Inmunidad

Antitumoral

FACMED

UNAM

Hernández Partida Jorge Ezequiel

Generalidades:

• Los tumores se originan de la proliferación

y diseminación de células transformadas

malignas.

• La mortalidad de los tumores esta dada

por su proliferación descontrolada, su

resistencia a la apoptosis y capacidad de

invasión

• La metástasis es vital en tumores

• “Vigilancia Inmunitaria” propuesto en los

años 50s por MacFarlane Burnet:

• Señala que una función del sistema

inmune es reconocer y destruir clones de

células transformadas antes de formar

tumores y destruir tumores ya formados.

• Se respalda porque los estados de

inmunodeficiencia como SIDA van ligados

a mas tumores.

• Aunque las células tumorales derivan del

anfitrión dichos desencadenan inmunidad

en su contra

• La presencia de inflamación alrededor de

células tumorales histológicamente tiene

mejor pronóstico.

• Se han experimentado trasplantando

linfocitos T de un ratón tumoral a otro y

dicho genera rechazo tumoral.

• La inmunidad no logra impedir con frecuencia el desarrollo de tumores debido a:

• 1-las células tumorales proceden de las propias del anfitrión

• 2-las respuestas inmunes potentes son en contra de tumores por virus y por cancerígenos

• En los tumores espontáneos su inmunidad es débil.

• 3-el tumor crece muy rápido y puede

superar el control del sistema inmune

• 4-tumores tienen mecanismos de evasión

inmune

• Las células tumorales deben expresar

antígenos que sean reconocidos como

extraños para desatar inmunidad.

Antígenos Tumorales:

• Antes se clasificaban en 2 formas:

• 1-Antígenos específicos de tumores

• 2-Antígenos asociados a tumores:

• (Ag que se expresan en células normales cuya expresión esta mal regulada en los tumores).

• Se utilizan como marcadores e inmunoterapia.

• Identificación de Ag tumorales:

• 1-Ag tumorales reconocidos por TCD8 , se clonan dichos TCD8 reactivos y los usan como sondas para identificar específicamente AG relevantes o sus genes.

• Esto se utilizo en melanomas, Un método novedoso es el SEREX (análisis serológico de la expresión del ADN recombinante).

Producto de genes mutados:

• Los oncogenes y genes supresores de

tumores mutados expresan proteínas que

son reconocidas como Ag tumoral

• Muchos tumores expresan genes cuyos

productos son necesarios para la

transformación o el mantenimiento del

tumor. (BCR-ABL, C-MYC, RAS).

• Los genes sufren translocaciones,

deleciones, inserciones que afectan su

actividad regulatoria.

• Los productos de los genes se producen

en citosol de cels. tumorales y pueden

entrar a la vía del MHC1.

• También CPA fagocita y expresa por

MHC-2

• Al ser estos proteínas de genes mutados son anómalos y no hay tolerancia ante dichas y estimulan inmunidad antitumoral.

• En experimentos se han utilizado p53 mutado para inducir TCD8 y respuesta de rechazo

• Un cancerígeno (benceno) al producir mutaciones aleatoriamente en los genes sus tumores pueden expresar todos diferentes tipos de Ag tumorales.

• Y la vía del MHC-1 presentar péptidos de cualquier lugar del citosol de cada tumor.

Ag tumorales-proteínas no mutadas pero expresada de forma anómala:

• Algunos Ag tumorales son proteínas normales que se expresan en baja cantidad y en tumor lo hacen en mucha cantidad.

• Como la tirosinasa de melanocitos (vacunas en melanoma).

• Al estar en poca cantidad ni se reconoce

ni hay autotolerancia inmunitaria

• MAGE de melanomas, normalmente son

expresados en trofoblasto y testículos

pero no en otros tejidos y están asociados

a varios tumores. (mama, próstata,

pulmón, vejiga)

• No son productos de genes mutados, se

desconoce su función.

Antígenos de Virus oncógenos

• Virus como VPH 16 y 18, Epstein Barr

sus Ag están en citosol y son procesados

vía MHC-1

• Los virus generan mutaciones

aleatoriamente sino en forma muy

especifica por ello todos los tumores de un

mismo virus expresan el mismo Ag

tumoral.

• Sobre todo la vigilancia inmunitaria se da

en estos tumores virales y desatan

respuesta enérgicas

• Por ello la vacuna contra el VPH o la de

VHB.

• EL retrovirus humano HLV-1 induce la

Leucemia de Cels. T del Adulto. al

infectar TCD4 y generar inmunosupresión.

Antígenos Oncofetales:

• En el feto se expresan ciertos AG que luego con el crecimiento dichos son reprimidos pero se pueden reactivar en tumores.

• No hay pruebas de que sean inductores o dianas de respuesta humoral.

• Son CEA y AFP entre otros.

CEA (CD66)

• Proteína glucosilada de membrana de la superfamilia de Ig

• Sirve de adhesión intercelular, se expresa normal en cels. De tubo digestivo en 1er y 2do trimestre y se reduce al crecer.

• Aumenta en Cáncer de 1-colon 2-pancreas 3-estomago y mama y edos. inflamatorios crónicos.

Alfafetoproteína:

• Glucoproteína de plasma sintetizada en saco vitelino e hígado fetal

• Se sustituye por albúmina y AFP se reduce

• Su aumento en cáncer hepático y testicular y defectos de cierre de tubo neural.

Antígenos específicos de

tejidos:

• Expresan los tumores Ag que son específicos de cels. Donde se originan, los llamados Ag de diferenciación

• Ag específicos de linajes celulares y son posibles dianas para inmunoterapia e identificar sitio de origen. Al ser propio y no mutado no induce gran inmunidad.

