Parasite Inmunología

Parasite Inmunología, 2004, 26, 247-264

Artículo de Revisión

Mecanismos hormonales e inmunológicos que median las diferencias de sexo en la infección por parásitos

S. L. KLEIN

El Harry W. Feinstone Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología de la Universidad de Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, EE.UU.

RESUMEN

La prevalencia e intensidad de las infecciones causadas por protozoos, nematodos, trematodos, cestodos y artrópodos es mayor en hombres que en mujeres. La tesis principal de esta revisión es que existen diferencias inmunológicas entre los sexos que pueden subyacer parasitismo aumentado en los varones que en las mujeres. Varios de campo y los estudios de laboratorio ligarse diferencias de sexo en la función inmune con hormonas esteroides circulantes, por lo que las funciones de los esteroides sexuales, incluyendo la testosterona, el estradiol y la progesterona, así como los glucocorticoides se discutirá. No sólo puede albergar hormonas afectan las respuestas a la infección, pero para-sitios se producen y alterar las concentraciones de hormonas en sus ejércitos. La medida en que los cambios en el sistema endocrino interacciones inmunes después de la infección son mediados por el huésped o el parásito será considerada. Aunque los hombres son más susceptibles que las hembras a muchos parásitos, hay parásitos para que los hombres son más resistentes que las mujeres y las interacciones endocrino-inmune puede ser la base esta el cambio de sexo. Finalmente, aunque existen diferencias inmunológicas entre los sexos, las diferencias genéticas y de comportamiento puede explicar cierta variabilidad en la respuesta a la infección y se explorarán como hipótesis alternativas sobre cómo las diferencias entre los sexos contribuyen a las respuestas dimórficas a los parásitos.

Palabras clave cestodo, estrógenos, glucocorticoides, la inmunidad innata, nemátodos, protozoos, los esteroides sexuales, testosterona, Th1/Th2, trematodos

Correspondencia: L. Sabra Klein, Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología de la Universidad Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, 615 North Wolfe Street, Baltimore, MD21205-2179, EE.UU. (e-mail: [email protected]).Recibido: 26 agosto 2004Aceptado para su publicación: 04 de septiembre 2004

INTRODUCCIÓN

Entre los animales humanos y no humanos, la prevalencia y la intensidad de las infecciones parasitarias es mayor en hombres que en mujeres (Tabla 1; 1-3). Las diferencias sexuales en la exposición, así como la susceptibilidad a los parásitos probablemente contribuyen a las diferencias basadas en el sexo en la intensidad y prevalencia de parásitos. Por ejemplo, los hombres son más propensos a involucrarse en conductas, como la agresión, la dispersión y agrupamiento, que aumentan la probabilidad de contacto con los parásitos (tanto ecto y endoparásitos) (1,3). Los hombres a menudo son más grandes que las hembras misma especie, que pueden hacer unos objetivos más evidentes de parasitismo (4). A pesar de las diferencias en la probabilidad de exposición, diversos estudios ponen de manifiesto que existen diferencias inmunológicas entre los sexos que pueden subyacer parasitismo aumentado en los varones. Las mujeres suelen tener mayor respuesta inmune que en los hombres (1,3). Inmunidad elevada entre las mujeres crea una espada de doble filo, lo cual es beneficioso contra las enfermedades infecciosas, sino que es perjudicial en términos de aumento en el desarrollo de enfermedades autoinmunes (5). Varios estudios de campo y de laboratorio vincular las diferencias de sexo en la función inmune con circulación de las hormonas esteroides (1-3). Aumento de la susceptibilidad a la infección se cree que es una de las principales causas de aumento de las tasas de mortalidad entre los hombres en comparación con las mujeres (1,6).En una variedad de especies huésped, que van desde los seres humanos y roedores para aves y lagartos, macho-sesgadas tasas de infección son más notables por parásitos protozoos y nematodos (Tabla 1). Como se ilustra en el Cuadro 1, de las 58 especies de parásitos (proto-zoa, nematodos, trematodos, cestodos y artrópodos) para los que las diferencias sexuales son reportados, los hombres sesgadas las tasas de infección se observan en 49 (84,5%). Aunque los hombres son más susceptibles que las hembras a muchos parásitos, hay para-sitios en los que los hombres son más resistentes que las mujeres (7). Por ejemplo, los ratones machos (Mus musculus) son menos susceptibles que las hembras a varios parásitos, incluyendo Babesia microti, Toxoplasma gondii, Schistosoma mansoni, y crassiceps Taenia(8-11). La causa de las diferencias sexuales invertidos en respuesta a

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Tabla 1 Diferencias de sexo en la prevalencia (P) y la intensidad (I) de las infecciones parasitarias en los vertebrados

Medida Parasite HostSex diferenciaEfecto de las hormonasReferencias sobre la susceptibilidad

Los protozoosBabesia microti Mus musculus SI> M E2 ↑ (8) Eimeria sciurorum Sciurus vulgaris PM> F - (128) Entamoeba histolytica Homo sapiens IM> F - (129) Giardia muris Mus musculus IM> F - (61) Leishmania braziliensis Homo sapiens PM > F - (23) L. donovani PM Homo sapiens> F - (130)L. major Mus musculus IM> FT ↑ (27,69)L. mexicana Mus musculus IM> F E2 ↓ (69) L. guyanensis Mesocricetus auratus IM> F - (131) L. panamensis Mesocricetus auratus IM> FT ↑ (131) Plasmodium berghei Mus musculus IM> FT ↑, ↓ C (20 )P. chabaudi Mus musculus IM> FT ↑, ↓ C (15-19,132) P. falciparum Homo sapiens I, PM> F - (13,14,133) P. mexicanum Sceloporus occidentalis PM> F - (134) Plasmodium spp. Parus major PM> F - (135)P. vivax Homo sapiens PM> F - (136) Toxoplasma gondii Mus musculus SI> MT ↓, ↑ E2 (9,40-42) Trypanosoma cruzi Mus musculus IM> F E2 ↓ (137138)Calomys callosus IM> FT ↑, ↓ E2 (139140)Los nematodosAngiostrongylus malaysiensis Rattus norvegicus IM> FT ↑, ↓ C (79) Baylisascaris procyonis Procyon lotor I, PM> F - (141) Brugia malayi Mus musculus IM> FT ↑ (88)Meriones unguiculatus IM> F - (142)B. pahangi Mus musculus IM> FT ↑, ↓ C (143144) Capillaria muris Clethrionomys glareolus PM> F - (145) Capillaria spp. Rattus norvegicus PM> F - (146) Dirofilaria immitis Canis familiaris PM> F - (147)Felis catus PM> F - (148) Elaphostrongylus rangiferi Rangifer tarandus tarandus IM> F - (124) Heterakis spumosa Mus musculus IM> FT ↑, ↓ C (149) Muspicea borreli Mus musculus I, PM> F - (150) Necator americanus Homo sapiens IM> F - (151) Mesocricetus auratus IM> F - (152)Nematospiroides dubius Apodemus sylvaticus PM> F - (153) Nippostrongylus brasiliensis Millardia meltada IM> FC ↓ (80) Onchocerca volvulus Homo sapiens IM> F - (154) Rhabdias Bufonis Rana temporaria PM> F E2 ↓ (155)Strongyloides Ratti Mus musculus IM> FT ↑, ↓ C (156)S. venezuelensis Rattus norvegicus IM> FC ↓, ↑ S, T ↑, ↓ E2 (157)Syphacia obvelata Apodemus sylvaticus PM> F - (153)Mus musculus I, PM> F - (158.159) S. estoma Apodemus sylvaticus IM> F - (160) Trichinella spiralis Microtus pennsylvanicus IM> F - (161)

