Inmunología antitumoral Erik Huitrón Labrada

Duración de clase 6hrsDirigido a los alumnos de séptimo semestres de la carrera de Biología que cursan la materia de inmunología.

PLANEACIÓN DE CLASE DEL TEMA;

OBJETIVO ESPECIFICO:

-Informar al alumno los principios de Inmunología tumoral.

-Sensibilizar al alumno sobre la importancia del proceso inmunológico, trabajo en equipo a nivel celular.

-Experimentar el trabajo en equipo y la necesidad del sistema inmune de adaptarse a los ambientes patológicos que llevan al desarrollo del cáncer.

-Desarrollo del pensamiento científico e investigación.

APRENDIZAJES ESPERADOS:• Identifica la función y las características de las principales células del sistema inmunológico ante el desarrollo del cáncer.

• Selecciona e identifica las principales células participantes en el sistema inmune para comabatir el cáncer.

• Busca, sintetiza información y emplea un lenguaje científico para la elaboración de un cartel sobre la función de un tipo de células en la inmunología antitumoral.

• Analiza, resume, compara en equipo la información para diseñar un cartel de impacto científico

TECNICA DIDACTICA QUE SE FAVORECE:Presentación y animación.Análisis general.Síntesis de la información.Síntesis y colectivización de ideasComunicación Trabajo en equipo DinámicasDebates

CONTENIDO. DESGLOSE DE TEMAS• Que es el cáncer y la metástasis.

• Factores que desencadenan el cáncer (mutaciones del DNA y los protoncogenes)

• Alteración del ciclo celular que derivara en cáncer y la producción de antígenos.

• Respuesta inmunitarias hacia células tumorales por medio del reconocimiento de antígenos (participación de diferentes tipos de células)

• La evasión de los tumores a la respuesta inmunológica.

• La inmunoterapia antitumoral

Extra: Organización gráfica de los textos• Recursos gráficos en el cartel científico.

COMPETENCIAS QUE SE FAVORECEN:Emplear el lenguaje para comunicarse y como instrumento para aprender.

Identificar las propiedades del lenguaje científico en diversas situaciones comunicativas y lo emplea para la comunicación de un tema.

Analizar la información y emplear el lenguaje científico para la toma de decisiones relacionando la información de clase con las experiencias.

ESTRATEGIA DE ENSEÑANZA-APRENDIZAJE:INICIO: ° El profesor dará a conocer los aprendizajes esperados y estos serán copiados en el cuaderno de notas.° El profesor dictara a los alumnos las preguntas planteadas en el libro de texto de Inmunología de Janewey, estas serán resueltas en parejas. (Servirá como evaluación diagnostica de cada tema)° Mediante el ejercicio de discusión de las preguntas resueltas anteriormente se orientara al alumno sobre la información escrita y el profesor comenzara la exposición de los temas.

DESARROLLO:° El profesor expondrá con ayuda de una presentación de power point lo que es el cáncer como se origina los genes que se pueden alterar y los diferentes tipos celulares del sistema inmunológico que actúan para combatir la formación de un tumor y el desarrollo del cáncer. ° El profesor expondrá los diferentes tipos de linfocitos T así como las células presentadoras de antígeno (activación y función contra el cáncer). De manera individual, los alumnos relacionaran en un ejercicio rápido los tipos celulares con la inmunidad antitumoral en su cuaderno de notas mediante un mapa mental.° El profesor en el pizarrón elaborara un mapa mental con la lluvia de ideas de los alumnos y se irá completando este mapa con la información faltante que él proporcionara, se ira retroalimentando a los alumnos. ° El profesor expondrá la inmunidad antitumoral ahondando en las principales células participantes y el tiempo de activación de estas respuestas inmune.° En una dinámica de equipos máximo 5 personas los alumnos discutirán los posibles casos en los cuales se podría dar una respuesta inmune al cáncer y los tipos de células que interactúan.° Los alumnos en equipo expondrán de manera rápida con ayuda del pizarrón y plumones un caso de los que ellos mismos discutieron y como podrían dar una inmunoterapia frente a todo el grupo y hablaran de la función en los tipos celulares, habrá retroalimentación del grupo y profesor.° Tarea: los alumnos investigaran como es la activación de los diferentes tipos celulares en la inmunoterapia en un caso de cáncer que escojan.CIERRE: ° En equipos los alumnos entregaran un mapa conceptual sobre la inmunidad antitumoral relacionando los tipos celulares y su interacción además de una lista de los posibles casos en la vida cotidiana en los que ellos crean que se puede originar un cáncer y como se pueda estudiar ejemplo, ¿En la picadura de un mosquito que me trasmitió un virus? ¿Porque hay un proceso inflamatorio que me puede originar cáncer de una gastritis o colitis?° Para finalizar el profesor discutirá en debate con ellos los diferentes casos que los alumnos mencionaron en la lista sobre los procesos de inmunidad.