• Como CD20 y CD10 (CALLA) de linfocitos B

Antígenos glucolipídicos y

glucoproteinicos alterados:

• La mayoría de tumores humanos expresan cantidades mayores o anómalas de glucolipídos y glucoproteinas de superficie

• Pueden ser marcadores y dianas de tratamiento antitumoral

• Sobre todo mucinas y gangliósidos.

• Los gangliósidos GM2 GD2 y GD3 en

neuroblastomas, melanomas, y sarcomas

• Mucinas como CA-19-9 y CA 125 son

marcadores de cáncer de ovario

• MUC-1 en cáncer de mama

• Se piensan utilizar dichos antígenos como

terapia antitumoral y marcadores.

Resp. Inmune antitumoral

• Los principales antitumorales son los LTCD8-MHC-1 (perforina y granzima)

• Los Ag tumorales se expresan por CPA o por fagocitosis de cels. Tumorales para vías MHC-2 y MHC-1

• Una vez generados LTC efectores pueden destruir sin necesidad de coestimulación.

• Se quiere utilizar las CPA estimuladas con

Ag (cultivadas) como vacunas para

estimular respuesta antitumoral.

• Los TCD4 pueden liberar TNF-a e IFN-G

par aumentar expresión de MHC-1

• Una inactivación génica de IFN-g en

ratones aumenta incidencia de tumores en

ratones.

• También se producen Anticuerpos contra Ag tumorales y estos destruyan por complemento o CCDA (por PMN y macrófago)

• Hay pocos datos que respalden respuestas humorales realmente eficaces frente a tumores.

• La inmunidad humoral sobre todo se ha examinado en experimentos no se ha demostrado in vivo su eficacia.

Evasión de inmunidad por

tumores

• La edición tumoral: la respuesta inmune impone presiones que obligan al desarrollo sobre todo de variantes de cels. tumorales poco inmonogénicas.

• Por ello los tumores en sistema inmune sano se hacen menos inmunógenos con el tiempo.

• Se cree que la edición tumoral es la base del surgimiento de tumores que escapan de la “vigilancia inmune”

Mecanismos Intrínsecos de

evasión:

• 1-Tumores muy proliferadores pueden

perder los genes que codifican los Ag

tumorales o expresión de MHC-1 por

mutaciones o deleciones de genes.

• 2-Los Ag tumorales queden

enmascarados del reconocimiento

inmune por moléculas de glucocáliz como

ácido siálico o mucopolisacáridos.

• 3-evitan respuestas mediadas por TCD4 al reprimir genes que codifican B7-1 y B7-2 coestimuladores

• 4-Algunos tumores expresan FAS-L (contraataque) y favorecer expresión de CTLA-4 y PD-1 al no estimular bien lo innato con coestimuladores en baja cantidad que se unan a dichos inhibidores.

• 5-Muchos tumores liberan TGF-B e IL-10 apagando la respuesta inmune

Mecanismos extrínsecos de

evasión:

• 1-Los macrófagos asociados al tumor (TAM)

que favorecen crecimiento tumoral (liberan

VEGF y TGF-B PGE2 e IL-10)

• 2-Aumento de TCD4-CD25-FOXP3 en

tumores (al eliminarse en ratones aumenta

inmunidad antitumoral)

• 3-Las cels. Supresoras mielocíticas (MDSC)

• Las MDSC son precursores de

mielocíticos suprimen respuesta

antitumoral por medio de IL-10, NOSi

Arginasa.

• Las MDSC se acumulan en lugares de

inflamación crónica.

• Aumentan la cantidad de linfocitos T-Reg.

Inmunoterapia antitumoral.

• Vacunas con células dendríticas, AG tumorales purificados, cels. tumorales muertas, con coestimuladores, citocinas y de vectores víricos.

• Para aumentar la respuesta inmune contra el tumor mediada por LTC-CD8+

• Sobre todo funcionan las vacunas con virus atenuados o Ah víricos. Como VPH.

• El método con citocinas (IL-2, GM-CSF) no ha sido muy exitoso en vacunas , también se ha utilizado grandes dosis de IL-2 en tumores sobre todo en melanoma y cáncer renal

• IFN-A para melanomas, linfomas y leucemias (aumenta MHC-1 y del NK, suprime proliferación celular)

• TNF-A e IFN-g casi no se utilizan por efectos adversos graves.

• Anticuerpos anti CTLA-4 y anti PD1 junto

con la vacuna, pueden inducir

autoinmundad.

• Sustancias que estimulen la inflamación

como el BCG (cáncer de vejiga) en focos

de crecimiento tumoral.

• Transferencia de linfocitos T y anticuerpos

antitumorales (inmunoterapia pasiva) no

induce inmunidad prolongada.

• Otra es genoterapia con el TCR específicos de un Ag tumoral se les pone a los linfocitos T de un paciente

• Aislar linfocitos NK y cultivarlos con IL-2 y infundirlos de nuevo al sujeto para regresiones tumorales. (Tx celular adoptivo).

• Tx con anticuerpos monoclonales como antiCD20, CD25, HER2-NEU (trastuzumab-Ca de mama).

• Otros son las Inmunotoxinas (Ab + toxina

diftérica) no muy buenas y efectos

adversos importantes.

• Anticuerpos anti EFG, VEGF y otros

factores de crecimiento.

• El sistema inmune innato puede ayudar al

crecimiento tumoral. Como en estados de

inflamación ´crónica por H. Pylori.