Infertilidad femenina

Infertilidad femeninaUn problema multifactorial

M B I T O F A R M A C U T I C O

F a r m a c o t e r a p i a

El aplazamiento voluntario del planteamiento reproductivo y la creciente aceptacin

social del problema de la esterilidad hace que ste sea un motivo de consulta mdica

cada vez con mayor frecuencia. En un 40% de los casos, se debe a alguna disfuncin o

trastorno en el cuerpo del a mujer. En este artculo se analiza su etiologa y tratamiento.

MARA RAFAELA ROSASLICENCIADA EN FARMACIA Y CIENCIA Y TECNOLOGIA DE LOS ALIMENTOS.

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La eficacia reproductiva de la especie humana esbaja, si tenemos en cuenta que la probabilidadmxima de embarazo en perodo frtil es del30-35%. Se define la infertilidad como la inca-pacidad de una pareja para la concepcin despus deuno o dos aos de relaciones sexuales regulares sinemplear mtodos anticonceptivos. Se calcula que alre-dedor de un 15% de parejas se ven afectadas por esteproblema, que en un 40% de los casos tiene su origenen disfunciones femeninas.

Epidemiologa y factores implicados

El papel de la mujer como responsable del xito delproceso reproductivo depende de la liberacin cclicade sus vulos (ovulacin), la unin del espermatozoidecon el vulo (fecundacin) y la existencia de un equili-brio en la madre que permita la evolucin del embara-zo hasta el desarrollo de un feto con capacidad desobrevivir. Para un resultado positivo deben convergerlos factores masculinos inherentes al proceso (produc-cin adecuada de semen).

Se ha evaluado la influencia del contexto socioeco-nmico, cultural y ambiental en la calidad de estos fac-tores y se han obtenido conclusiones. La prevalencia delos casos de infertilidad se ha visto aumentada en losltimos aos, afecta a una de cada 7 parejas. La edad dela mujer es un punto clave, ya que a medida que staaumenta, el porcentaje de infertilidad es cada vezmayor. Se ha constatado que el ndice de fertilidadhumana en la mujer es mximo alrededor de los25 aos y disminuye de forma brusca a los 35, conside-rndose que a los 40 aos la tasa de esterilidad estaraentre el 65-70%.

El pronstico del problema es tanto ms negativocuanto ms largo sea el perodo infrtil en la pareja.As, se ha probado que parejas con un perodo deinfertilidad inferior a tres aos tienen ms probabilidadde conseguir un embarazo que aquellas que registranun perodo infrtil con una duracin ms larga. Asi-mismo, las parejas que han tenido un embarazo previo(infertilidad secundaria) tienen un porcentaje ms altode lograr tener descendencia.

Fisiologa reproductora de la mujer

Las hormonas y el ciclo ovrico de la mujer determi-nan su fisiologa reproductora.

Hormonas

El sistema reproductor femenino viene regulado porva endocrina a travs de la hipfisis, la tiroides, lasglandulas adrenales y los ovarios. El hipotlamo, no

perteneciendo al sistema endocrino, realiza una fun-cin de control sobre l.

Las hormonas sexuales femeninas son los estrgenos(estradiol) y los gestgenos (progesterona).

Los ovarios son las glndulas sexuales femeninas quecontrolan el ciclo menstrual, contienen en su interiorun gran nmero de folculos, cada uno de los cualesalberga un vulo. Cada 28 das aproximadamentemadura un folculo del ovario y libera un vulo (setrata de la ovulacin). Dicho folculo fabrica las hor-monas estrgeno y progesterona y adems prepara lamucosa uterina para la implantacin del vulo en casode que sea fecundado. Si esto no ocurre, el vulo y lamucosa son expulsados al exterior, produciendo lahemorragia conocida como menstruacin.

A nivel hormonal, el hipotlamo enva una sustanciaqumica (el LHRH) a la hipfisis, que transmite doshormonas llamadas gonadotropinas (hormona foliculo-estimulante o FSH y luteoestimulante o LH) a los ova-rios, que a su vez producen las hormonas estrgeno yprogesterona, que posibilitan la existencia de ciclosregulares, menstruaciones normales, ausencia de dolo-res, un adecuado moco ovulatorio y un buen desarro-llo de las mucosas.