Rattus norvegicus IM> FT ↑, ↓ C, E2 ↓ (162) Trichostrongylus retortaeformis Oryctolagus cuniculus SI> MO ↓ (163) Toxocara spp. Homo sapiens PM> F - (164)Wuchereria bancrofti PM Homo sapiens> F - (165) TrematodesAlaria taxideae Martes americana IM> F - (166) Brachylaima cribbi Mus musculus IM> F - (167) Crepidostomum farionis Salmo trutta I, PM> F - (168) Discocotyle sagittata Salmo trutta I, PM> F - (169) Gorgoderina vitelliloba Rana temporaria PM> F E2 ↓ (155)Polystoma integerrimum Rana temporaria PM> F E2 ↓ (155)

248 © 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunología, 26, 247-264Volumen 26, Número 6/7, Junio / Julio 2004 Las diferencias de sexo en la infección del parásito

Tabla 1 Continúa

Medida Parasite HostSex diferenciaEfecto de las hormonasReferencias sobre la susceptibilidad

Schistosoma mansoni Homo sapiens I, PM> F - (30,31)Mus musculus si> MT ↓, ↑ C (10,39) Pseudodiplorchis americanus Scaphiopus couchii PM> F - (170) CestodosEchinococcus multilocularis Mus musculus IM> F - (171) Hymenolepis nana Rattus norvegicus PF> M - (146) Taenia crassiceps Mus musculus SI> M ↑ E2, T ↓, ↑ C (11,44)T. solium Sus scrofa SI> MC ↑ (172)ArtrópodosAmblyomma hebraeum Tragelaphus strepsiceros IM> F - (173) Centruroides limpidus limpidus Mus musculus SI> M - (174) Hypoderma tarandi Rangifer tarandus tarandus IM> FC ↓ (81) Notoedres muris Rattus norvegicus PF> M - (146) Polyplax spinulosa Rattus norvegicus PM> F - (146)

- No, examinó, T ↑ o ↓, la administración de testosterona aumenta o disminuye la infección en las mujeres, hombres, o ambos; C ↓ o ↑, la castración de los machos reduce o aumenta la infección; E2 ↓ o ↑, administración de estradiol reduce o aumenta la infección en las hembras, machos, o ambos; O ↑ o↓, ovariectomía de las hembras aumenta o reduce la infección.

ciertos parásitos no se entiende bien, pero puede implicar diferencias en las interacciones huésped-patógeno que se ven afectados por el sistema endocrino (7).

Los principales objetivos de esta revisión son: (a) para ilustrar que las diferencias sexuales en la respuesta a la infección parasitaria son universales (es decir, tanto a través de acogida y especies de parásitos), (b) proponer que las diferencias sexuales en la respuesta a los parásitos son causados por diferencias inmunológicas entre los sexos, y (c) para revisar los posibles mecanismos que median las diferencias sexuales en la respuesta inmune contra la infección por parásitos. Un segundo objetivo-aria de esta revisión es dar a conocer a la posibilidad de que si los hombres y las mujeres difieren en sus respuestas inmunológicas a los parásitos, que pueden diferir en sus respuestas a los tratamientos también. Las diferencias de sexo en la eficacia de absorción, metabo-olism, y en general de los tratamientos farmacológicos están documentados (5). La medida en que hombres y mujeres difieren en la inmunogenicidad de las vacunas no ha sido bien caracterizado y puede influir en la eficacia de tratamientos antiparasitarios.

DIFERENCIAS SEXUALES EN infección parasitaria

Los estudios de campo de los vertebrados muestran que la prevalencia (proporción de individuos infectados por ejemplo) y la intensidad (es decir, gravedad de la infección) de las infecciones parasitarias son más altos en hombres que en mujeres (Tabla 1). La prevalencia e intensidad de la infección por Leishmania, Plasmodium, Entamoeba, Necator, y los parásitos Schistosoma, por ejemplo, es mayor entre los hombres que entre las mujeres (Tabla 1). Aunque los estudios clínicos en humanos y estudios de campo de los animales no humanos son factores que sugieren, varios, incluyendo las tasas de exposición, socialescomportamiento, hábitat y dieta no puede mantenerse constante y podría contribuir a las diferencias observadas en la infección parasitaria. Los estudios de roedores en un entorno de laboratorio controlado, sin embargo, revelan que las diferencias sexuales están presentes y pueden estar mediados por interacciones endocrinas-inmunes. Aunque los hombres son más susceptibles a la mayoría de las infecciones parasitarias, las excepciones se observan y se deben caracterizarse adicionalmente (7).

Machos que hembras infecciones

Un género de protozoos parásitos que causan un pronunciado dimorfismo sexual en huéspedes vertebrados es Plasmodium (Tabla 1). Entre los humanos, aunque la incidencia de infección es generalmente similar entre los sexos (12, cf. 13), las diferencias por sexo en la intensidad de la infección se registran en la que los hombres tienen una mayor parasitemia que las mujeres (12,14). Los estudios de malarias roedores muestran que las tasas de mortalidad son más altas en hombres que en mujeres y puede implicar diferencias inmunológicas entre los sexos (Tabla 2, 15 - 19). La castración de los machos disminuye, mientras que la administración exógena de los aumentos de testo-sterone, la infección con P. mortalidad siguiente chabaudi o P. berghei en ratones (18,20). Además de las tasas de aumento de la mortalidad, los ratones machos a recuperarse de la pérdida de peso P. chabaudi inducida, anemia, hipotermia y más lento y tienen

una menor respuesta de anticuerpos que en las mujeres (21, A. Cernetich y Klein SL, datos no publicados). Nuestros datos preliminares también muestran que las diferencias fenotípicas entre los sexos en respuesta a P. chabaudi puede ser mediada por las diferencias de sexo en la expresión de los genes que modulan pro-inflamatorias y ayudante de respuestas de células T tipo 1 (Th1) (por ejemplo, IFN) contra la infección - Reglamento (A. Cernetich y Klein SL, datos no publicados).

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Tabla 2 Ejemplos de diferencias inmunológicas entre los sexos en la respuesta a la infección parasitaria

Parasite respuesta del huésped en respuesta machos en hembras Referencias

Leishmania major / mexicana Ratones ↑ ↑ IgG1 IFN (28,29)↑ ↑ DTH respuesta IgE↑ IL-5↑ TNFa

Plasmodium chabaudi Ratones ↑ IL-2 mRNA ↑ IgG↑ IgG1↑ mRNA IFN↑ MHC de clase II

(17,19,132)

Toxoplasma gondii ↑ ratones IL-12 (9,42)↑ IFN↑ TNFa↑ proliferación de esplenocitos

Schistosoma mansoni / haematobia humanos ↑ ↑ IgG IgA (30,33-36)↑ IgG1 ↑ IL-10↑ ↑ IgG2a TGFß↑ ↑ IgG4 muerte celular de PBMC↑ IgE↑ IFN↑ TNFa↑ proliferación de PBMC

Taenia crassiceps ratones IFN ↑ ↑ IL-10 (46)

↑ IL-4

↑ indica respuestas elevadas.