RECUERSOS:Pizarrón, plumones de

colores, computadora, libros, videos, cañón, presentación power point, hojas, lápiz por

alumno.  

OBSERVACIONES :En cada sesión se pondrá atención a que los alumnos asimilen la información con un pensamiento científico y se comuniquen con un lenguaje científico buscando siempre que utilicen los conceptos y términos correctamente (orientándolos a un saber “SER” investigador totalmente profesional )

Capitulo 17:

Inmunología antitumoral

El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un exceso de células malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y división más allá de los límites normales, (invasión del tejido circundante y, a veces, metástasis).

La metástasis es la propagación a distancia, por vía fundamentalmente linfática o sanguínea, de las células originarias del cáncer, y el crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino de dicha metástasis

¿Qué es el cáncer?

Factores que pueden provocar cáncer El cáncer es causado por anormalidades en el material genético de las células. Estas anormalidades pueden ser provocadas por agentes carcinógenos, como la radiación (ionizante, ultravioleta, etc), de productos químicos (procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminación en general, etc) o de agentes infecciosos

Otras anormalidades genéticas cancerígenas son adquiridas durante la replicación normal del ADN, al no corregirse los errores que se producen durante la misma

Existen genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer estos genes son llamados protoncogenes que al mutar son llamados oncogenes

Infecciones pueden llegar a provocar cáncer : Bacterias y virus

Los protoncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula. Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de este ciclo.

Los oncogenes son los genes cuya presencia en cierta forma o cuya sobreactividad, o ambas, pueden estimular el desarrollo del cáncer. Cuando aparecen oncogenes en las células normales, ellos pueden contribuir al desarrollo del cáncer dando instrucciones a las células para que produzcan proteínas que estimulen la división y el crecimiento excesivos de células.

Existen genes como los supresores de tumor son una familia de genes normales que ordenan a las células producir proteínas que restringen el crecimiento y la división celulares.

Un gen importante, el gen p53 o tp53, también llamado el guardián del genoma, codifica un factor de transcripción nuclear y es esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular.

La infección de virus introduce ADN extranjero a las células. p53, junto con otras proteínas, es responsable de la respuesta celular a la presencia de ADN extranjero. Estas respuestas incluyen el paro de la división celular y la muerte celular. Para evitar estas respuestas, varios virus han evolucionado maneras de inactivar la proteína p53. Un ejemplo de esto es el virus simio 40 (SV40). Al ser infectado con SV40, las proteínas virales son producidas dentro del citoplasma celular. Una de las proteínas producidas es el antígeno T. Una función de esta proteína es la de inactivar la proteína p53. Otros virus tales como la Hepatitis y el Papilomavirus Humano producen proteínas similares.

Las células tumorales pueden expresar moléculas reconocidas como extrañas por el sistema inmune, y parece claro que los patrones de expresión de estos antígenos difieren  entre los distintos tumores. Estos antígenos tumorales se clasifican en: 

-Antígenos específicos de tumor (TSA, tumor-specific antigens), que se expresan exclusivamente en células tumorales y evocan fácilmente respuestas inmunitarias.

-Antígenos característicos de tumor o antígenos de tumor único, son TSA que se expresan únicamente en uno o en unos pocos tumores clónales, reflejando mutaciones peculiares características de estos tumores solamente.

-Antígenos asociados al tumor (TAA, tumor-associated antigens), que se expresan tanto en células normales como tumorales, y que con frecuencia son incapaces de inducir respuesta inmunitaria por la auto tolerancia.

-Antígenos virales, proteínas virales extrañas de tumores producidos por virus oncogénicos.