Ciclo ovrico

En el transcurso de la vida reproductiva activa de lamujer una parte mnima de la carga inicial de ovocitos(vulos inmaduros) contenidos en los ovarios se irliberando en forma de vulos maduros. La maduracinde los ovocitos se produce gracias a que la FSH desa-rrolla varios folculos (que los contienen), de los cualesslo se seleccionar uno y el resto involucionarn.

La FSH y la LH estimulan la maduracin de un solofolculo en uno de los ovarios y la secrecin de estr-genos. El incremento del nivel de estrgeno en sangreproduce la secrecin de LH, que estimula la madura-cin del folculo y la ovulacin (da 14, o mitad delciclo). La LH estimula al folculo remanente a formarel cuerpo lteo, que produce tanto estrgeno comoprogesterona.

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En el transcurso de la vida reproductiva activa

de la mujer una parte mnima de la carga

inicial de ovocitos (vulos inmaduros)

contenidos en los ovarios se ir liberando

en forma de vulos maduros



El estrgeno y la progesterona estimulan el desarro-llo del endometrio y la preparacin del endometriouterino para la implantacin del cigoto. Si no huboembarazo, la cada de los niveles de FSH y LH haceque se desintegre el cuerpo lteo y causan la elimina-cin del endometrio necrotizado por una serie de con-tracciones musculares del tero (menstruacin).

La produccin de hormonas durante el ciclo sigueun patrn definido. Un desequilibrio en cualquierestado del ciclo puede originar infertilidad.

Diagnstico de la infertilidad femenina

Se han contemplado multitud de pruebas diagnsticasencaminadas al cribaje de cada uno de los factoresimplicados en la reproduccin. En el caso de la mujerse observan unas pruebas diagnsticas bsicas:

Confirmacin de existencia de ovulacin

Un mtodo fcil de comprobar que la mujer ovulaconsiste en verificar la existencia de la menstruacincada 287 das y la existencia de temperaturas basalesclaramente bifsicas. En cuanto a los tests de confirma-cin ms utilizados, el mtodo de determinacin de laprogesterona plasmtica entre 5 y 10 das antes de lamenstruacin nos certifica la ovulacin con valores>10 ng/ml.

Evidencia de una reserva ovrica suficiente

Se determinan sistemticamente de forma basal (entrelos das 2 y 4 del ciclo menstrual) los valores de la FSHy el estradiol srico. En general, valores >12 U/l sonindicativos de baja reserva ovrica.

Evaluacin del canal genital

Se realiza mediante una histerosalpingografa (HSG) yuna ecografa transvaginal que explore bien los ovarios,para comprobar la posible existencia de quistes endo-metrisicos o endometriomas y miomas uterinos prin-cipalmente. La HSG es una prueba molesta que seaconseja tras evidenciar un espermiograma normal osuficiente.

Causas de la infertilidad femenina

La tabla 1 muestra una relacin de las principales causasde infertilidad. Los porcentajes muestran que en un35% de las parejas la etiologa se asocia a trastornosespermticos; un 20% a disfuncin ovulatoria; un 30%a disfuncin tubrica; un 5% a alteraciones del mococervical y un 10% tiene factores etiolgicos no identi-ficados.

En este artculo nos centraremos en las principalescausas de infertilidad femenina y en su tratamiento.

Trastornos de la ovulacin

En general, las mujeres con menstruaciones cada287 das suelen ser ovulatorias. En el caso de ciclosirregulares o amenorreas se deber hacer un estudiocausal para comenzar el tratamiento adecuado. Lasprincipales causas de disfuncin ovulatoria son:

La enfermedad de ovario poliqustico (SOP) o anovulacincrnica hiperandrognica. Se considera la causa msfrecuente de infertilidad anovulatoria y afecta al 5-10% de mujeres en edad fertil. La sintomatologaincluye normalmente amenorrea o menstruacionesirregulares, ligera obesidad e hirsutismo. Se caracte-riza por una acumulacin de folculos no desarro-llados en los ovarios que da lugar a quistes.

