Universidad Centroamericana de Ciencias

Empresariales

UCEM

Facultad de Ciencias Medicas

Medicina y Cirugía.

II año

Inmunología

¨MECANISMOS

DE INMUNIDAD

ANTITUMORAL¨

●Andrews Alonso Ramos Vicente

Docente.

Dr. Kenneth Maynard

Mecanismo de inmunidad

antitumoral. 1. Introducción

2. Defensa inmunológica contra el cáncer

2.1. La hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral

2.2. Componentes de la respuesta inmune antitumoral

2.2.1. Respuesta inmunológica humoral

2.2.2. Respuesta inmunológica celular

3. Antígenos asociados a tumores

3.1. Clasificación de AAT reconocidos por LT

4. Estrategias tumorales de evasión inmunológica

4.1. Disminución de la expansión de las moléculas MHC

4.2. Factores inmunosupresores producidos por los tumores

5. Terapia inmunológica contra el cáncer

5.1. Anticuerpos monoclonales

5.2. Terapia biológica contra el cáncer

5.2.1. Utilización de citoquinas

5.2.2. Terapia celular adoptiva

5.3. Inmunización activa contra tumores

1.Introducción.

Las neoplasias son tejidos formados por células que debido a

mutaciones en su material genético, ven alterada la regulación de

su ciclo celular y comienzan a proliferar descontroladamente. La

acumulación de células neoplásicas asociadas a células infiltradas

del sistema inmune forman los tumores. Las células tumorales a su

vez, adquieren mediante un proceso de acumulación de

mutaciones, la capacidad de invadir otros tejidos distantes

formando las denominadas metástasis. Las neoplasias con

capacidad de producir metástasis constituyen los tumores

malignos y producen un grupo de enfermedades llamadas cáncer.

Existen ciertos factores que permiten a algunas células liberarsepaulatinamente de las condiciones que regulan la división celular.Sustancias químicas, como las producidas por el humo deltabaco, la irradiación de rayos ultravioleta, algunas infeccionesvirales y mutaciones genéticas heredadas son algunos de estosfactores. Junto con la proliferación celular descontrolada, estoscambios genéticos dan origen a cambios en la expresión deproteínas en la célula maligna, lo que se manifiesta en la sobre-expresión de algunos genes o en la activación de genes quegeneralmente no se expresan en ciertos tejidos normales. Estosgenes dan lugar a proteínas que pueden ser reconocidas comoaberrantes por el sistema inmune y propiciar una respuestaantitumoral.

Aunque esta respuesta inmunológica puede ser humoral, a travésde anticuerpos que reconocen proteínas expresadas en lamembrana de las células tumorales, experimentos realizados enanimales y estudios recientes en humanos demuestran que elpapel principal en la reacción inmune antitumoral está dado por larespuesta celular, principalmente los linfocitos T (LT), los quereconocen antígenos procesados y presentados en asociacióncon las moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad(MHC).

La paradoja existente entre la existencia de células antitumoralesen los pacientes con cáncer y la progresión sistemática de laenfermedad, sugieren la existencia de mecanismos mediados porel tumor para evadir la respuesta del sistema inmune.

2. Defensa Inmunológica contra el

Cáncer.

2.1 La hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral

La inmunología antitumoral está basada en la premisa de queexisten antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por elsistema inmune y pueden generar una respuesta contra lascélulas neoplásicas. Experimentos realizados en ratonessingénicos, en la década del 40, demostraron que tumoresinducidos químicamente y luego extirpados conferían resistenciacontra un desafío con el mismo tumor en otro ratón de la mismacepa. Esta resistencia estaba principalmente mediada por loslinfocitos, ya que al ser estos trasplantados desde un animalresistente a uno no resistente transmitían la inmunidad.

Estas y otras observaciones posteriores llevaron al científico australiano SirFrank Macfarlane Burnet (1899-1985) a elaborar, en 1970, la hipótesis devigilancia inmunológica antitumoral. En ella se postula que una de lasprincipales funciones del sistema inmune sería la de reconocer a las célulasneoplásicas y eliminarlas antes de que formen tumores. Esta afirmaciónimplica que, en ausencia del sistema inmune, la incidencia de tumores seríaenormemente mayor. Sin embargo, observaciones realizadas en ratonesinmunosuprimidos por alteraciones genéticas o por manipulaciónexperimental, no concuerdan plenamente con esta hipótesis ya que laincidencia de tumores en éstos no se ve, significativamente, alterada. Enhumanos, excepto por algunos tumores del sistema linforreticular, como ellinfoma asociado a Epstein Barr virus, con una incidencia aumentada enpacientes postrasplantados y por lo tanto inmunosuprimidos, o el Sarcomade Kaposi frecuente en pacientes con Síndrome de InmunodeficienciaAdquirida, no existen evidencias de un aumento significativo de laincidencia de tumores por inmunosupresión que avalen la hipótesis.