Los efectos inmunomoduladores de la testosterona puede ser la base mayor susceptibilidad a las infecciones por Plasmodium en los hombres en comparación con las hembras. La exposición de ratones hembra adultas a la testosterona reduce la producción de anticuerpos, disminuye complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II de las células en el bazo, y aumenta CD8 + células T en el bazo (17). Respuestas de Th1 y Th2 son importantes para la protección contra la infección por Plasmodium (22). Los estudios utilizando IFN (es decir Th1) e IL-4 (es decir, Th2) knock-out (KO) ratones muestran que los efectos de IFN e IL-4 en la supervivencia es más pronunciada en los hombres que en las mujeres. Hombre IFN e IL-4 ratones KO tienen menor tiempo de supervivencia que los hombres de tipo salvaje (WT) ejemplares, en cambio, no se observan diferencias entre hembras KO y WT ratones (19). Las diferencias de sexo son evidentes en ambos IFN e IL-4 ratones KO en el que las tasas de mortalidad siguen siendo mayor en hombres que en mujeres (19).Los estudios epidemiológicos de las infecciones por Leishmania revelan que los hombres adultos son más frecuentemente que las mujeres infectadas y que las diferencias sexuales en el comportamiento (por ejemplo, a través de la exposición ocupacional), así como las respuestas inmunitarias del huésped a la infección están involucrados (23-25). Las diferencias sexuales en la respuesta a la infección por Leishmania se presentan en niños pre-púberes, en la que los niños son más propensos a desarrollar leishmaniasis visceral que en las niñas (26). Si las diferencias de sexo en la prevalencia de leishmani-asis son causados por factores de riesgo de comportamiento o por diferenciasen endocrino-inmune interacciones requiere más investigación. La medida en que los esteroides sexuales alteran el desarrollo del sistema inmune durante el período crítico de la diferenciación sexual para influir en las respuestas a la infección antes de la pubertad y en la edad adulta se debe considerar (1).Los estudios experimentales de infección por Leishmania en ratones revelan también que los hombres son más susceptibles a la infección que las hembras (Tabla 2). La castración de los machos disminuye, mientras que la administración de testosterona en las mujeres aumenta susceptibilidad a L. major (27). Los hombres también son más susceptibles que las hembras a la infección con L. mexicana y esta diferencia sexual parece estar mediada por los efectos de los estrógenos sobre la síntesis de IFN y la producción de las respuestas Th1 (2,28,29). Entre niños y adultos, la intensidad y la prevalenciade la infección por Schistosoma en áreas endémicas es mayor en hombres que en mujeres (30,31). Las diferencias de sexo en la prevalencia de la infección se puede atribuir a las diferencias en la cantidad de tiempo gastado en agua y, por tanto, la exposición a los caracoles (es decir, el huésped intermediario) o diferencias en lípidos de la piel que pueden influir en la capacidad de los parásitos Schistosoma para penetrar la piel y causar la infección (32). Aumento de la carga parasitaria en los machos, sin embargo, es la hipótesis de contribuir a los elevados pro-inflamatorias (por ejemplo

TNFa), Th1 (IFN), por ejemplo, las respuestas de Th2 (por ejemplo, IgE), y anticuerpo en hombres en comparación con mujeres(Tabla 2; 33-36). En consecuencia, elevada pro-inflamatorias


respuestas contra S. mansoni se correlacionan con el desarrollo de enfermedades, incluyendo hepatoesplenomegalia (37). En contraste, la regulación de células T respuestas, incluyendo la síntesis de IL-10 y TGF, que regular a la baja las respuestas Th1, son mayores en las mujeres que en los hombres (35). IgA producción, que proporciona inmunidad contra la reinfección con parásitos Schistosoma, también es mayor en las mujeres que en los hombres (35). Si las hormonas mediar las diferencias de sexo en las respuestas a los parásitos Schistosoma en los seres humanos no es claro, los estrógenos y las progestinas, sin embargo, se plantea como hipótesis para regular elevados de IL-10, TGF, y la producción de IgA en las mujeres (35). Los estudios sobre la infección por Schistosoma en los seres humanos representan uno de los pocos sistemas huésped-parásito para el que las diferencias sexuales en la respuesta inmune están bien caracterizados (Tabla 2) y debe servir como modelo para el estudio de otros parásitos que exhiben patrones de dimorfismo sexual de la infección en los seres humanos.Los modelos de ratón de infección por S. mansoni son difíciles de interpretar en relación con los estudios en seres humanos debido a que la diferencia sexual se invierte, en el que ratones hembras son más susceptibles a la infección y desarrollar mayores pro-inflamatorias respuestas inmunes que en los hombres (10,38). La administración de testosterona protege, mientras que la castración exacerba carga de gusanos y la muerte después de la inoculación con S. mansoni parásitos (39). ¿Por qué la diferencia sexual en respuesta a los parásitos Schistosoma se invierte en ratones en comparación con los seres humanos no se ha resuelto y requiere investigación adicional.

Sesgadas por mujeres las infecciones

Uno de los parásitos más estudiados para que las mujeres son más susceptibles que los machos es de Toxoplasma gondii. En modelos de ratones, las hembras desarrollan inflamación cerebral más severa y son más propensos a morir después de la infección que los hombres (9). Ova-riectomy de ratones hembra reduce, mientras que la administración de estradiol exacerba, el desarrollo de quistes tisulares causadas por T. gondii infección (40,41). Los ratones machos producen mayores concentraciones de TNFa, IL-12, IFN y que las hembras temprano durante la infección (Tabla 2) (9,42). Los estudios en humanos de las diferencias de sexo en la infección por T. gondii son escasos porque la mayoría"Sana" de los adultos son asintomáticas. Entre immunocompro-Mised individuos, sin embargo, T. gondii inducido por encefalitis es más frecuente entre las mujeres que entre los hombres (43).

Taenia crassiceps es un cestodo intestinal de los roedores que sirven como huéspedes intermediarios. Estudios de ratones revelan que las hembras desarrollar más cisticercos que los machos (11). Los estrógenos favorecen, mientras que los andrógenos inhiben, T. crassiceps crecimiento y el desarrollo (44,45). Los machos desarrollan más respuestas Th1, incluyendo la síntesis IFN elevada, mientras que las hembras presentan aumentado de IL-10, durante la fase inicial de infección (Tabla 2) (46). Debido a que las respuestas Th1 inhibir el crecimiento del parásito, este se supone que es el mecanismo próximo mediando reducción de la susceptibilidad a la infección en los hombres (46).

Diferencias inmunológicas entre los sexos

Las diferencias de sexo en la función inmune están bien establecidos en los vertebrados (1,2,47). Los hombres generalmente presentan una menor respuesta inmune que sus congéneres femeninas (1,2,47). Específicamente, las respuestas innatas, las respuestas mediadas por anticuerpos y respuestas celulares típicamente son más altas en las mujeres que en los hombres. Diferencias inmunológicas entre los sexos puede explicar por qué los hombres y las mujeres difieren en sus respuestas a los parásitos.