Se relaciona con una produccin baja de FSH yuna existencia de niveles de andrgenos ms altos delo normal en los ovarios. Existe evidencia clnica deque otro rasgo caracterstico de este sndrome es laresistencia a la insulina, especialmente en mujeres




Tabla 1. Causas principales de infertilidad femenina

Amenorrea primaria o secundaria

Hiperprolactinemia

Ovario poliqustico

Alteraciones en tiroides

Fallo ovrico

Factores tubricos o peritoneales

Endometriosis

Enfermedad inflamatoria plvica

Tumor

Secuelas de enfermedades de transmisin sexual

Defectos congnitos

Factores uterinos

Fibroma uterino

Infeccin

Malformacin congnita

Factores cervicales

Moco cervical hostil

Cervicitis crnica

Anticuerpos espermticos

Secuelas quirrgicas

Factores inmunolgicos

Alteraciones de la ovulacin



obesas, que incita a la produccin alta de andrgenosy el desarrollo folicular anormal.

Hiperprolactemia. Se caracteriza por unos niveles mselevados de lo normal de prolactina. La consecuenciade este incremento son alteraciones en el ciclo mens-trual, trastornos de la ovulacin, infertilidad y galac-torrea. La causa ms corriente de este problema en lamujer es el adenoma hipofisario productor de pro-lactina (prolactinoma).

Se considera que los altos niveles de prolactina ensangre podran originar anovulacin por bloqueo dela LH y de los receptores de estrgenos. En los ova-rios se produce una disminucin de la afinidad de losreceptores de LH que se relaciona con una bajada enla produccin de progesterona imprescindible en lafase ltea.

Trastornos endocrinos

Suelen consistir en una fase ltea inadecuada. Esta fasese considera incorrecta cuando el cuerpo lteo nosecreta la suficiente progesterona para acondicionar elrevestimieno endometrial del tero para la recepcin ydesarrollo del vulo fecundado. Si el defecto se produ-ce en dos ciclos consecutivos, se sospecha de factor deinfertilidad significativo.

Disfuncin tubrica

La enfermedad plvica tubrica causada por infeccio-nes de transmision sexual como gonococo, clamidias uotros se considera la primera causa de infertilidad tub-rica. Otras causas de disfuncin tubrica las encontra-mos en la perforacin apendicular, ciruga abdominalbaja, embarazo ectpico o utilizacin de dispositivosintrauterinos (DIU).

Trastornos uterinos

Bsicamente cabe hacer referencia a dos problemas:

Endometriosis. Es el crecimiento anormal del tejidoendometrial, que normalmente recubre el tero, enotras zonas del cuerpo como los ovarios, el recto, elintestino, la vejiga, etc. En el caso de endometriosisgrave la fertilidad puede verse comprometida alproducirse adhesiones plvicas, distorsin de la ana-toma y lesin tubrica u ovrica. Esta alteracin serelaciona con sangrados irregulares y dolor de lazona.

Fibroma uterino. Se trata de un tumor benigno consti-tudo por tejido muscular liso que se adhiere a lapared del tero y en raras ocasiones a las trompas defalopio. Suelen ser asintomticos, aunque puedenoriginar menorragia, presion intensa, molestias uri-narias o intestinales.

Alteracin del moco cervical

El moco cervical es el vehculo que utiliza el espermapara llegar hasta el vulo. Este medio, en el momentode la ovulacin, debe ser claro y filante para facilitar elmovimiento y la supervivencia de los espermatozoides.La baja produccin de moco o la existencia en l deanticuerpos antiesperma pueden comprometer la ferti-lidad.

Factores psicolgicos y profesionales

Se ha comprobado que en determinados casos deinfertilidad inexplicada o por trastornos en la ovulacinse registran problemas de estrs. Sin ir ms lejos, laamenorrea hipotalmica puede ser inducida por pero-dos vivenciales estresantes.

En cuanto a los estudios sobre la relacin entre acti-vidad profesional e infertilidad, se ha demostrado quela exposicin laboral a tintes textiles, plomo, mercurioo cadmio reduce la fertilidad.