2.2 Componentes de la respuesta inmune antitumoral.

El sistema inmune consiste en una serie de estrategias

complejas desarrolladas durante la evolución para combatir la

invasión de microorganismos y para detectar, eliminando,

células anómalas propias que puedan poner en peligro la

supervivencia del organismo. Ambos brazos del sistema

inmune, el de la inmunidad innata y el del sistema inmune

adquirido participan en la defensa inmunológica antitumoral.

2.2.1 Respuesta

inmunológica humoral

2.2.3 Respuesta

inmunológica celular.

existen proteínas de membranaespecíficas de los tumores o sobreexpresadas en éstos, que permitirían unadiscriminación entre la neoplasia y eltejido normal. Si bien varias proteínas hansido identificadas como antígenosasociados al tumor (AAT), con presenciade anticuerpos específicos en el suero delos pacientes con cáncer, estosanticuerpos tienen una importancia menoren los mecanismos de rechazo de lostumores y más bien adquieren relevanciacon relación al diagnóstico y a terapiasinmunológicas. Debido a que muchosantígenos tumorales no sonnecesariamente inmunogénicos en elhospedero del tumor, su identificación seha realizado con anticuerposxenogenéicos, o sea a través de lainmunización de otras especies con eltumor. Desde el punto de vista práctico,son más bien marcadores tumoralesaunque, a veces, se encuentran enpequeñas cantidades en células normales

o en tumores benignos. Ejemplos deestos antígenos son la α-fetoproteína

(α-FP), el AntígenoCarcinoembrionario (CEA) y elAntígeno asociado a la Próstata (PSA).

Sin duda, la actividad inmunológicaantitumoral más importante está dada porla respuesta celular. Las célulaspresentadoras de antígenos (CPA) jueganun papel fundamental en la generación deuna respuesta antitumoral mediada porlinfocitos T. Estas células especializadas,entre las que se incluyen los macrófagos,los linfocitos B y las células dendríticas(DC), poseen la capacidad de capturarantígenos tumorales y presentarlosasociados a las moléculas MHC. Ademásexpresan gran cantidad de moléculascoestimuladoras, las que proveen señalescruciales que garantizan la efectividad dela respuesta mediada por linfocitos T.Destacan en este aspecto las DC,también llamadas CPA profesionales, yaque se encuentran estratégicamentelocalizadas en los sitios de concentración

antigénica, internalizan, procesan ypresentan eficientemente antígenossolubles en el contexto de MHC clase I yII, siendo las más eficientes en lainducción de una respuesta primaria deLT.

3. Antígenos asociados a tumores.

Los linfocitos T citotóxicos (LTc) CD8+ tienen la capacidad dereconocer tumores a través de fragmentos peptídicos de 8-10aminoácidos derivados de proteínas citoplasmáticas onucleares que estén asociados al MHC clase I. Los LTcmelanoma-específicos, transferidos adoptivamente oactivados in vivo por epítopos de antígenos asociados amelanoma, poseen capacidad terapéutica, pudiendo inducir laregresión de tumores y sus micrometástasis. Durante losúltimos años varios antígenos melanoma-asociadosreconocidos por LTc han sido identificados y sus epítopospeptídicos caracterizados utilizando métodos genéticos ybioquímicos.

3.1. Clasificación de AAT

reconocidos por LT

4. Estrategias tumorales de

evasión.

Los tratamientos inmunoterapéuticos utilizados hasta hoy para

combatir el cáncer no han sido del todo exitosos, produciendo

una respuesta positiva solamente en una parte de los

pacientes. Varias razones incidirían en las dificultades para

activar óptimamente al sistema inmune de los pacientes con

cáncer. Algunos se deberían a la inmunosupresión propia de

estos enfermos, aunque la mayoría está más relacionada con

alteraciones del sistema inmune inducidas por el propio

tumor.

4.1. Disminución de la expresión

de las moléculas MHC

La mayoría de los péptidos asociados al MHC clase I derivan de

proteínas propias intracelulares o de microorganismos infecciosos.