La inmunidad innata

La inmunidad innata representa la primera línea de defensa contra los parásitos. Debido a que estas respuestas no requieren exposición previa o sensibilización, que puede ser iniciada inmediatamente después de la exposición a un parásito novedoso. Hombres y mujeres difieren en sus respuestas inmunes innatas, lo que sugiere que algunas diferencias de sexo puede ser germinal codificada. Los estudios realizados en humanos y roedores muestran que la respuesta inmune inflamatoria son generalmente más altos en las mujeres que en los hombres y puede explicar por qué las mujeres son más propensas a desarrollar enfermedades inflamatorias reumáticas, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, que los hombres (48). Los ratones hembra que también presentan fuertes de tipo retardado reacciones de hipersensibilidad a Schistosoma mansoni que en los hombres (38). Tras la estimulación antigénica, los machos producen mayores concentraciones del mediador inflamatorio, bradiquinina, que en las mujeres y esta respuesta es mediada por las hormonas esteroides sexuales (49).El número y la actividad de las células asociadas con la inmunidad innata difieren entre los sexos. Las células fagocíticas, incluyendo los macrófagos y los neutrófilos, puede matar a los parásitos por ge-ción metabolitos reactivos de oxígeno y óxido nítrico, así como por la secreción de enzimas. Entre los seres humanos y los lagartos, la actividad fago-cytic de los neutrófilos y los macrófagos es mayor en las mujeres que en los hombres (50,51). Tras la estimulación antigénica o parasitaria, la producción y liberación de prostaglandina E2,óxido de tromboxano B2, y nítrico es según se informa en mayorlas mujeres que en los hombres (50,52,53). Otros estudios, sin embargo, demos-trar que las concentraciones plasmáticas de varias citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-6 y

el TNF, son mayores en hombres después de un traumatismo (54). Asesinas naturales (NK) también representan un crítico línea de defensa contra los parásitos. Las mujeres con ciclos menstruales regulares como a las mujeres analizadas du-rante la fase lútea del ciclo menstrual tienen una menor actividad de las células NK que los hombres (55,56). Estudios de ratones ilustrar que el estradiol puede reducir tanto el número y la actividad de las células NK (57). Presentadoras de antígeno células (APC) de las hembras son más eficientes en la presentación de péptidos que son APC de los machos (58). Después de la infección del sistema nervioso central, la expresión de MHC de clase II en los astrocitos, células endoteliales, y la microglia se mejora en la hembra en comparación con ratones macho (52).


Aunque estos datos muestran que la inmunidad innata dife-rencias entre los sexos, si los sexos difieren en su reli-ción sobre la inmunidad innata para superar las infecciones parasitarias no ha sido bien documentado y representa un área importante para la investigación futura. Inmunodeficientes modelos de ratón se puede utilizar para diferenciar el papel de la inmunidad innata y adquirida en la mediación de las diferencias de sexo en respuesta a la infección. Por ejemplo, en respuesta a Toxoplasma gondii, tanto mujeres WT y SCID (T-y B-célula deficiente) los ratones son más susceptibles a la infección (es decir, el desarrollo de las lesiones más grandes y mueren más rápido) que los hombres, lo que sugiere que la diferencia de sexo está mediada por innato y adquirido no respuestas inmunes contra la infección (9,42). Hombre ratones SCID tienen significativamente mayores concentraciones plasmáticas de IL-12 e IFN, lo que sugiere que las diferencias de sexo en las respuestas de los macrófagos y las células NK pueden mediar en las diferencias de sexo en la susceptibilidad a T. gondii (9). Ya sea que los sexos difieren en su dependencia de los subconjuntos de células inmunes para la recuperación de otros parásitos no ha sido suficientemente estudiado y requiere investigación adicional.

La inmunidad adquirida

La respuesta inmune humoral (es decir, la producción de anticuerpos por las células B) son típicamente mayores en mujeres que en hombres (59,60). En ratones infectados con el parásito Giardia muris, las hembras tienen menores tasas de infección y mayor producción de anticuerpos que en los hombres, lo que sugiere una ventaja funcional para la inmunidad humoral elevada en las mujeres (61).Respuestas mediadas por células inmunes también difieren entre machos y hembras. Células T, en particular, CD4 + células T auxiliares (células Th), son funcionalmente y fenotípicamente heterogéneo y pueden diferenciarse sobre la base de las citocinas que liberan. La dependencia de los subconjuntos de células Th (es decir, Th1 o Th2) para superar la infección difiere entre machos y hembras, con los informes, exhibiendo las hembras mayores respuestas de Th2 (es decir, niveles

de IL-4, IL-5, IL-6, y la producción de IL-10) que en los hombres (2,62). Hay informes de hembras que tienen mayores respuestas de Th1 (es decir, concentraciones más altas de IFN) que en hombres (63,64). Roedores hembra también tiene estimulada por mitógenos mayor proliferación de linfocitos, una curación más rápida, y la intolerancia inmunológica mayor a sustancias extrañas que en los hombres (65 - 67).Las diferencias de sexo en las respuestas de células Th pueden mediar las diferencias sexuales en la respuesta a la infección. Después de la inoculación experimental con el virus Coxsackie, ratones machos principalmente generar respuestas Th1 fenotípicas (es decir, elevada IFN, IL-2, IgG2a) y hembras exhiben respuestas fenotípicas predominantemente Th2 (IL-4 es decir, alta, IL-5, IgG1) (68). El tratamiento de los hombres con estradiol y hembras con testosterona antes de la infección por virus coxsackie-invierte las respuestas Th (68). DBA Mujer /2 ratones son más resistentes a cutáneo Leishmania mexicanainfección que los hombres (69). En este caso, las hembras producen mayores respuestas de IFN contra L. mexicana y la ovariectomía de los ratones hembras suprime la síntesis de IFN (69). De manera similar, en los seres humanos, las mujeres generan un más robusto de tipo retardado hiper-sensibilidad de respuesta (es decir, Th1 relacionada), mientras que los hombres tienen mayores concentraciones de IgE (es decir, relacionada con Th2) siguientes infectados con L. mexicana (25). Los ratones hembra que son más susceptibles a la infección por T. gondii y tienden a tener una menor respuesta de IL-12 e IFN que en los hombres (9). Por el contrario, las hembras producen mayores concentraciones de IL-10, lo que podría antagonizan respuestas IFN frente a T. gondii (42). Tomados en conjunto, estos datos ilustran que las diferencias de sexo en la respuesta de citocinas a la infección por jugar un papel crítico en la determinación de la susceptibilidad a los parásitos.

INTERACCIONES ENDOCRINO-inmune yRespuestas contra infecciones parasitarias

La hipótesis predominante para las diferencias inmunológicas entre los sexos es que las hormonas sexuales, en particular, el testo-sterone, 17β estradiol-, y la progesterona, influir en el sistema inmune. La localización de los receptores de hormonas sexuales en células inmunes, incluyendo linfocitos, macrófagos, granulocitos y células cebadas, ilustra que existen conexiones directas entre el sistema endocrino y el sistema inmunológico y que endocrina factores pueden modular directamente la expresión de genes diana en las células inmunes . Por lo tanto, una considerable investigación se ha centrado en acciones descubriendo las hormonas sexuales esteroides en el sistema inmune y cómo estos influyen en las diferencias de sexo en las condiciones de sanos y enfermos. A pesar de las diferencias de sexo en la síntesis y liberación de los esteroides sexuales son la hipótesis de que la base de las discrepancias en las respuestas a la infección, no queda claro si los esteroides sexuales explicar toda la variación sexual en las respuestas a la infección (1).

