18 Medicina Infantil Vol. XXIII N° 1 Marzo 2016

TRABAJOS ORIGINALES

INFECCIONES FUNGICAS EN PACIENTES HEMATO-ONCOLOGICOS PEDIATRICOSDras. M. Panichella1, C. Epelbaum1, M. T. Rosanova1, S. Gómez1, Fcas. I. Kijko2, M. Aravena2, P. Costanzo2, Dras. P. Santos3, R. Bologna1

1 Servicio de Epidemiología e Infectología. 2 Servicio de Farmacia.3 Servicio de Microbiología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.Recibido: 03/02/2016 — Aceptado: 10/02/2016Correspondencia: Dra. Mariela PanichellaCombate de los Pozos 1881 - CABA

RESUMENIntroducción: Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) son una cau-sa importante de morbimortalidad en pacientes inmunocompro-metidos. En las últimas décadas se produjo un incremento, varia-ciones epidemiológicas y avances en los métodos de diagnóstico y tratamiento de las mismas. El objetivo de este estudio fue anali-zar las características epidemiológicas, clínicas y de evolución de IFI en pacientes hematooncológicos. Material y Métodos: Estudio de cohorte observacional retrospectivo y prospectivo. Se incluye-ron pacientes con edades entre 1 mes y 18 años con diagnóstico de enfermedad hemato-oncológica admitidos en Hospital Juan P. Garrahan en el período 01/2010 - 04/2014 con diagnóstico de IFI según la EORTC. Resultados: Durante el período de estu-dio se incluyeron 124 pacientes con IFI. La incidencia fue de 2,65 casos /100 episodios febriles. Las enfermedades de base correspondieron a leucemias agudas en 66,1% (n:82) y a tras-plante de médula ósea en 27,4%. Los períodos de mayor ries-go de aparición de IFI fueron las etapas de inducción (21,8%), recaída (16,9%) y re- inducción (12,9%). En general las IFI (n: 110; 88,7%) ocurrieron en el contexto de neutropenia febril. La documentación microbiológica demostró el predominio de Asper-gillus spp. especies de Candida no albicans y baja prevalencia de mucorales. Se evidenció co-infección en 80 pacientes (64,5%). El tratamiento antifúngico empírico fue anfotericina liposomal en 48,8% de los pacientes, 46,3% recibió anfotericina desoxicolato y 4,9% voriconazol. Ingresaron a la UCI 30 pacientes (31,5%). La evolución de los pacientes con IFI fue favorable en 77,4%, de los casos; mientras que fallecieron 28 (22,6%). Del total de los pacientes fallecidos, 23 (82%) tuvieron una infección con-comitante. Conclusiones: La incidencia de IFI documentada en nuestro estudio fue de 2,65 casos /100 episodios febriles, las leucemias agudas fueron las patologías de base más frecuente-mente asociadas y la mayoría de las IFI se asoció a neutropenia febril. Aspergillus spp. fue el hongo más frecuentemente hallado. La mortalidad relacionada a IFI fue de 22,6% La presencia de co-infecciones se asoció con peor evolución.

Palabras clave: Infecciones fúngicas, inmunocomprometido, neutropenia, niños.

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ABSTRACTIntroduction: Fungal invasive infections (FII) are an important cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients. Over the past decades an increase in incidence, epidemiologic variations, diagnostic methods, and treatment has occurred. The aim of this study was to analyze epidemiological and clinical features and outcome of FII in hematology-oncology patients. Material and Methods: An observational retrospective and prospective cohort study. Patients aged between 1 month and 18 years with hematology-oncology disease admitted to Hospital Juan P. Garrahan from 01/2010 to 04/2014 diagnosed with FII according to the EORTC were included. Results: During the study period 124 patients with FII were included. Incidence was 2,65 cases /100 febrile episodes. Underlying diseases were acute leukemia in 66,1% (n:82) and bone marrow transplantation in 27,4%. The periods of increased risk of FII were the induction (21,8%), relapse (16,9%), and re-induction (12,9%) stages. FII occurred typically in the context of febrile neutropenia (n: 110; 88,7%). Microbiology predominantly showed Aspergillus spp, non-albicans Candida spp, and a lower prevalence of mucor sp. Co-infection was observed in 80 patients (64,5%). Empirical antifungal therapy was liposomal amphotericin in 48.8% of the patients, amphotericin B deoxycholate in 46.3%, and voriconazole in 4,9%. Thirty patients (31,5%) were admitted to the ICU. Outcome of patients with FII was favorable in 77,4% of the cases, while 28 (22,6%) died. Of all patients that died 23 (82%) had a concomitant infection. Conclusions: In our study, incidence of documented FII was 2,65 cases /100 febrile episodes. Acute leukemia was the most common underlying disease and the majority of FII were associated with febrile neutropenia. Aspergillus spp was the most commonly found fungus. FII-related mortality was 22,6%. The presence of co-infections was associated with worse outcome.