Tratamiento

Independientemente de las opciones de tratamientoexistentes, se ha establecido una serie de consejos bsi-cos que deberan ser adoptados por las parejas que per-siguen la concepcin (tabla 2).

Frmacos

La terapia farmacolgica contempla las siguientesopciones (tabla 3):

Citrato de clomifeno. Es el frmaco de primera elec-cin en la induccin a la ovulacin. Se trata de unmodulador de los receptores estrognicos que actaimpidiendo la unin de los estrgenos a nivel hipo-fisiario, lo que ocasiona un bloqueo de la retroali-




Tabla 2. Consejos para la pareja infrtil

Se recomienda mantener relaciones sexuales cada dos otres das para optimizar la oportunidad de embarazo.

No obsesionarse con mantener relaciones los das deovulacin porque puede causar estrs y disminuir laprobabilidad de embarazo.

Evitar o reducir el consumo de alcohol.

El tabaco puede disminuir la fertilidad en mujeres y en elvarn puede perjudicar la calidad del semen.

Las mujeres con ndice corporal superior a 29 suelentardar ms en quedarse embarazadas.

Las mujeres con ndice corporal inferior a 19 y conmenstruaciones irregulares o con amenorrea tienenmenos probabilidad de embarazo.

El peso correcto de la mujer favorece la fertilidad.



mentacin negativa del estradiolque se traduce en un incrementode la secrecin de gonadotropi-nas por la hipfisis.

La dosis habitual es de50 mg/da durante cinco das ini-ciando el tratamiento el da quin-to del ciclo menstrual. Esta dosisse puede incrementar a un mxi-mo de 150 mg/da en lossiguientes ciclos. No se debe pro-longar el tratamiento ms de seismeses.

Es un frmaco que presentapocos efectos secundarios: sofo-cos, nuseas, aumento de sensibi-lidad en las mamas o cefalea.Cabe decir, sin embargo, que suefecto antiestrognico sobre elendometrio y el cuerpo lteopuede ser la causa de las bajastasas de implantacin que permi-te obtener.

Metformina. Se utiliza en el trata-miento de la anovulacin porSOP. Se emplea en pacientes con menos de ochomenstruaciones anuales y en las que convergen unoo varios de estos factores: no hay respuesta al clo-mifeno, los valores de insulina son superiores a 10mUI/ml, los andrgenos estn elevados o se apre-cian ovarios poliqusticos en ecografa transvaginal.

Se administra una dosis inicial de 500 mg/dapara pasar a 500 mg/12 h despus de la primerasemana y llegar a una dosis de 850 mg/12 h.

Progesterona. Se utiliza en los casos en los que seregistran problemas de fase ltea inadecuada porbaja produccin de progesterona. La dosis habituales de 200 mg/da va vaginal y se puede llegar hasta400 mg/da. Los efectos secundarios ms habitualesse dan sobre todo por va oral y son de tipo intesti-nal o somnolencia.

Bromocriptina. Est indicada cuando la anovulacinse debe a hiperprolactinemia. Acta inhibiendo laliberacin de prolactina por inhibicin de losreceptores dopaminrgicos. Se establece una poso-loga de 2,5 mg/12 h, hasta que se instauren losciclos menstruales ovulatorios normales.

Los efectos adversos habituales son nuseas, vmi-tos, mareos y estreimiento. La instauracin progre-siva de la dosis puede minimizar estos efectos.

Gonadotropinas. Estn indicadas en el caso de muje-res con anovulacin que no han respondido al tra-tamiento con clomifeno y en la hiperestimulacinovrica controlada en los programas de reproduc-cin asistida para inducir al desarrolo de folculosmltiples.

La gonadotropina menopusicahumana (HMG) es un extracto uri-nario de FSH y LH (relacin 1:1)obtenido de mujeres menopusicas.Existen diversas posibilidadescomercializadas que plantean dife-rentes relaciones, incluyendo prepa-rados de FSH casi pura. Desde 1998existe la FSH recombinante obteni-da por ingeniera gentica.