Los andrógenos

Las diferencias de sexo en la infección están mediadas, en parte, por los efectos de los andrógenos, incluyendo la dihidrotestosterona (DHT) y testosterona, en el sistema inmunológico (Tabla 3) (2,70). Receptores de andrógenos se han identificado en diversos tejidos linfoides, incluyendo el timo, la médula ósea y el bazo de roedores, así como en cultivos primarios de macrófagos (2,71,72). La exposición a la testosterona, el andrógeno primario biológicamente activo, in vivo reduce la actividad de las células NK en ratones (73). De manera similar, la estimulación de los macrófagos murinos con testo-sterone in vitro reduce la síntesis de pro-inflamatorios, incluyendo la sintasa de óxido nítrico y TNF (74). En contraste, la testosterona aumenta la síntesis de citocinas antiinflamatorias, tales como IL-10 (74). Los efectos inmunosupresores de la testosterona puede reflejar los efectos inhibidores de los mecanismos de señalización del receptor de andrógenos en los factores de transcripción (por ejemplo, NF-kB) que median la producción de citoquinas pro-inflamatorias


Tabla 3 Efectos de las hormonas esteroides en el sistema inmunitario

Hormona Referencias inmunológicos resultados

DHT IL-1β ↓, IL-6 (175)↓ IFN producción (63)↓ IL-4, IL-5 (63)↑ IL-4 mRNA (176)↓ CD4 + células T (176)↓ La producción de anticuerpos (177)↓ expresión del receptor Fc (178) Testosterona ↓ MΦ números (179)↓ producción de Nitrito por MΦ (91)↓ iNOS mRNA (180)↓ degranulación de eosinófilos (181)↑ TGFß (182183)↓ TNFa producción (184)↓ IL-4, IL-5 (182)↑ IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 (74185186)↓ IFN mRNA y de la producción (182.187)↓ Bcl2 actividad (188)↑ CD4 + y CD8 + células T (189)↓ CD4 + células T (190)↓ La producción de anticuerpos (191)↓ expresión del receptor Fc (178) Estradiol ↑ MΦ fagocitosis (192)

↓ producción de Nitrito por MΦ (91)↑ degranulación de eosinófilos (181)↑ NK actividad (83193)↓ NK actividad (57194)↑ MAPK actividad (195)↓ actividad NF-kB (86)↑ TGFß (196)↑ IL-1, IL-6, y la producción de TNFa (70,74,184,197)↓ IL-1, IL-6, y la producción de TNFa (198-201)↑ IFN ARNm y producción (202)↓ IFN producción (203)↓ TNFβ producción (198)↑ IL-2 mRNA (202)↓ IL-2 (186203)↑ IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 mRNA / producción (185,186,203)↑ apoptosis de células T (204)↑ Bcl2 actividad (188)↓ CD8 + células T (205)↓ marcadores de activación de linfocitos (206) (CD40, CD44, CD69, IL-2Rα)↑ actividad de las células B (207208)↑ La producción de anticuerpos (60,98,207,208)↑ expresión del receptor Fc (209)↑ La cicatrización de heridas (196) La progesterona ↓ producción de nitrito por MΦ (91)↓ producción de NO por MΦ (84,95)↑ degranulación de eosinófilos (181)↓ actividad NK (92-94)↓ NF-kB producción (96)↓ ARNm de TNF, y la producción (95,96)↑ TNFa producción (184)↑ IL-2 mRNA (186)↑ IL-4, IL-5 (97186210211)↓ IgA y la producción de IgG (98)↑ expresión de CD30 (97)


Tabla 3 Continuación

Hormona Referencias inmunológicos resultados

Cortisol / corticosterona ↓ actividad de la NOS (212)↓ iNOS mRNA (213)↓ actividad NK (214)↓ actividad NF-kB (215)↑ TGFß producción (210)↓ IL-1, IL-6, y la producción de TNFa (100,210,216,217)↓ actividad de IL-12 (99218219)↓ STAT-4 actividad (218)↓ IFN, IL-2, y TNFβ producción (210,220-222)↑ IL-4 e IL 10-producción (210,219-221)↓ GM-CSF (223)↑ linfocitos y monocitos apoptosis (102,104,224,225)↑ DTH (103)↓ linfocitos circulantes y monocitos (226)↑ La producción de anticuerpos (227228)↓ CD8 + T-células (229)↓ proliferación de linfocitos (230)

↑ indica que la hormona aumenta la respuesta incluida; ↓ indica que la hormona disminuye la respuesta de la lista.

y anti-parasitarias citoquinas (75). Alternativamente, los andrógenos pueden inhibir las respuestas inmunitarias mediante el aumento de la expresión y traducción de las proteínas de estrés (por ejemplo, proteínas de choque térmico) y los factores de apoptosis (76 - 78).Gonadectomizados ratones machos presentan una mayor resistencia a los protozoos parásitos, incluyendo varios Leishmania major, Plasmodium berghei, y P. chabaudi, en comparación con ratones machos intactos gonadally (15-20,27). En respuesta a la infección malaysiensis Angi-ostrongylus, gonadectomizados ratas macho (Rattus norvegicus) han reducido el número de gusanos, aumento del número de leucocitos circulantes, y más pesado de masa tímica que los machos gonadectomizados inyectados con propionato de testosterona (79). La infección de indias suave de pelaje ratas (Millardia meltada) con los resultados de parásitos Nippostrongylus brasiliensis en una carga de gusanos más alta en hombres gonadally intactas que en las hembras o ratas macho castradas (80). Reno macho Gonadally intacta (Rangifer t. Tarandus) muestran una mayor incidencia de moscardón (Hypoderma tarandi) infesta-ción de las hembras y los machos castrados (81).Aunque los andrógenos puede modificar las respuestas a la infección, los mecanismos que median este efecto a menudo no son claros. Por ejemplo, los efectos de la testosterona en la infección de P. chabaudi no tradicionales están mediadas por interacciones ligando-receptor, ya sea farmacológicamente bloqueo intracelular de andrógenos o receptores de estrógenos en la edad adulta no tiene ningún efecto sobre la infección (15,16). Así, diferencias de sexo en la infección de P. chabaudi no puede explicarse únicamente por las acciones directas de hormonas circulantes de

esteroides sexuales en la edad adulta, lo que sugiere que otros mecanismos están involucrados. La testosterona puede tener efectos no genómicos sobre la infección de la malaria mediante la unión a noreceptores tradicionales de membrana acoplados a proteínas G enla superficie de las células T y los macrófagos (72). Como alternativa, los efectos de la testosterona sobre las respuestas a Plasmodium infección pueden ser organizados por la presencia o ausencia de andrógenos durante el desarrollo temprano.

