Inmunidad Antitumoral

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INMUNIDAD ANTITUMORAL INMUNOLOGÍA MÉDICA Lina Marcela Merlano & Jesús Turizo Hernández Universidad de Sucre. Facultad Ciencias de la Salud. Programa de Medicina.

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Aspectos relevantes en la respuesta inmunitaria ante clones de células transformadas. Inducción de la respuesta inmunitaria.

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INMUNIDAD ANTITUMORALIN

MU

NO

LO

GÍA

MÉD

ICA

Lina Marcela Merlano & Jesús Turizo Hernández

Universidad de Sucre. Facultad Ciencias de la Salud. Programa de Medicina.

Page 2: Inmunidad Antitumoral

Objetivos

Aprender cómo reconoce y destruye el sistema inmune a las células tumorales.

Identificar los principales antígenos tumorales y su grado de inmunogenicidad.

Conocer las aplicaciones de la inmunología tumoral en el tratamiento del cáncer.

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El cáncer es un importante problema de salud en todo el mundo y una de las causas

más importantes de morbilidad y mortalidad en niños y adultos.

Los cánceres se originan por la proliferación incontrolada y la diseminación de clones

de células transformadas.

Introducción

Page 4: Inmunidad Antitumoral

• En ocasiones aparecen células que ya no están sujetas a los mecanismos

normales de control del crecimiento tumor o neoplasia.

• El tumor que no es capaz de crecer por tiempo indefinido y que no invade los

tejidos circundantes sanos se denomina benigno.

• El que prosigue su crecimiento y se vuelve invasor de forma progresiva se

llama maligno cáncer.

• Además del crecimiento incontrolado, los tumores malignos emiten

metástasis.

Cáncer: origen y terminología

Figura 1: Crecimiento tumoral y metástasis

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Características generales de la inmunidad antitumoral

• Los tumores expresan antígenos que son reconocidos como extraños por el

sistema inmune del individuo portador del tumor.

• Muchos tumores están rodeados por infiltrados de células mononucleares.

• Las respuestas inmunitarias no puede prevenir con frecuencia el crecimiento de

los tumores.

• El sistema inmunitario se puede activar por estímulos externos para matar de

forma eficaz a las células tumorales y erradicar los tumores.

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Características generales de la inmunidad antitumoral

Figura 2: Demostración experimental de la inmunidad tumoral.

Page 7: Inmunidad Antitumoral

Antígenos tumorales

Se han identificado dos tipos de antígenos tumorales:

1. Antígenos específicos de tumor (TSA): Son únicos de las células

tumorales.

2. Antígenos asociados a tumor (TAA): También son expresados en células

normales.

En cánceres humanos y animales se han identificado diversos antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por los linfocitos T y B.

Page 8: Inmunidad Antitumoral

Productos de genes mutados

• Algunos antígenos tumorales son producidos por mutantes oncógenos de

genes celulares normalesMutaciones puntuales, eliminaciones, translocaciones cromosómicas o inserciones de genes víricos

Afecta protoncogenes celulares y genes supresores de tumores

Productos sintetizados en el citoplasma de las células tumorales

Procesamiento de antígenos de la clase I

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Mecanismo lítico: Perforinas y Granzimas

Caracterización de los mecanismos por los que los linfocitos T Citotóxicos (CTL) matan a células infectadas o tumorales

Figura 2

Page 10: Inmunidad Antitumoral

Productos de genes mutados

Figura 2: Demostración experimental de la inmunidad tumoral.

• Los antígenos tumorales pueden ser sintetizados por genes mutados

aleatoriamente.

Page 11: Inmunidad Antitumoral

Tirosinasa Biosíntesis de melanina Melanocitos normales

y melanomas Clones de LTC y LTH (Melanoma) Reconocen

péptidos de tirosinasa

Proteínas celulares con expresión anormal

• Los antígenos tumorales pueden ser proteínas celulares normales que se

expresan de forma anormal Melanomas

Page 12: Inmunidad Antitumoral

Antígenos de los virus oncógenos

• Los productos de los virus oncógenos actúan como antígenos tumorales y

desencadenan respuestas especificas de linfocitos T que pueden erradicar los

tumores.

• Virus de Epstein Barr (VEB)

Linfomas de linfocitos B y el Ca

nasofaríngeo

• Virus del Papiloma Humano (VPH)

Ca Cervical

• Adenovirus

Inmunodeficiencias

Virus de ADN implicados

Los antígenos proteínicos codificados por el virus se encuentran en el núcleo, citoplasma o membrana plasmática de las células tumorales.

Page 13: Inmunidad Antitumoral

Antígenos de los virus oncógenos

Capacidad de la inmunidad adaptativa de evitar el crecimiento tumoral inducido por virus de ADN.

Los linfomas por VEB, cáncer

cutáneo y de cuello uterino aparecen con

más frecuencia en

ptes inmunodepri

midos.

Infecciones por

adenovirus induce

tumores con mucha más

frecuencia en ratones

neonatales.

Los antígenos tumorales

codificados por virus no

son exclusivos de

cada tipo tumoral.

La inmunización de las mujeres con las proteínas de las cubiertas del VPH

previene las lesiones precancerosas en el cuello

uterino.

Page 14: Inmunidad Antitumoral

Antígenos oncofetales

Son proteínas que se expresan en concentraciones elevadas de células

cancerosas y en los tejidos fetales normales del desarrollo.

Antígeno carcinoembrionario (CEA)

• Molécula de adhesión celular que favorece la unión de las células tumorales

• Células del tubo digestivo y hepáticas de los fetos de dos a seis meses de edad.

