TEMA VI: INMUNIDAD ANTITUMORAL

Subtemas Antígenos tumorales Tipos de antígenos Mecanismos efectores contra los

tumores Mecanismos de Evasión Inmunoterapia

Objetivos:

Definir antígenos tumorales Mencionar los tipos de antígenos

tumorales Explicar los mecanismos inmunitarios

que actúan contra los tumores. Mencionar los mecanismos de evasión

del tumor Mencionar los recursos

inmunoterapeuticos contra los tumores

ANTIGENOS TUMORALES

Son moléculas que expresan las células tumorales en sus membranas como consecuencia de una alteración de la expresión genética, que afecta la producción de enzimas, hormonas, receptores y metabolitos.

 Este grupo de sustancias se liberan al sistema circulatorio, lo que permite su medición.

Aplicaciones: Confirmar diagnóstico (en

poblaciones en riesgo ó existe evidencia de enfermedad)

Determinar el pronóstico

Vigilancia del tratamiento en pacientes diagnosticados

Aplicaciones:La medición de los marcadores por si sola

no es suficiente para diagnosticar un cáncer, porque :

Pueden aumentar en diferentes tipos de tumores y no en uno en particular.

Pueden elevarse en algunas condiciones benignas

Los niveles no aumentan en todos los pacientes por igual, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad.

Tipos de antígenos 1- Ags. específicos de tumor (TSA): Son

antígenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas células tumorales. Derivan de proteínas cuyos genes han sufrido una mutación puntual.

  2- Ags. asociados a tumores (TAA): Derivan de

proteínas, lípidos ó carbohidratos que se encuentran sobre expresados ó expresados de manera aberrante en un tipo concreto de tumor y se expresan tanto en células normales como tumorales.

Tipos de antígenos

Estos antígenos se incluyen: Antígenos  de origen viral. un grupo

importante de tumores presentan una fuerte asociación con virus y expresan una serie de productos virales.

Antígenos virales, proteínas virales extrañas de tumores producidos por virus oncogénicos.

Tipos de antígenos Estos antígenos son siempre específicos

del tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo de célula o tejido en donde se desarrolla el tumor.

Estos antígenos codificados por virus no son específicos de cada tumor, sino que son compartidos por todos los tumores inducidos por el mismo tipo de virus. )

Algunos ejemplos de virus asociados con tumores humanos

 

Tumores VirusCáncer hepático Hepatitis BCáncer cuello uterino PapilomavirusLinfoma de Burkitt y otros linfomas

Virus de Epstein Barr

Cáncer nasofaríngeo Virus de Epstein BarrLeucemia de células T del adulto

Virus de la Leucemia T humana (HTLV  I)

Antígenos procedentes de reactivación de genes embrionarios.

Son  antígenos producidos normalmente por células embrionarias o fetales y que por lo tanto no son expresados por las células de  individuos adultos. Sin embargo, estos antígenos pueden  ser expresados por células cancerosas en el adulto, quizá por desrepresión del gen regulador de su síntesis.

El antígeno carcinoembrionario (ACE)

Se encuentra en la sangre de las personas con cáncer de colon, mama, páncreas, vejiga, ovario y cuello del útero.

Altas cantidades de este antígeno puede también detectarse en fumadores y en quienes padecen cirrosis hepática o colitis ulcerosa.

El antígeno carcinoembrionario (ACE)

La presencia de una gran cantidad de antígeno carcinoembrionario significa la existencia de cáncer.

Su medición en las personas que han sido tratadas por cáncer, ayuda a detectar una recidiva del mismo.

La alfa-fetoproteína (AFP) Es normalmente producida por las

células del hígado en el feto, se encuentra en la sangre de las personas con cáncer de hígado (hepatoma) y a menudo en gente con ciertos cánceres de ovario o de testículo y en niños o adultos jóvenes con tumores de la glándula pineal.

Otros antígenos de interés son:

CA 15-3 cáncer de mama Ca 19-9 cáncer colorrectal, páncreas,

estómago y vías biliares CA 125 presente en cáncer de

ovarios, hígado, y colon

Antígenos tumorales asociados a tejidos de interés  

Antígenos Tejido de origen

 Tumor

Antígeno prostático específico Próstata Carcinoma de próstata

Citoqueratina Células epiteliales

Carcinomas

 Muc-1

 Células epiteliales

Adenocarcinoma de mamaAdenocarcinoma de páncreas

CD 10 (CALLA) Linfocitos B tempranos

Leucemias de células B y linfomas

Receptor de IL-2 Linfocitos T Leucemias de células T y linfomas

PSA: Antígeno específico de la próstata

Es una glicoproteina que se produce en la próstata y se secreta al plasma seminal. Este es el único marcador específico de tejido que se ha identificado, pero no es específico para cáncer de próstata ya que se encuentra en pequeñas cantidades en próstatas normales y se eleva cuando hay hipertrofia prostática benigna y adenocarcinoma de la próstata.

MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES Linfocitos T:           LT citotóxicos CD8: Inmunidad antitumoral eficaz Ejercen vigilancia reconociendo y matando células

potencialmente malignas que expresan péptidos derivados de proteínas celulares mutantes u oncogénicas virales presentadas en asociación a moléculas MHC de clase I

 

Las LTC interaccionan con las células tumorales a través de la unión de sus receptores T (TCR) con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I expresadas en la superficie de las células tumorales. La destrucción de la célula tumoral esta mediada por la exocitosis por parte de las LTC de perforinas (proteínas formadoras de poros), serina esterasas, interferón gamma (IFN-gamma), granzima B y/o el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alfa)

Respuesta de los linfocitos citotóxicos (CTL) contra las células tumorales.

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MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES

Linfocitos T colaboradores CD4+:

Suministra citoquinas para el desarrollo eficaz de LTC.

Secreta TNF e IFN-gamma, que pueden aumentar la expresión de MHC de clase I por la célula tumoral y por tanto su sensibilidad a la lisis por LTC.

MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES

Células citotóxicas naturales: (LNK)

Pueden ser activadas directamente por el contacto con el tumor o como consecuencia del estímulo recibido por citoquinas como los interferones, TNF, IL-2 e IL-12, liberadas por los linfocitos T específicos del tumor y los macrófagos

MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES Pueden estar dirigidas contra células

recubiertas de Ac y efectuar CCDA(citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) ya que expresan receptor FC (Fc-gammaRII ó CD16) para IgG

Inmunovigilancia de tumor en desarrollo principalmente los que expresan Ags. Virales.

Las células NK matan a las células tumorales a través de mecanismos que involucran: la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), en la cual la porción Fc del anticuerpo acoplada al antígeno (Ag) presente en la superficie de la célula tumoral se une al receptor Fc (FcR) de la célula NK; la interacción Fas (CD95)–Fas ligando (CD95L); y la exocitosis de perforinas y Granzima B, que causan la apoptosis/necrosis de la célula tumoral.

Respuesta de las células natural killer (NK) contra las células tumorales

MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES

MacrófagosSon mediadores potencialmente

importantes de la inmunidad antitumoral.

Lisan células tumorales mediante la liberación de una gran cantidad de enzimas lisosómicas y metabolitos reactivos de oxígeno.

MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES

Agresión de células tumorales cubiertas de anticuerpos (CCDA)

Secretan TNF que se caracteriza en primer lugar como agente que puede matar tumores.

MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES

El TNF mata a los tumores mediante por lo menos dos mecanismos:

1-Produce toxicidad directa de la célula tumoral mediante la producción de radicales libres o ruptura de proteínas del citoesqueleto.

2- Produce necrosis del tumor al provocar trombosis de los vasos tumorales y necrosis isquémica del tumor.

 

MECANISMOS EFECTORES DE DEFENSA CONTRA LOS TUMORES

Anticuerpos:Aunque los mecanismos celulares son considerados los

más efectivos en la destrucción tumoral, también existe una participación de los anticuerpos en la respuesta inmune efectora.

Existen tres vías en las que se involucran los anticuerpos: Lisis de células tumorales mediada por complemento, Opsonización y fagocitosis Citotoxicidad dependiente de Ac en que la muerte está

mediada por otros elementos celulares, como macrófagos o células NK.

MECANISMOS DE EVASIÓN DE LOS MECANISMOS DE DEFENSA POR EL TUMOR

 Expresión de CMH-I reducida en los tumores.

 La mayoría de células tumorales no expresan CMH-II lo que impide activación de LCD4.

 Aunque haya expresión de CMH-II puede haber falta de coestimuladores Ej: CD80, proporcionan la 2da señal para la activación de LT

MECANISMOS DE EVASIÓN

Productos tumorales pueden suprimir la respuesta inmune Ej: Factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta) secretado por muchos tumores en gran cantidad que inhiben la función del macrófago.

  El huésped puede ser tolerante a ciertos Ags. por su expresión

neonatal  Mutación o eliminación de genes que codifican los Ags.

tumorales como consecuencia de la inmunidad antitumoral.

Los Ags. de superficie pueden esconderse del Sistema inmune (enmascaramiento antigénico)

 

INMUNOTERAPIA

ESTIMULACION INESPECIFICA DEL SISTEMA INMUNE: Inyección de Adyuvantes Microbianos Ej: bacilo de Calmette Guerin (BCG) o el lipo polisacárido (LPS) en el lugar de crecimiento del tumor, para activar a macrófagos.

INMUNIZACION ACTIVA CONTRA TUMORES: Inyección de células tumorales muertas o irradiadas junto a adyuvantes inespecíficos. Para inducir respuestas inmunitarias contra tumores ya establecidos.

INMUNOTERAPIA

INMUNOTERAPIA CELULAR ADOPTIVA: Transferencia de células inmunitarias activadas al huésped. Ej. Inyección de células NK

  TRATAMIENTO CON ACS ANTITUMORALES:

Administración pasiva de Acs. monoclonales que transportan moléculas, radioisótopos y fármacos tóxicos.

CITOCINAS: Se administran para potenciar 1 ó más componentes de la inmunidad Ej. IL-2, TNF. INF-alfa o gamma

INMUNODIAGNÓSTICO

Detección de Anticuerpos Aunque existen pocas moléculas exclusivas de

las células tumorales la detección de Acs. frente a estas moléculas pueden ser útiles para el diagnóstico de tumores.

Detección de Antígenos Permiten detectar aumento de la cantidad de un

Ag. por encima de los valores normales o su presencia en lugares no habituales, así como detectar metástasis.