxicas intracelulares ej. RNAasas


Manipulación de inmunidad Manipulación de inmunidad humoralhumoral

J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004.


Anticuerpos sin conjugarAnticuerpos sin conjugar

Terapia selectivaTerapia selectiva Anti CD52 Campath 1H 2001tumores de células B, Anti CD52 Campath 1H 2001tumores de células B,

enfermedad mínima residual, rechazo de órganos e enfermedad mínima residual, rechazo de órganos e injerto contra huésped, enfermedades autoinmunesinjerto contra huésped, enfermedades autoinmunes

AntiCD20 o rituximab para linfomas y Leucemias de AntiCD20 o rituximab para linfomas y Leucemias de células B células B

Eliminación de células indeseables de inóculos Eliminación de células indeseables de inóculos para trasplante de médula ósea.para trasplante de médula ósea.

Purgado de linfocitos T de inóculos alogénicos anti-CD3Purgado de linfocitos T de inóculos alogénicos anti-CD3 Purgado de células tumorales de inóculos autólogos.Purgado de células tumorales de inóculos autólogos.


VI. Nuevas AproximacionesVI. Nuevas Aproximaciones

Presentación de antígenos tumorales en Presentación de antígenos tumorales en un contexto estimulador un contexto estimulador – Pulsado antigénico Pulsado antigénico – CoestimulaciónCoestimulación

Estimulación de Células efectoras CTLsEstimulación de Células efectoras CTLs


Eliminación de Eliminación de inhibición por CTLA-inhibición por CTLA-

44 En ratones con tumores los tratamientos que bloquean En ratones con tumores los tratamientos que bloquean

CTLA-4 provocan su regresión, demostrando que la CTLA-4 provocan su regresión, demostrando que la

eliminación de señales inhibitorias en la coestimulación eliminación de señales inhibitorias en la coestimulación

linfocitaria estimula la inmunidad antitumoral.linfocitaria estimula la inmunidad antitumoral.

La unión de CTLA-4 a CD80/CD86 no solo puede inducir La unión de CTLA-4 a CD80/CD86 no solo puede inducir

anergia en linfocitos novatos, sino que también puede anergia en linfocitos novatos, sino que también puede

inducir apoptosis en linfocitos activados. inducir apoptosis en linfocitos activados.


Inmunoterapia para favorecer la Inmunoterapia para favorecer la presentación de antígenos tumoralespresentación de antígenos tumorales

Con proteínas de estrésCon proteínas de estrés Aislamiento de proteínas de estrés de las células Aislamiento de proteínas de estrés de las células

tumorales e inyección con coadyuvantes. tumorales e inyección con coadyuvantes.

Con GM-CSFCon GM-CSF Se favorece la diferenciación de los monocitos en células Se favorece la diferenciación de los monocitos en células

dendríticas (DC) presentadoras de antígeno.dendríticas (DC) presentadoras de antígeno.

Con DC transgenizadas con IL-12Con DC transgenizadas con IL-12 Aumenta su capacidad para activar linfocitos T Aumenta su capacidad para activar linfocitos T


Presentación antigénica a CTL CD8+Presentación antigénica a CTL CD8+ (restrictos por MHC I)(restrictos por MHC I)

activación y diferenciaciónactivación y diferenciación en linfocitos citotóxicos efectoresen linfocitos citotóxicos efectores

Los CTL reconocen los péptidos Los CTL reconocen los péptidos chaperonizados en otras células tumorales chaperonizados en otras células tumorales

aunque no estén estresadasaunque no estén estresadas

Muerte celular de células tumorales Muerte celular de células tumorales por reconocimiento antígeno-específicopor reconocimiento antígeno-específico

Inducción de expresión de hsp en células tumoralesInducción de expresión de hsp en células tumorales

Fagocitosis por macrófagosFagocitosis por macrófagos

célula célula tumoraltumoral


CTLCTL

CTLCTL

CTLCTLcélula célula tumoraltumoralmuertamuerta


estresadaestresada

Papel de las proteínas de Papel de las proteínas de estrés estrés

en la defensa antitumoralen la defensa antitumoral


• I. Pulsación con antígenos I. Pulsación con antígenos in vitroin vitro

– 1 Aislamiento precursores de IDC1 Aislamiento precursores de IDC

– 2 Crecimiento y diferenciación 2 Crecimiento y diferenciación in vitroin vitro en en

IDCIDC

– 3 Pulsación con antígenos 3 Pulsación con antígenos in vitroin vitro

– 4 Reinfusión4 Reinfusión

Terapia celular con DCTerapia celular con DC


Expresión delExpresión deloncogen mutado o oncogen mutado o en cantidad alteradaen cantidad alterada

ReconociminetoReconocimineto de oncoproteína de oncoproteína alterada o en cantidadalterada o en cantidad anormalanormal

ProcesamientoProcesamientoantigénico antigénico de oncoproteínasde oncoproteínas

Presentación dePresentación depéptidos procesadospéptidos procesados de la oncoproteínade la oncoproteína