Respuesta inmunitarias hacia células tumorales por medio del reconocimiento de antígenos

Linfocitos T CD8

Esquema 1 -Respuesta de los linfocitos citotóxicos (CTL) contra las células tumorales. Las CTLs interaccionan con las células tumorales a través de la unión de sus receptores T (TCR) con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I expresadas en la superficie de las células tumorales. La interacción implica también la unión entre moléculas de adhesión, como es el caso de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) que se une al antigéno asociado a la función leucocitaria (LFA-1) (no mostrado), y Fas (CD95) con Fas ligando (CD95L). La destrucción de la célula tumoral esta mediada por la exocitosis por parte de las CTL de perforinas (proteínas formadoras de poros), serina esterasas, interferón gamma (IFN-gamma), granzima B y/o el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alfa) Este esquema 1 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI:10.1017/S1462399403005623

Células T CD4 y células dendríticasEsquema 2 -Respuesta de la célula T

helper (Th) y respuesta fagocítica contra las células tumorales. Las células presentadoras de antígenos (APCs), como son los macrófagos y las células dendríticas, engloban las células tumorales y sus productos. Los antigénos tumorales son procesados y presentados a las células Th vía las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, que interacciona con el receptor de la célula Th (TCR) Las células Th responden secretando citoquinas, que activan otras células inmunes como las células NK y los linfocitos citotóxicos (CTL). Los macrófagos secretan también moléculas líticas como el oxido nítrico (NO2–), aniones superóxidos (O2–) y peróxido de hidrogeno (H2O2), además del factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alfa). Las células dendríticas secretan ínterleucina 12 (IL-12), TNF-alfa y NO2–. Este esquema 2 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623

Células NK

Esquema 3- Respuesta de las células natural killer (NK) contra las células tumorales. Las células NK matan a las células tumorales a través de mecanismos que involucran: la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (Ab) (ADCC), en la cual la porción Fc del anticuerpo acoplada al antígeno (Ag) presente en la superficie de la célula tumoral se une al receptor Fc (FcR) de la célula NK; la interacción Fas (CD95)–Fas ligando (CD95L); y la exocitosis de perforinas y Granzima B, que causan la apoptosis/necrosis de la célula tumoral. Este esquema 4 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623

La evasión de los tumores a la respuesta inmunológica.

Vigilancia inmunitaria???

Esquema 5.- Vigilancia inmunitaria. Algunos tipos de células tumorales son reconocidas por diversas células del sistema inmunitario, que pueden exterminarlas. Si las células tumorales no son eliminadas por completo, se generan variantes que al final escapan del sistema inmunitario y proliferan para formar un tumor

Esquema 5- los tumores pueden evitar el reconocimiento inmunitario de diversas maneras. Primera panel: los tumores pueden tener una baja inmunogenicidad. Algunos no tiene péptidos de proteínas nuevas que pueden presentar las moléculas de MHC y por lo tanto parecen normales para el sistema inmunitario. Otros han pedido una molécula de MHC y la mayoría no expresa proteínas coestimuladoras, las cuales son necesarias para activar las células T indiferenciadas. Segundo panel: los antígenos tumorales presentados en ausencia de señales coestimuladoras hacen q las células T que responden sean tolerantes a ese antígeno. Tercer panel: los tumores al principio pueden expresar antígenos en los cual es sistema inmunitario responde pero lo pierden mediante la interiorización intervenida por los anticuerpos por la variación antigénica. Cuarto panel: los tumores a menudo secretan moléculas como TGF-β que suprimen en forma directa las respuestas inmunitarias y que pueden reclutar células T reg que por si mismas son capaces de secretar citocinas inmunosupresoras. Quinto panel: las células tumorales producen barreras físicas como el colágeno alrededor del tumor impidiendo el acceso de lao linfocitos y de APC

Esquema 6- los tumores que pierden la expresión de todas las moléculas de MHCI como un mecanismo para escapar de la vigilancia inmunitaria son mas susceptibles a ser destruidos por los linfocitos citolíticos naturales. La regresión de los tumores trasplantados en gran parte se debe a las acciones de CTL que reconocen los péptidos nuevos unidos a los antígenos del MHCI en la superficie de la célula.(cuadro de la izquierda). Los linfocitos citoliticos naturales tienen receptores inhibitorios que se unen a las moléculas de MHCI, de manera que variantes del tumor que tiene bajas concentraciones de MHCI (aunque menos sensibles a las células T CD8) se vuelve susceptibles a los linfocitos NK (panel del centro). Los ratones desnudos carecen de células T pero tiene concentraciones mas altas de linfocitos NK, de manera que los que son mas sensibles a ellos tiene un menor crecimiento en los ratones desnudos q en los normales. La transfección con genes de MHCI puede restablecer tanto la resistencia a los linfocitos NK como la susceptibilidad de las células T citotoxicas CD8 (paneles de la derecha