Estas proteínas son cortadas en segmentos polipeptídicos y

transportadas por distintas proteínas chaperonas hasta asociarse a

moléculas MHC y ser presentadas en la superficie celular a los

linfocitos T. Defectos en el funcionamiento de cualquiera de los

componentes del procesamiento. y presentación antigénica incide en

una incapacidad de los linfocitos T de reconocer a la célula

presentadora, en este caso la célula tumoral. La pérdida de uno o

varios alelos de HLA ("Human Leukocyte antigen", MHC en humanos)

es un evento común en varios tipos de tumores especialmente en las

metástasis. Estos defectos han sido atribuidos a mutaciones

puntuales en la β2- microglobulina o en otros genes del complejo

MHC. Recientemente defectos en otras proteínas relacionadas con la

presentación antigénica como los proteosomas y las TAP han sido

también descritos en melanomas y otros carcinomas.

Mecanismos de escape a la vigilancia

del sistema inmune utilizada por los tumores

• Pérdida de la expresión de MHC para evitar el reconocimiento por los LT.

• Disminución o pérdida en el tumor de la expresión de antígenos asociadosal tumor.

• Disminución o pérdida de la expresión de moléculas coestimuladoras, en eltumor o en las células dendríticas, requeridas para una eficiente interaccióncon los LT.

• Neutralización de la respuesta inmune a través de la inducción de anergia odebido a la eliminación clonal de los LT específicos.

• Activación, mediada por el tumor, de células supresoras o células delsistema inmune que secretan citoquinas inhibidoras.

• Cambios, inducidos por el tumor, en las moléculas transductoras de señalesen los LT.

• Utilización de factores estimulantes, que favorecen el crecimiento tumoral,producidos luego de la activación del sistema inmune (TGF-β).

• Secreción de factores inmunosupresores por los tumores (ProstaglandinaE2 e IL-10).

4.2. Factores inmunosupresores

producidos por los tumoresNumerosos factores inmunosupresores producidos por las

células tumorales han sido identificados y estudiados en

relación al escape tumoral. Un ejemplo clásico es la

Prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 ha sido implicada en la

patogénesis del cáncer actuando a través de la

inmunorregulación. Evidencias indirectas que indican que el

tratamiento profiláctico con ácido acetil-salicílico, un inhibidor

de la síntesis de PGE2, reduce la incidencia de cáncer colo-

rectal, respalda el rol de la PGE22 en la progresión de los

tumores.

El Factor de Crecimiento Transformante- β (TGF-β) y la Interleuquina-10

(IL-10) son las citoquinas con mayor efecto inmunosupresor.

En humanos el TGF-β ha sido involucrado en el aumentado potencial

metastásico de melanomas y otros carcinomas.

La IL-10 esuna citoquina del tipo Th2, la que favorece una respuesta de tipo

humoral más que celular, siendo esta última la más efectiva contra los

tumores. La IL-10 inhibe además la producción de citoquinas pro-

inflamatorias en monocitos y macrófagos y reduce la expresión de MHC

clase I y II en las células presentadoras de antígenos.

5. TERAPIA INMUNOLÓGICA

CONTRA EL CÁNCER

La utilización del sistema inmune para combatir el cáncer es

una antigua idea, extensamente investigada durante varias

décadas.

5.1 Anticuerpos monoclonales. La capacidad de los anticuerpos de reconocer proteínas

aberrantes en la membrana celular y el desarrollo de la técnica

de producción de anticuerpos monoclonales (AcMo), ha

permitido la utilización de estos últimos en tratamientos contra

algunos tipos de cáncer con buenos resultados.

Recientemente se ha demostrado un aumento en la sobrevida

de pacientes con carcinomas colo-rectales tratados con AcMo

contra CEA. Otros AcMo, actualmente en uso clínico o en las

últimas fases de desarrollo son: anti-Her2/Neu en el caso de

cáncer mamario y anti- CD20 en linfoma

Existen mecanismos por los cuales los AcMo pueden destruir alos tumores. Uno, es la activación del sistema de complemento,esto determinado por el isotipo del AcMo. Los AcMo puedentambién inducir citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)contra los tumores. La ADCC es eficientemente mediada por lascélulas NK, pero además puede ser mediada por monocitos,macrófagos y granulocitos. Estas células contienen receptorespara los Fc que activan la citotoxicidad. Finalmente los AcMopodrían ser directamente letales para las células tumorales por lainducción de apoptosis, a través del bloqueo de receptores demembrana esenciales para algún factor de crecimiento o lainhibición del contacto intercelular.