Key words: Fungal infections, immunocompromised, neutropenia, children.

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INTRODUCCIONLas infecciones fúngicas invasivas presentan una

alta mortalidad (5-20% o más según las diferentes se-ries y el tipo de pacientes). Constituyen además una

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importante causa de morbilidad, de incremento de días de hospitalización y costos en salud en niños críticamente enfermos y/o en pacientes inmunocomprometidos1.

En las últimas décadas se ha observado un aumen-to en la incidencia de las infecciones micóticas a nivel mundial, como así también un cambio en la epidemiolo-gía de las mismas. Este incremento probablemente se relacione, en parte, con la mayor sobrevida que tienen en la actualidad los pacientes con enfermedades de base, que son sometidos a procedimientos invasivos y tratamientos inmunosupresores, y en parte a la posibi-lidad de mayor detección, dada la aparición de nuevos métodos diagnósticos que permiten mejorar la detec-ción de estas infecciones2. Las infecciones fúngicas invasivas más frecuentes reconocidas a nivel mundial son las asociadas a Candida spp. y Aspergillus spp., con la emergencia de cepas de Candida “no albicans” y hongos oportunistas, tales como Fusarium sppv Pí-chia spp., Scedosporium spp. y Zygomicetes3 4.

En un estudio realizado en nuestro hospital en el año 2000, se documentó que el 50% de las infec-ciones del torrente sanguíneo asociadas a Candida spp. correspondían a Candida albicans, seguidas por C. parapsilosis, lo cual marcaba la tendencia en la aparición de infecciones por especies “no albicans” en pacientes oncohematológicos5. Datos no publica-dos de la Unidad de Trasplante de Médula Ósea del hospital, mostraron concordancia con la epidemiolo-gía mundial, con un incremento en las infecciones por hongos filamentosos y una disminución de las infec-ciones por levaduras en el período comprendido entre 1994 y 2012 y confirmaron el predominio de Candida “no albicans”, con C.parapsilosis en primer lugar, se-guidas por C. albicans, C. tropicalis y otras6. A su vez, en el 43% de casos de candidiasis diseminada cró-nica ocurridos en pacientes hematooncológicos pe-diátricos en el período 2007- 2013, se documentó la presencia de Candida tropicalis, seguido por Candida albicans y C. parapsilosis en proporciones similares, reafirmando la tendencia al predominio de levaduras “no albicans” en ese tipo de infecciones 7. La sospe-cha clínica junto con el tratamiento temprano, especial-mente en pacientes inmunosuprimidos o gravemente enfermos, es de primordial importancia para reducir la mortalidad relacionada a la infección.

Los objetivos de este estudio fueron conocer la epi-demiología de las infecciones fúngicas invasivas (IFI) en pacientes hematooncológicos del hospital, estimar la incidencia de IFI probada, probable y posible en pacien-tes hematooncológicos y describir la evolución de los pacientes que cursan IFI.

MATERIAL Y METODOS Estudio de cohorte observacional retrospectivo y

prospectivo.

Período de estudio Enero 2010 a abril 2014. La búsqueda retrospec-

tiva de pacientes (período 01/01/2010 – 30/06/2013) se realizó a través del registro informático del Ser-vicio de Farmacia, que proporcionó el listado de los pacientes que recibieron antifúngicos sistémicos, a partir del cual se seleccionaron aquéllos que cum-plían con los criterios de inclusión en el estudio. A su vez, en el período comprendido entre el 01/07//2013 y el 31/03/2014, se incorporaron en forma prospectiva los pacientes que cumplían los criterios de infección fúngica invasiva reportados por los profesionales del Servicio de Infectología. Para analizar la incidencia de IFI en los pacientes hematooncológicos con fiebre, se registraron en forma prospectiva los episodios de IFI en los pacientes hematooncológicos internados con fiebre con o sin neutropenia.

Criterios de inclusiónSe incluyeron pacientes con edades entre 1 mes y

18 años con diagnóstico de enfermedad hematoonco-lógica (leucemias, linfomas, tumores sólidos, trasplan-te de médula ósea) internados en el área de Cuidados intermedios y moderados (CIM) y Cuidados intensivos (UCI) del Hospital de Pediatría “Dr. J.P. Garrahan” por fiebre (temperatura axilar >38°C), encontrándose o no neutropénicos en el momento de la admisión, con o sin foco clínico de infección y diagnóstico de infección fúngica invasiva según la European Orga-nization for Research and Treatment Mycosis Group (EORTC)8 9 , con muestras microbiológicas obtenidas de sitios estériles.