La inmunoterapia antitumoralLa inmunoterapia antitumoral tiene como objetivo potenciar las respuestas inmunitarias activas frente a estos tumores o administrar a los pacientes efectores inmunitarios específicos del tumor. Las respuesta inmunitaria se pueden potenciar de forma activa mediante la vacunación con células o antígenos tumorales Se han hecho estudios con animales en el cual se ha observado este tipo de inmunización a los tumores

La administración de tumores modificados para que se expresen concentraciones elevadas de coestimuladores o citocinas que estimulen la proliferación y la diferenciación de los linfocitos T, y la administración sistémica de citocinas. La inmunidad antitumoral también se puede potenciar bloqueando las vías inhibidoras de la inmunorregulación.

Potenciación de la inmunogenia de las células tumorales mediante la transfección de genes de coestimuladores y de citocinas. Las células q no estimulan adecuadamente los linfocitos T cuando se trasplantan en un animal no serán rechazadas y por tanto crecerán y se transformaran en tumores.

La vacunación con células tumorales transfectadas con genes q codifican coestimuladores o IL-2 (A) pueden dar lugar a mayor activación de linfocitos T y los tumores transfectados con GM-CSF (B) activan a las CPA profesionales sobre todo a las células dendríticas. Estas vacunas de células tumorales transfectadas estimulan a los linfocitos T específicos del tumor lo que da lugar al rechazo tumoral mediado por linfocitos T incluso de las células tumorales no transfectadas

Bibliografía

-Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S.Inmunologia cellular y molecular sexta edición. México. Elsevier 2008 pp.397-417

-Adam C, King S, Allgeier T, Braumuller H, Luking C, Mysliwietz J et al. DC-NK cell cross talk as a novel CD4+ T-cell-independent pathway for antitumor CTL induction. Blood  2005;106:338-344.

-Banchereau J. Karolina A. Dendritic cells as therapeutic vaccines against cancer. Nature Reviews Immunology, 2005.5:296-306

-Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res  1970;13:1-27.

-Burnet FM. Cancer; a biological approach. I. The processes of control. Br Med J  1957:779-786

-Boon T. Teaching the immune system to fight cancer. Sci. Am. 1983; 266(3):32-39.

-Enoch T, Nurse P. Mutation of fission yeats cell cycle control genes abolishes dependence of mitosis on DNA replication. Cell 1990;60: 665-673.

-Foss FM. Immunologic mechanisms of antitumor activity. Semin Oncol. 2002,29:5-11.

-Gober HJ, Kistowska M, Angman L, Jenö P, Mori L, de Libero G:Human T cell receptor gd T cells recognize endogenous mevalonate metabolites in tumor cells. J Exp Med 2003, 197:163-8.

-Meyerson M, Enders GH, Wu CL, Su LK, Gorka C, Nelson C. A family of human cdc2- related protein kinases. EMBO , 1992;1 1:2909-2917.

-Murphy K, Travers P, Walport M, Inmunobiologia de Janeway septima edicion. México. McGrawHill. pp 675-679.

-Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC, Hastetter R, Cleary K. Mutations in p53 gen occur in diverse human tumor types. Nature 1989;342:705-708

-Peralta ZO, Madrid MV. Mecanismos de la regulación de la expresión génica y proto-oncogenes nucleares: implicaciones en la proliferación celular y en la activación de los linfocitos T. Rev Mex Reumatol. 1991;6:156-164

-Serrano M, Hannon GJ, Beach D. A new regulatory motif in cell cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4. Nature 1993;336:704-707

-Vogelstein B, Kinzler KW. The multistep nature of cáncer. Trends Genet 1993;9:138-141 

Link de interés y apoyo sobre de inmunología tumoral:Ithiel Elioenai Rodriguez 2011 Velasco inmunidad tumoral: http://es.slideshare.net/osiris007/inmunidad-tumoral

Alexánder Batista Duharte 2003 Función del sistema inmune en la defensa contra tumores malignos: http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san11203.htm

Videos: Inmunología tumoral e inmunoterapia https://www.youtube.com/watch?v=HiRWrJ-cuAYInmunología Tumoral 1, 2 y 3 https://www.youtube.com/watch?v=0PqwUz_vYbY