Otra estrategia basada en los AcMO pero también con pocos

exponentes en uso clínico son los anticuerpos uni dos a

compuestos tóxi-cos para la célula como radionuclidos o

toxinas, estos conjugados se denominan inmunotoxinas. El

mecanismo general de estos agentes se basa en la

interacción específica con la célula tumoral y en su posterior

internación. La toxina una vez en el interior celular puede

ejercer su acción tóxica.

5.2 Terapia biológica contra el

cáncer.

Esta inmunoterapia conceptualmente corresponde a la

activación de los mecanismos defensivos del paciente, en este

caso dirigidos contra el tumor. El creciente conocimiento

acerca de las diversas citoquinas, historia que comenzó a

fines de la década del ‘50 con la descripción de la molécula de

interferón, creó grandes expectativas de inmunoterapia contra

el cáncer y otras enfermedades, especialmente infecciosas.

5.2.1 Utilización de citoquinas

En el caso de citoquinas únicamente como inmunoterapia, se

han utilizado IFN-α, IFN-γ, IL-2 y GM-CSF, entre muchas

otras. También se ha intentado mezclas de citoquinas y

citoquinas más tratamientos convencionales. La base del uso

de las citoquinas es la acción estimuladora de la respuesta

inmune del hospedero y no necesariamente una acción directa

sobre las células tumorales.

El efecto antitumoral de esta citoquina

parece derivar de al menos dos acciones

diferentes: La IL-2 puede mediar la

generación de células citotóxicas

inespecíficas, a partir de linfocitos

precursores en reposo, que pueden

destruir las células tumorales. Además de

esta acción antitumoral, esta citoquina

puede expandir a las células T que

reconocen específicamente antígenos

tumorales, provocando una respuesta

específica

IL-2

5.2.2. Terapia celular adoptiva

Tratamiento que se usa para ayudar al sistema inmunitario a

combatir enfermedades tales como el cáncer e infecciones por

ciertos virus. Se toman muestras de las células T de un

paciente y se cultivan en el laboratorio. Este procedimiento

aumenta el número de células T capaces de destruir células

cancerosas o combatir infecciones. Estas células T se

devuelven al paciente para ayudar al sistema inmunitario a

combatir las enfermedades. También se llama inmunoterapia

celular adoptiva.

a) Precursores células NK. Se basa en la activación general invitro de linfocitos sanguíneos periféricos, con altas dosis de lascitoquinas IL-2, IL-7 o IL-12. Bajo estas condiciones de cultivo, segenera una nueva estirpe celular inespecífica (células LAK) cuyosprecursores son las células NK circulantes, y que se caracterizapor adquirir una mayor agresividad y una acción lítica másamplia.

b) Precursores células T. Se basa en la activación de los linfocitosque han infiltrado el tumor, es decir que ya han reconocidoantígenos tumorales, pero que obviamente, en su totalidad, larespuesta no ha sido suficiente para erradicar el tumor.

5. 3. Inmunización activa contra

tumoresLa forma más simple de intentar inmunizar pacientes con

cáncer, consiste en utilizar célula tumorales autólogas

irradiadas o tratadas químicamente para evitar su proliferación

una vez reinyectadas en el paciente. Estas células tumorales

pueden ser genéticamente modificadas con el fín de que

expresen moléculas co-estimuladoras y/o citoquinas

proinflamatorias como IL-2, IL-4, IFN- γ o GM-CSF, lo que

eleva la inmunogenicidad de los tumores generando una

respuesta más eficiente contra las metástasis.

Una de las técnicas más modernas de inmunización, consiste

en la utilización de DNA desnudo conteniendo los genes

codificadores de antígenos tumorales, generalmente asociado

a genes que inducen la inflamación, citoquinas, proteínas

bacterianas etc. Las vacunas de ADN, sorprendentemente

eficientes, están siendo exploradas no solamente en el

contexto de la inmunología antitumoral, sino que además

como estrategia antiviral o contra otros patógenos

En resumen, el desarrollo de la inmunología antitumoral, si

bien no ha sido lo suficientemente exitosa desde el punto de

vista terapéutico, ha permitido avanzar enormemente en la

comprensión del sistema inmune y continúa abriendo

perspectivas en la utilización de las defensas naturales de

nuestro organismo en el combate contra el cáncer, uno de los

enemigos más enconados de la especie humana.

Bibliografía. Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C.,

Mario Rosemblatt S., Ulises Vergara C. Fundamentos de

Inmunología Básica y Clínica. EDITORIAL UNIVERSIDAD

DE TALCA. Talca- Chile, julio de 2009. ISBN: 978-956-7059-

86-7.

Managua, Nicaragua 21 de Noviembre de 2014.