Lisis de la célula tumoralLisis de la célula tumoral

Linfocito TLinfocito T citotóxicocitotóxico

Exocitosis de gránulosExocitosis de gránulos

Inducción Inducción de apoptosisde apoptosis

Célula tumoralCélula tumoral

OncoproteínaOncoproteína

Inmunidad antitumoral por Inmunidad antitumoral por CTLsCTLs


Terapia con células Terapia con células citotóxicascitotóxicas

TIL Tumor infiltrating lymphocytesTIL Tumor infiltrating lymphocytes LAK Lymphokine Activated Killer cellsLAK Lymphokine Activated Killer cells Precursores de CTL Cytotoxic T Precursores de CTL Cytotoxic T

LymphocytesLymphocytes


hsp72

muerte celular de la célula tumoral

Reconocimiento y liberación de gránuloscon perforinas y granzimas

célula NK

CTL restricto

MHC I

célula tumoralmuerta

célula tumoral

ausencia de expresión de moléculas de histocompatibilidadclase I

célula tumoral

CTL no restricto por MHC I

MHCI

expresión de péptidos alterados en moléculas de histocompatibilidadclase I


célula tumoralmuerta

célula tumoral

Presentación antigénica a linocitos Tactivación y diferenciación de

linfocitos reactivos frente a péptidos abundantes en células tumorales

2. Respuesta inmune al tumor

Los anticuerpos y las CTL reconocen los ag tumorales en células tumorales autólogas estresadas y las atacan.

3. Retroalimentación

La reacción inmune y la inflamación inducen expresión de moléculas de histocompatibilidad

y proteínas de estrés en células tumorales vecinas El reconocimiento antigénico específico y el de las hsp

induce nueva agresión inmune.

1. Reconocimiento inmune del tumor

células tumorales o sus restos son fagocitadas por macrófagos

célula tumoral

macrófagolinfocito T

linfocito T

célula tumoral

estresada

Célula NK


Terapia celular adoptivaTerapia celular adoptivaExtracción Extracción CelularCelularTILTIL

Activación Celular y Activación Celular y demostración de demostración de

Actividad antileucémica Actividad antileucémica in vitroin vitro

AdministraciónAdministraciónCelularCelular

Mini auto trasplanteMini auto trasplante

IL-2 alta dosisIL-2 alta dosis

Regresión Regresión esporádica del esporádica del

melanoma melanoma Dilucción de 109 en 1012 1/1000 antitumoralNo supera inmunoterapia con citocinas


TERAPIA CELULAR ADOPTIVA

Efectiva

Supervivencia de clones celulares transferidos

Buena respuesta al tratamiento


La IL-2 es la primera línea de tratamiento sistémica disponible para el cáncer metastásico de células renales (RCC). De 239 pacientes estudiados 23 con RC, 4 presentaron recurrencia y 19 con RC entre 2 y 18 años.

Los pacientes deben ser informados que puede ser su única terapia a su enfermedad.

Sorafenib y sunitinib podrían ser de segunda línea.

UTILIDAD DE LA IL-2


TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL

Primeros logros en modelos murinos

Éxito en pacientes resistentes a tratamiento quimio-radioterapia en melanoma

Ventaja de los TLR en immunoterapia antitumoral

67 dias


TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA

REDUCIDA RESPUESTA ANTITUMORAL

BUENA RESPUESTA ANTITUMORAL


APROXIMACIONES DE LA TCA


ALTAS DOSIS DE IL-2ALTAS DOSIS DE IL-2


TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECIONLINFODEPLECION



Regresión de metástasis tras terapia celular adoptiva


INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de la quimioterapia previa a al Importancia de la quimioterapia previa a al

transferencia celulartransferencia celular


INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de las células efectoras terminales y su desarrollo desde las células efectoras terminales y su desarrollo desde

precursor näiveprecursor näive


Resumen de la Resumen de la claseclase

I. Las terapias actuales contra el cáncer son I. Las terapias actuales contra el cáncer son insatisfactorias.insatisfactorias.

II. La inmunoterapia es una aproximación terapéutica II. La inmunoterapia es una aproximación terapéutica al cáncer con un carácter propio.al cáncer con un carácter propio.

III. La inmunidad antitumoral y la inmunoterapia III. La inmunidad antitumoral y la inmunoterapia tienen sólidas bases moleculares y celulares.tienen sólidas bases moleculares y celulares.

IV. Los tumores alcanzan la tolerancia immune. La IV. Los tumores alcanzan la tolerancia immune. La ruptura de tolerancia es la clave del éxito de la ruptura de tolerancia es la clave del éxito de la inmunoterapia.inmunoterapia.

V. Historia de la inmunoterapia antitumoral, logros V. Historia de la inmunoterapia antitumoral, logros actuales, terapias moleculares.actuales, terapias moleculares.

VI. Nuevas aproximaciones: terapias celulares VI. Nuevas aproximaciones: terapias celulares adoptivas.adoptivas.


El futuro: Hasta donde puede llegar la inmunoterapiaEl futuro: Hasta donde puede llegar la inmunoterapia


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Inmunoterapia Antitumoral Inmunologia Umsa

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