• Ca de colón, páncreas, estómago y mama

α- fetoproteína (AFP)

• Saco vitelino e hígado.• Es sustituida por la albumina en la vida adulta.• Ca hepatocelular, tumores de células germinales,

canceres gástricos y pancreáticos.

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Antígenos tumorales

Page 16: Inmunidad Antitumoral

RESPUESTAS INMUNITARIAS

FRENTE A LOS TUMORES

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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores

Células normales

Linfocitos NK

Page 18: Inmunidad Antitumoral

PTPP

PTK

P

PActivación Inhibición

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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores

Células tumorales

Linfocitos NK

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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores

Linfocitos NK

Células tumorales

NKG2D NKG2D NKG2D

MICA MICB UBLP

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NKG2D NKG2D NKG2D

MICA MICB UBLP

DAP10

DAP12

DAP10

DAP12

DAP10

DAP12

α β α β α β

Page 22: Inmunidad Antitumoral

YX

XM

YX

XM

ITA M ITA M

NKG2D

DAP10 DAP12

P P

PI3K

Grb2

P

P

Src

SyK/ZAP70

Page 23: Inmunidad Antitumoral

Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores

Linfocitos NK

Células tumorales

FcγRIII

IgG

FcγRIII

IgG

FcγRIII

IgG

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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores

Linfocitos NK

Page 25: Inmunidad Antitumoral

Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores

Linfocitos NK

Las citocinas, como interferones e interleucinas (IL-2 e IL-12), potencian la

capacidad tumoricida de los NK.

La efectos antitumorales de estas citocinas se atribuyen a la estimulación de la

actividad de los NK.

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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores

Macrófagos

IFN-γ

H2O2

O2-

NO2-

TNF-α

Macrófago

Célula tumoral

Page 27: Inmunidad Antitumoral

Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores

Linfocitos T

El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral es la destrucción de las

células tumorales por los LTC CD8+.

Los LTC pueden destruir tumores inducidos por carcinógenos y tumores

inducidos por virus de ADN in vivo.

Los LTC pueden realizar una función de vigilancia al reconocer y destruir a las

células potencialmente malignas que expresan Ag asociados a MHC I.

Page 28: Inmunidad Antitumoral

Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores

Linfocitos T

Page 29: Inmunidad Antitumoral

Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores

Linfocitos T

Page 30: Inmunidad Antitumoral

Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores

Linfocitos T

Page 31: Inmunidad Antitumoral

Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores

Anticuerpos

Los huéspedes portadores de tumores pueden sintetizar anticuerpos contra

diversos antígenos tumorales.

Los anticuerpos pueden destruir células tumorales mediante la activación del

complemento o mediante citotoxicidad celular.

Page 32: Inmunidad Antitumoral

EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS

INMUNITARIAS POR LOS TUMORES

Page 33: Inmunidad Antitumoral

Edición tumoral

La edición tumoral consiste en la supervivencia y el crecimiento excesivo de

células tumorales variantes con menor inmunogenia.

Los antígenos tumorales pueden inducir una tolerancia inmunitaria específica.

Los antígenos tumorales son antígenos propios con los que entrará en

contacto el sistema inmunitario.

Las células tumorales presentan sus antígenos a los linfocitos maduros de

una forma tolerógena.

Page 34: Inmunidad Antitumoral

Edición tumoral

Los tumores pierden la expresión de los antígenos que desencadenan las

respuestas inmunitarias.

Los tumores pueden no inducir la aparición de LTC, porque la mayoría de las

células tumorales no expresa coestimuladores ni moléculas del CPH de la

clase II.

Los productos de las células tumorales pueden suprimir las respuestas

inmunitarias antitumorales

Page 35: Inmunidad Antitumoral

Evasión inmunitaria por los tumores

Page 36: Inmunidad Antitumoral

INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL

Page 37: Inmunidad Antitumoral

Inmunidad antitumoral

Especificidad

Inmunidad activa Inmunidad pasiva

Potenciar la respuesta

inmunitaria débil

Administrar anticuerpos o LT

específicos de tumor

Generalidades

Page 38: Inmunidad Antitumoral

Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas

Vacunación con células tumorales y antígenos tumorales

Page 39: Inmunidad Antitumoral

Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas

Vacunación con células tumorales y antígenos tumorales

Page 40: Inmunidad Antitumoral

Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas

Potenciación de la inmunidad antitumoral del huésped con coestimuladores y citocinas

Page 41: Inmunidad Antitumoral

Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas

Potenciación de la inmunidad antitumoral del huésped con coestimuladores y citocinas

Page 42: Inmunidad Antitumoral

Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos

Terapia celular adoptiva

La terapia celular adoptiva es la transferencia de células inmunitarias cultivadas

que tienen reactividad antitumoral a sujetos portadores de un tumor.

Page 43: Inmunidad Antitumoral

Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos

Terapia celular adoptiva

Page 44: Inmunidad Antitumoral

Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos

Tratamiento con anticuerpos antitumorales

Los anticuerpos monoclonales específicos frente al tumor pueden ser útiles para

la inmunoterapia antitumoral específica.

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Anticuerpos antitumorales

Opsonización, fagocitosis y la activación del complemento

Pacientes con linfoma de linfocitos B tratados con anti-CD20 → tratamiento más satisfactorio.

Trastuzumab → específico frente al producto del oncogén HER-2/Neu.

Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos

Tratamiento con anticuerpos antitumorales

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