Los estrógenos

Los estrógenos modulan la función inmune en las mujeres y puede contribuir a la resistencia contra la infección (Tabla 3). Los estrógenos afectan tanto a la función inmune innata y adquirida (Tabla 3). Los receptores de estrógenos se expresan en diversas células de los tejidos linfoides, así como en los linfocitos circulantes y macrófagos (2,71,82). La exposición de las células NK humanas a 17β-estradiol in vitro mejora la citotoxicidad de NK (83). Los estrógenos también estimular la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, y TNF (84). Los estrógenos pueden mejorar tanto las respuestas inmunes mediadas por células y humoral, hay, sin embargo, informes de los estrógenos suprimiendo algunas respuestas inmunes mediadas por células (85). Los celulares y moleculares mecanis-mos que median los efectos estrogénicos sobre la función inmune no ha sido completamente aclarada. Los efectos de los estrógenos sobre los factores de transcripción, como NF-kappa B, son células específicas en las que los estrógenos pueden exacerbar o inhibir NF-kB vías de señalización, dependiendo del tipo de célula (86,87). Los estrógenos también pueden mejorar la función inmune en mujeres mediante la protección de las células inmunitarias contra la apoptosis (76,78).Mujer resistencia a las infecciones causadas por parásitos, inclu-yendo Brugia malayi y Leishmania mexicana, se asocia positivamente con las concentraciones de estrógenos (69,88). Resistencia contra L. mexicana se relaciona con los efectos del estrógeno enaumento de la transcripción de ARNm de IFN en ratones (89). Si las hembras


se agotan de IFN utilizando anticuerpos monoclonales o si los machos se administran IFN recombinante, entonces las diferencias de sexo en la progresión de la enfermedad puede ser revertido (89). Los efectos de la estro-genos sobre las respuestas a la infección puede ser cableada temprano durante la ontogenia. Por ejemplo, aunque las mujeres son más resistentes a Brugia malayi infección que los hombres, la gonadectomía de hembras adultas no tiene ningún efecto sobre la resistencia a la infección, a la inversa, la gonadectomía antes de la pubertad aumenta la susceptibilidad a B. malayi en mujeres adultas, lo que sugiere que la exposición a los esteroides sexuales tempranas durante el desarrollo pueden influir en la expresión de las diferencias de sexo

en la infección parasitaria más tarde en la vida (88). Las hembras adultas no son resistentes a las infecciones, los ratones hembras tratadas con dosis farmacológicas de 17β-estradiol son más susceptibles a Toxoplasma gondii que los no tratados con hembras o machos (40). Aumento de la susceptibilidad a T. gondii en los ratones tratados con estrógeno puede ser debido a la inmunidad innata reducida (por ejemplo, células NK y la actividad de los macrófagos) e inferior (por ejemplo, las respuestas de citocinas IL-12 y la producción de IFN) (9,40). Estos datos sugieren que el efecto de las interacciones inmunes endocrino-sobre las respuestas a la infección puede ser específicos del parásito. Si los cambios en endocrino huésped y la respuesta inmune después de la infección son mediados por el huésped o por el parásito debe considerarse con el fin de dilucidar plenamente la naturaleza deestas relaciones dinámicas.

Las progestinas

Las progestinas, principalmente progesterona, juegan un papel crítico en la reproducción, incluyendo el mantenimiento del embarazo en los mamíferos, y la función inmune. La progesterona puede tener tanto estimulante y efectos supresores sobre el sistema inmune, pero generalmente se considera como inmunosupresor (Tabla 3). Pro-progesterona han identificado receptores en las células epiteliales, células cebadas, granulocitos eosinófilos (por ejemplo), macrófagos, y linfocitos (2,84,90). La progesterona se puede unir a glucocorticoides-Coid receptores, que son más abundantes en el sistema inmune de los receptores de progesterona, y puede representar un mecanismo alternativo para la progesterona inducida por cambios en la función inmune (84).La progesterona suprime la respuesta inmune innata, incluyendo macrófagos y la actividad de las células NK, así como NF-kB transducción de señales (75,84,91-94). La progesterona puede inhibir nitrito y la producción de óxido nítrico, así como ARNm de TNF-alfa y la producción por los macrófagos murinos (91,95,96). Elevadas concentraciones de progesterona durante el embarazo inhibir el desarrollo de la respuesta inmune Th1 que pueden conducir al rechazo fetal y promover la producción de respuestas inmunes de Th2, incluyendo IL-4 y IL-5 (90,97). Así, la progesterona se considera que es una hormona anti-inflamatoria. La progesterona también suprime la producción de anticuerpo, que puede ser causada por la progesterona inhibe CD8 + T-cellrespuestas que a su vez inhiben la producción de anticuerpos porLas células B (98). Aunque las propiedades inmunomoduladoras de la progesterona están bien caracterizados en ratones y seres humanos, los efectos en las respuestas a la infección no han sido adecuadamente examinado y puede contribuir a las diferencias de sexo en respuesta a infecciones parasitarias.

Los glucocorticoides

Los glucocorticoides, incluyendo la corticosterona en roedores y en primates cortisol, pueden

influir en dimorfismos sexuales en la función inmune. Receptores de glucocorticoides han sido identificados en el sistema inmune y en la circulación de las células T, células B, y macrófagos (99100). Las concentraciones elevadas de corticosterona suprimir innatas (es decir, la actividad de NK), mediadas por células (es decir, la producción de citoquinas), y humoral (producción de anticuerpos es decir) la respuesta inmune en ratas y ratones de laboratorio (Tabla 3) (99.100). Producción en general, los glucocorticoides suprimen la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, TNF, IFN, y GM-CSF, y mejorar de citocinas antiinflamatorias, tales como IL-4 e IL-10 (100). Los glucocorticoides alterar la producción de muchas citoquinas por afectar la producción de prostaglandinas y el óxido nítrico (100). Adrenalectomía aumenta la masa de tejido linfoide y de células B en ratones actividad (101). Los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides están mediados por los efectos antagonistas sobre NF-kappa B mediada por las respuestas (75). Los glucocorticoides también causar la apoptosis de linfocitos y la redistribución de los linfocitos de sangre a los órganos, como los ganglios linfáticos, la piel y la médula ósea (102-104).Los estudios de laboratorio muestran que en los roedores basales corti-costerone concentraciones son más elevadas entre las mujeres y aumentan más rápidamente en las mujeres que en los hombres después de la exposición a factores de estrés (105,106). Los varones y las hembras a menudo difieren en la cantidad de estrés que experimentan y los tipos de estresores que se encuentran. Es de suponer que, si la infección altera la homeostasis diferencialmente entre hombres y mujeres, los efectos de los glucocorticoides sobre las respuestas inmunes pueden diferir entre los sexos. El papel de los glucocorticoides como mediadores de las diferencias de sexo en la susceptibilidad a la infección parasitaria no ha sido suficientemente explorada y representa un área importante de investigación futura.Los andrógenos y los estrógenos han sido el foco principal de los estudios que examinan las diferencias de sexo en la infección. Varias otras hormonas esteroides, incluyendo progestinas, glucocorticoides, así como derivada de la pituitaria hormonas peptídicas, tales como la prolactina y la hormona del crecimiento, exhiben patrones de dimorfismo sexual de expresión y pueden influir en las diferencias de sexo en la infección. Debido a que las hormonas peptídicas se ven directamente afectados por las concentraciones de hormonas esteroides a través de mecanismos de retroalimentación, es igualmente probable que las diferencias de sexo en la infección por representar lainteracción entre las hormonas de péptidos y esteroides (7). Por lo tanto,


el sistema endocrino pueden mediar en las diferencias de sexo en la infección a través de una variedad de vías mecanicistas.