En los pacientes con sospecha de IFI, se reali-zaron exámenes complementarios que incluyeron estudios de imágenes, como tomografía computada (TAC) de tórax y senos paranasales (SPN), ecografía y/o TAC abdominal, ecocardiograma y TAC del siste-ma nervioso central (SNC) y fondo de ojo.

Definiciones de Infección Fúngica Invasiva (IFI)Las definiciones de IFI de la EORTC se basan

en la evidencia micológica, las manifestaciones clí-nicas y/o radiológicas y la presencia de factores de riesgo en el huésped. Sobre esa base, se definen 3 categorías (Tabla 1):a. Infección fúngica invasiva probada.b. Infección fúngica invasiva probable.c. Infección fúngica invasiva posible.

Criterios de exclusión: se excluyeron los pacientes que tenían diagnóstico previo de infección fúngica in-vasiva; los niños que presentaban micosis endémicas o infecciones por Pneumocystis jirovecii.

Se definió neutropenia al recuento menor a 500 neutrófilos/mm3, neutropenia severa cuando el re-cuento era menor a 100 neutrófilos/mm3 y prolongada cuando la duración de la misma era mayor de 10 días.

RESULTADOS Durante el período de estudio se incluyeron 124

pacientes con infección fúngica invasiva: 23 (18,5%)

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con IFI probadas, 35 (28,2%) con IFI probables y 66 (53,3%) con IFI posibles. En el período prospectivo se registraron 25 episodios de IFI en 943 pacientes hematooncológicos internados con fiebre, por lo cual la incidencia fue de 2,65 casos /100 episodios febri-les.

En la Tabla 2 se enumeran las características de los pacientes con IFI; la mediana de edad fue de 84 meses (rango 4 a 228 meses). Las enfermedades de base correspondieron en un 66,1% (n:82) a leuce-mias agudas (41,7% LLA y 24,4% LMA), 27,4% a tras-plante de médula ósea (TMO), 3,3% a linfomas y 3,2% a tumores sólidos. Los períodos de mayor riesgo de aparición de IFI observados en nuestro trabajo fueron las etapas de inducción (21,8%), recaída (16,9%) y reinducción (12,9%). La mayoría de los TMO eran de tipo alogénico (33/34). En general los episodios de IFI (n: 110; 88,7%) se produjeron en el contexto de neutropenia febril (en 82,3% con neutropenia severa y prolongada en 73,4%). En 43,5% de los casos se observó reaparición de la fiebre durante el episodio de neutropenia febril. La mediana de duración de la neutropenia fue de 12 días.

Se documentó coinfección con bacterias o virus en 80 pacientes (64,5%), los sitios de infección más frecuentes fueron bacteriemias no asociadas a caté-ter, infección urinaria e infección respiratoria baja. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia fue-ron: bacilos gram negativos [Enterobacter spp. (n:12), Escherichia coli (n:11) y Klebsiella spp. (n:9)], segui-dos por cocos gram positivos como Streptococcus vi-ridans (n:14). Los virus prevalentes fueron adenovirus (n: 8) e influenza (n: 6).

En la Tabla 3 se enumeran los estudios de imáge-nes realizados. Allí se evidencia que se realizó TAC

TABLA 1: CRITERIOS DIAGNOSTICOS REVISADOS DE IFI SEGUN CONSENSO DE EORTC/MSG.

Infección probada Tinción y/o cultivo que demuestre levaduras u hongo filamentoso en sangre o muestra clínica de cavidad estéril o estudio histológico con evidencia de invasión fúngica, con clínica o radiología compatible con infección.

Infección probable Factores del huésped más criterios clínicos y micológicos.

Infección posible Factores del huésped más criterios clínicos sin criterios micológicos.

Factores el huésped • Neutropenia.• Receptor de TCPH.• Uso de corticoides durante más de 3 semanas.• Uso de inmunosupresores.• Inmunodeficiencia primaria.

Criterios clínicos • Enfermedad respiratoria baja (al menos uno): nódulos con o sin halo, aire creciente o cavitación.• Traqueobronquitis: ulceración, nódulos, pseudomenbranas placas o escaras observadas por endoscopía.• Rinosinusitis: sinusitis en estudio de imágenes con (al menos uno): dolor agudo, escara nasal, compromiso de paredes óseas de cavidad paranasal.• Infección de sistema nervioso central (al menos uno): lesiones focales o reforzamiento meníngeo.• Candidiasis diseminada (al menos uno post-candidemia): lesión en “ojo de buey” en hígado /bazo o exudados en retina.

Criterios micológicos

• Directos: tinciones o cultivos positivos.• Indirectos: galactomananos o 1-3-βD-glucano.

TABLA 2: CARACTERISTICAS DE LOS 124 PACIENTES CON DIAGNOSTICO DE INFECCIONES FUNGICAS INVASIVAS.