La HMG se administra al iniciode la fase folicular con dosis de 75-150 UI/da por va intramuscu-lar. Una vez el folculo alcance unatamao de 16 mm y la concentra-cin de estrgeno sea la adecuada,se administrar HCG u hormonadel embarazo farmacolgica(extracto urinario de mujeresembarazadas), que induce la ovula-cin 37 horas despus de su admi-nistracin y se podr practicar lainseminacin natural u artificial.

El principal efecto secundariode las gonadotropinas es el sn-

drome de hiperestimulacin ovrica, que se carac-teriza por un gran incremento del tamao de losovarios, hipovolemia, hemoconcentracin, aumen-to de peso, ascitis y acumulacin de lquidos en lapleura.

Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropina(GnRH). Se utilizan para regular el ciclo antes de laestimulacin ovrica. Se emplean combinados conlas gonadotropinas administrndolos previamentepara suprimir la actividad ovrica. El tratamientode los distintos frmacos consigue una gran concor-dancia en la maduracin de los folculos y el con-trol de su luteinizacin prematura. Se administranpor va subcutnea o intranasal.

Antagonistas de la GnRH. Bloquean los receptores deGnRH y suprimen la secrecin de gonadotropinaspor la hipfisis.

Tcnicas de reproduccin asistida

Las tcnicas de reproduccin asistida han supuestouna revolucin en el abordaje de la infertilidad porenfermedad tubrica uterina, la infertilidad inexplica-da y la infertilidad mantenida en parejas con anovula-cin previa. Se emplean, fundamentalmente, lassiguientes:

Inseminacin artificial (IA). Se utiliza en los casos enque el aparato genital de la mujer sea normal, existapermeabilidad tubrica correcta y se obtenga trascapacitacin espermtica una concentracin supe-




Tabla 3. Frmacos utilizadosen infertilidad femenina

Citrato de clomifeno

Metformina

Progesterona

Bromocriptina

Gonadotropinas

Coriogonadotropina alfa

Folitropina alfa

Folitropina beta

Gonadotripna corinica humana

Lutropina alfa

Anlogos de la GnHR

Buserelina

Triptorelina

Leuprorelina

Nafarelina

Goserelina

Antagonistas de la GnHR

Ganirelix

Cetrorelix



rior a 3 millones de espermatozoides mviles conprogresin. La fecundidad del ciclo es del 10-15% yalcanza el 65% acumulando cuatro ciclos.

Se procede tratando la fase folicular con hormonafoliculoestimulante, se induce la ovulacin con(HCG) y se administra progesterona para suplir lafase ltea. Tras la seleccin de espermatozoidesmviles se depositan de forma intrauterina, elimi-nando as los posibles problemas derivados del trans-porte espermtico.

El inconveniente de esta tcnica es su asociacin auna tasa alta de embarazos mltiples.

Fecundacin in vitro (FIV). Es un mtodo que reprodu-ce en el laboratorio el proceso de fecundacin natu-ral. Se trata de poner en contacto los ovocitos y losespermatozoides en un medio que reproduce elmedio natural. Tras un ciclo de estimulacin ovricase obtienen un numero variable de ovocitos quesern inseminados por los espermatozoides previa-mente recuperados y tratados.

La FIV puede ser convencional la que simple-mente pone en contacto los ovocitos con la dilucinde esperma para que se produzca la fecundacinocon microinyeccin espermtica (ICSI), que consisteen introducir por inyeccin un solo espermatozoideen cada ovocito.

Una vez producida la fecundacin, se transfierenlos embriones tras dos o tres das de desarrollo.

Las tasas de gestacin son del 50% con la transfe-rencia de tres embriones. La acumulacin de 4 ciclosda tasas del 85%. El problema de la tcnica es la altaprobabilidad de embarazo mltiple.

Las tcnicas de reproduccin asistida bsicas utili-zan estrategias y procesos complementarios que lle-van a un mayor ndice de fertilidad, dependiendo delproblema existente: donacin de ovocitos, cocultivoembrionario, diagnstico preimplantatorio (DPI) ycongelacin embrionaria.

Bibliografa general

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