Los parásitos alterar las concentraciones de receptores de hormonas

No sólo puede alojar hormonas afectan a las respuestas a la infección, pero los parásitos pueden tener efectos pronunciados sobre la hormona sig-nalling dentro del huésped. Ratones machos son más susceptibles a Plasmodium berghei y P. chabaudi que las mujeres (18,20). Aunque varios estudios muestran que los esteroides sexuales acogida influir en el curso de la infección por Plasmodium, otros estudios sugieren que estos parásitos protozoarios pueden alterar la hormona concentraciones en sus ejércitos. La infección de ratones hembra con P. berghei aumenta las concentraciones de estradiol y progesterona e interrumpe la ciclicidad del estro (107,108). La infección con P. chabaudi suprime las concentraciones de testosterona en los machos (109). Si estos cambios hormonales después de la infección están mediadas por el parásito o anfitrión sigue siendo elusiva. Castración Host por para-sitios se informó en los hospedadores vertebrados e invertebrados y es la hipótesis de aumentar la disponibilidad de recursos de host para el crecimiento y desarrollo del parásito (110). Schistosoma mansoni, por ejemplo, suprime la producción de testosterona en ratones macho (111). Debido a que las concentraciones elevadas de estrógenos y andrógenos suprimidas puede facilitar las respuestas inmunes contra la infección por Plasmodium, estos cambios hormonales pueden ser respuestas adaptativas huésped contra la infección en comparación con ejemplos de parásito mediada por la castración.Los ratones hembra que son más susceptibles a la infección con la tenia Taenia crassiceps y Taenia T. que los hombres porque estradiol aumenta parásito reproducción (11112113). La infección de los roedores machos con T. crassiceps o Taenia T. reduce tanto el suero y testicular testosterona-una concentración, incrementa las concentraciones de estradiol, e inhibe la conducta de apareamiento (11112113). Taenia crassiceps parásitos también producen hormonas esteroides, incluyendo testo-sterone (114). Debido a que la testosterona se pueden aromatizar en estradiol en el huésped, la producción de la testosterona por la para-sitio puede además facilitar el crecimiento y la reproducción del parásito y de inhibir las respuestas del huésped a la infección (114). Tomados en conjunto, estos datos ilustran que los efectos de los parásitos sobre las hormonas del huésped pueden contribuir a la observada (y con frecuencia inexplicables) variabilidad en la expresión de las diferencias de sexo en respuesta a diferentes especies de parásitos.

Otros factores que puedenDIFERENCIAS SEXUALES EN LA INFLUENCIA infección parasitaria

Genes

Varios estudios demuestran que los genes del huésped juegan un papel crítico en la mediación de la susceptibilidad y la resistencia a los parásitos.La resistencia a P. chabaudi es poligénica y varios loci han sido identificados que influyen en la susceptibilidad a la infección (denominada Char 1 - 4, de la resistencia chabaudi). Varillaje de ana-lisis ha asignado estas loci en los cromosomas 9, 8, 17 y 3, respectivamente. Los cruces entre cepas resistentes y susceptibles, que se traducen en puras cepas recombinantes, revelan que los efectos de Char2 y Char4 sobre la resistencia a la infección es más pronunciado entre las mujeres que

entre los hombres (115.116). Por lo tanto, la resistencia genética a P. chabaudi es dependiente del sexo, aunque el papel de los esteroides sexuales no ha sido reportado.La resistencia genética a L. mexicana se ha mapeado en un solo lugar, Scl-2, que se encuentra en el cromosoma 4 y que media un fenotipo "no crecimiento de la lesión" (117). Los estudios de retrocruzamiento y F2 recombinantes puras cepas de ratones (de los padres C57BL / 6 y ratones DBA / 2) revelan que el efecto de Scl-2 en la resistencia a la L. mexicana es más pronunciado entre las mujeres que los ratones machos (117). Los genes que codifican para las tirosina quinasas Janus (JAK) -1 y -2 se han mapeado en la misma región en el cromosoma 4, lo que sugiere que Scl-2 puede jugar un papel en las vías mediadas por citoquinas que difieren entre los sexos (118) .Como P. chabaudi y L. mexicana, la susceptibilidad a la viruela del ratón ha sido mapeado en relacionados con la enfermedad loci en los cromosomas autosómicos. Utilizando recombinantes puras cepas de ratones, cuatro loci han sido identificados, RMP1-4 (resistencia a la viruela del ratón loci), que confieren resistencia a la viruela del ratón. Los efectos de los loci en el cromosoma Rmp2 (2) y Rmp4 (en el cromosoma 1) sobre la resistencia a la infección difieren entre los sexos, de tal manera que estos loci confieren una mayor resistencia en mujeres que en varones con-génicas ratones. Si los ratones congenic se neonatal gonadectomizados a los 4-7 días de edad infectados con viruela del ratón en la edad adulta, la diferencia entre los sexos en la resistencia es abolida; gonadect-omized hombres y mujeres son igualmente susceptibles a la viruela del ratón (119). Ovariectomía neonatal aumenta la susceptibilidad femenina a mousepox, mientras que la castración de los varones recién nacidos tiene poco efecto en la susceptibilidad a la infección (es decir, los machos castrados son tan susceptibles como los machos enteros) (119). Por lo tanto, los estrógenos pueden aumentar en lugar de suprimir los andrógenos resistencia genética a la viruela del ratón. Estos datos también indican que la manipulación hormonal temprana puede tener profundos efectos en la expresión de genes de resistencia a enfermedades en la edad adulta. Antes de que los efectos precisos de hormonas esteroides sexuales sobre la enfermedad de resis-tencia genes pueden ser delineadas, los estudios deben considerar el papel de los esteroides sexuales durante los períodos críticos de la diferenciación sexual.

Además de BehaviourIn inmunológicas y genéticas de las diferencias entre machos y hembras, factores conductuales pueden modificar la expresión de las diferencias de sexo en la infección. Comportamiento vari-ción entre los sexos puede resultar en exposición diferencial y contacto con parásitos. Regulate256 de las hormonas esteroides del sexo © 2004 Blackwell Publishing Ltd, parásito de Inmunología, 26, 247–264Volume 26, 6/7, junio/julio 2004 sexo diferencias en el número de parásitos infectionseveral comportamientos, como agresión y reproducción, que están relacionados con la diseminación de la infección.Los machos de varias especies suelen ser más agresivos que las hembras y esta respuesta conductual es mediada, en parte, por medio de circular los andrógenos. En varones, con alta testosterona-centrations mejoran la competencia y agresividad y aumentan la susceptibilidad a los parásitos (3.120.121). A pesar de las ventajas de las concentraciones de testosterona alta en éxito reproduc-tiva, agresión de testosterona dependiente (es decir, inter-male agresión) aumenta la exposición a los parásitos y puede ser la base de la creciente prevalencia de infecciones entre los varones como com-pared con hembras

(121). Además de aumentar la exposición a los parásitos, varios estudios de laboratorio sugieren que actos agresivos pueden aumentar las concentraciones de andrógenos y predisponen a los hombres a ser más susceptibles a la infección que las hembras. Específicamente, estudios de ratones ilustran que los machos de alto rango, dominantes participan en encoun-ters más agresivo y son más susceptibles a la infección con nematodos, tales como Heligmosomoides polygyrus y los protozoos, incluyendo Babesia microti, que menos agresivos machos subordinados (122.123). Reducido espacio de infección entre varones ordenadas altas se asocia con la testosterona alta y concentraciones de corticoster-uno, lo que sugiere que los esteroides además de testosterona median diferencias de sexo en la infección (122.123).Diferentes estrategias reproductivas de machos y hembras pueden modificar la exposición del parásito y susceptibilidad a la infección. Las hormonas esteroides sexuales están directamente relacionados con la expresión de características (morfológicas y behav-ioural) importante para la cría (3). Las hormonas esteroides sexuales se presumen para crear un equilibrio para varones entre los efectos beneficiosos de los andrógenos en la expresión de los caracteres sexuales secundarios y los efectos perjudiciales de los andrógenos en sus-estudiosos a la infección (3,4,121). En consecuencia, varios estudios sugieren que los machos son más susceptibles a las infecciones durante la cría de temporadas no-reproductiva. Por ejemplo, Reno macho es más susceptible a infecciones parasitarias durante la temporada de celo que durante otras épocas del año (81.124). Comportamientos agresivos y reproductivos pueden aumentar la exposición de estresor en varones en comparación con las hembras y pueden aumentar masculina susceptibilidad a la infección, al menos durante la época de cría. El papel del estrés y las hormonas relacionadas con el estrés como mediadores de las diferencias de sexo en la infección por parásitos requiere investigación adicional. La medida a que factores de riesgo conductuales asociados con ocupación y extracurricular activ-bolsa difieren entre los sexos debe continuar a explorarse. Finalmente, si las diferencias de comportamiento entre los sexos que influencia contacto con vectores comunes, como mos-quitoes, contribuye a las diferencias de sexo en la prevalencia e intensidad de las infecciones parasitarias transmitidas por vectores deben examen-ined. Alternativamente, las diferencias de sexo en la prevalencia del vector-transmitidas por parásitos pueden deberse a vector de preferencia diferencial dela para un host particular. Por ejemplo, algunas especies Mansonia mosquitos prefieren alimentarse en hosts humanos femeninos en lugar de hombres (125).DISCUSIÓN/futuro DIRECTIONSThe sexos difieren en sus respuestas a la infección. La intensidad y prevalencia de infecciones parasitarias son típicamente más varones que hembras. Endocrine–immune interacciones juegan un papel fundamental en la mediación de las respuestas a la infección. Porque las concentraciones del esteroide sexual difieren considerablemente entre los sexos, hasta la fecha, mayoría de los estudios se ha centrado en caracterizar el papel de los esteroides sexuales como mediadores de las diferencias de sexo en la infección parasitaria. Los estudios futuros deben seguir examinar si otras hormonas esteroides y péptido contribuyen a las diferencias de sexo en la infección por parásitos. Además, muchos estudios de caracterización de los efectos de las hormonas sobre el sistema inmunológico utilizan sistemas de cultivo in vitro de tejidos (7). Si deben ser examinadas más fluctuaciones naturales hor-monal asociadas con la pubertad, embarazo o menstruación afecta las respuestas a los parásitos. Por último, si cambios en host endocrino y respuesta inmune después de la infección son mediados por el anfitrión o por el parásito deben considerarse, para

aclarar completamente la naturaleza de estas relaciones dinámicas.El sistema inmunológico de los machos y las hembras se diferencian. Caracterizar las diferencias de sexo en las respuestas inmunitarias al foco de infección en la mayoría de los estudios adquirió las respuestas inmunitarias, par - ticular prestado atención a la Th1 / Th2 dicotomía. Aunque este enfoque ha dado información valiosa sobre las causas de las diferencias de sexo en la infección por parásitos (ver tabla 2), los estudios futuros deben ir más allá de este paradigma y empezar a considerar otras respuestas de anfitrión a la infección. Para muchos parásitos, absoluta concentración de citoquinas do Delfin-itively no predecir la susceptibilidad o resistencia a la infección. Por el contrario, el momento de la producción de citoquinas, así como regula-ción correcta de la respuesta inmune de las células T reguladoras pueden desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la inmunidad contra los parásitos. Aunque las diferencias de sexo en la síntesis de citoquinas reguladoras, como TGFβ, han sido reportados (35), deben continuar los estudios futuros caracterizar las diferencias de sexo en vías de células T reguladoras. Las respuestas del sistema inmune innato juegan un papel fundamental en el reconocimiento inicial y la respuesta a los parásitos y pueden alterar la expresión de las diferencias de sexo en la infección por parásitos. Receptores de reconocimiento de patrón, como receptores tipo Toll (TLR) en los vertebrados, están íntimamente involucrados en la mediación de las respuestas innatas anfitrión a la infección y servir como un puente entre la inmunidad innata y adquirida. Si los sexos se diferencian en la expresión de receptores del carroñero que se unen y median, receptores de manosa o TLR internalización de partículas parásitas no se ha divulgado, pero podría queríamos-ence dimorfismo respuestas a la infección.Debe considerarse la significación funcional de las diferencias de sexo en immuneresponses contra la infección. Por ejemplo, © 2004 Blackwell Publishing Ltd, parásito Inmunología, 26, 247–264 257S. ¿L. Klein parásito Immunologydo machos y hembras difieren en sus respuestas a los tratamientos, tales como vacunas, contra los parásitos? Estudios de los seres humanos y ratones revelan que los sexos difieren en sus respuestas a las vacunas y antígenos de la vacuna utilizada. Por ejemplo, protección por vacunas desarrolladas contra p. chabaudi es mayor para las hembras que los machos y testosterona elevada concentra-ciones reduce la eficacia de las vacunas contra p. chabaudi en ratones (126). Aunque la prevalencia e intensidad de gusanos Schis-tosoma es mayor en hombres que en mujeres, los hombres desarrollan mayores respuestas de anticuerpos contra los gusanos y los antígenos superficiales (p. ej. Sh28GST) que las mujeres (35,36). En consecuencia, testosterona se une a la Schistosoma glutatión proteína S-transferasa (GST) con alta afinidad y podrá modu - tarde acoger las respuestas al parásito y a vacunas desarrolladas contra los antígenos de superficies de Schistosoma (127). Debe considerarse la medida a que endocrine–immune las interacciones afectan la inmunogenicidad de las vacunas.Tomados en conjunto, los datos presentados en este informe muestran que los parásitos afectan diferencialmente machos y hembras, y las interacciones entre el sistema endocrino y sistema inmunológico pueden mediar diferencias de sexo en respuesta a la infección. Este campo se basa en el conocimiento y experiencia de Parasitología, Inmunología, Endocrinología y subdisciplines relacionados. Diafonía entre estas disciplinas será instrumental para este campo inte - grative ir más allá de la caracterización de dimorphisms en la infección y en demostrar los mecanismos específicos que median las diferencias de sexo en respuesta a los parásitos.

Comportamiento

Además de las diferencias inmunológicas y genéticas entre hombres y mujeres, factores de comportamiento puede modificar la expresión de las diferencias de sexo en la infección. Comportamiento vari-ción entre los sexos puede resultar en una exposición diferencial y el contacto con los parásitos. Las hormonas sexuales esteroides regulan


Por ejemplo,

SL Klein Parasite Inmunología

AGRADECIMIENTOS

gracias Alan Scott, Randy Nelson y dos árbitros anónimos para sugerencias de primeros borradores de este manuscrito. También agradezco a los participantes de la Sexual e inmune dimorfismo en taller de enfermedades parasitarias, celebrada en Cuernavaca, México, para aumentar mi conocimiento sobre las generalidades, así como las complejidades asociadas con diferencias de sexo en respuesta a los parásitos. Soporte para los datos de mi laboratorio fue proveído por una beca de la Johns Hopkins Malaria Research Institute (SLK).

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