Características N (%)

Edad: meses; mediana (rango) 84 (4-228)

Enfermedades de base:

• Leucemias agudas 82 (66.1)

• Trasplante de médula ósea 34 (27.4)

• Otros 8 (6.5)

Tratamientos*

• Inmunosupresor (30 días previos)

111 (97.2)

• Antibióticos 111 (97.2)

• Corticoides 57 (49.2)

• Profilaxis antifúngica 21 (16.9)

Neutropenia: 110 (88,7)

• Neutropenia severa 100 (82,3)

• Neutropenia prolongada 91 (73,4)

• Reaparición de fiebre intra neutropenia

53 (43.5)

• Presencia de coinfección 80 (64.5)

• Requerimiento de cuidados intensivos

30 (31.5)

• Requerimiento de ARM 18 (14.5)

• Muerte 28 (22.6)

ARM (asistencia respiratoria mecánica) * existen más de un tratamiento por paciente

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invasivas en pacientes hematooncológicos y la eleva-da morbimortalidad asociada. La incidencia de IFI do-cumentada en nuestro estudio fue de 2,65 casos/100 episodios febriles, tasa menor a la reportada por otros autores de nuestra región; es importante remarcar que en dichas publicaciones, la incidencia (5,8%) fue ob-tenida sobre episodios de neutropenia febril, mientras que nuestros datos fueron calculados con el total de episodios febriles como denominador10,11.

En la evaluación de los pacientes con IFI una de las dificultades mayores radica en la realización del diagnóstico temprano y en la posibilidad de homoge-neizar los diferentes grupos de pacientes. La utiliza-ción de las definiciones de IFI de la EORTC -que incorpora las manifestaciones clínicas y/o radio-lógicas y la presencia de factores de riesgo en el huésped a la evidencia micológica- contribuye a la mejor categorización de los pacientes, lo cual faci-lita el manejo de los pacientes y la comunicación de las experiencias8.

Una evaluación adecuada del riesgo de IFI de cada paciente es crítica para elegir el mejor método profiláctico y terapéutico y poder aumentar así las tasas de sobrevida. A su vez, permiten implementar medidas para prevenir su aparición. Como en otras experiencias, observamos que el principal factor de riesgo para adquirir una infección fúngica invasiva es la neutropenia profunda y prolongada12. Los trata-mientos inmunosupresores, corticoides a altas dosis y antibióticos de amplio espectro son también impor-tantes factores de riesgo añadidos.

Dentro de la problemática del diagnóstico de las IFI es necesario mencionar que la documentación micológica es siempre un desafío, por lo cual se han incorporado en los últimos años técnicas se-rológicas, como la detección de galactamananos para la detección de antígenos de Aspergillus spp. y técnicas de biología molecular13. No obstante que el rédito diagnóstico del lavado broncoalveolar y las biopsias de diferentes tejidos es elevado, en forma similar a lo que ocurre en otros centros; la realización de procedimientos invasivos en nuestro medio es limitada. Es importante remarcar que tan-to el lavado broncoalveolar como los otros procedi-mientos son seguros cuando los realiza personal con experiencia y, como ocurrió en este estudio, la docu-mentación microbiológica es elevada14.

Si bien el estadio de la enfermedad de base es un factor de riesgo asociado al desarrollo y mayor mortalidad por infección fúngica invasiva, es nece-sario destacar la evolución desfavorable en presen-cia de coinfecciones bacterianas en la población estudiada. En la experiencia publicada por Sano y col. en Japón en el año 2013, se destaca la aparición de bacteriemias como predictoras de IFI en niños y plantea la asociación de factores como neutropenia febril prolongada, uso de antibióticos y corticoides, presencia de catéteres centrales, sepsis, disfunción

orgánica y daño tisular, con cambios en los niveles de citoquinas que podrían justificar la mala evolución15. A su vez, una publicación reciente de Tarumoto y col. plantea que la infección por bacilos gram ne-gativos no fermentadores, frecuente en este tipo de pacientes, puede empeorar la evolución en las in-fecciones invasivas por Candida spp. debido a un au-mento en la producción de interferon gamma y otras citoquinas16. Otros autores han descrito el impacto de asociaciones entre diferentes tipos de microor-ganismos oportunistas, como Pneumocystis jirovecii y citomegalovirus, que no han sido observados en este estudio.

La presencia de Aspergillus spp. como microor-ganismo prevalente coincide con la descripción de la literatura. En los pacientes con trasplante de mé-dula ósea, gracias al mejor control y profilaxis de la infección por citomegalovirus, la aspergilosis se ha transformado en la principal causa de mortalidad de etiología infecciosa12.

Los tratamientos empíricos recibidos por los pa-cientes con diagnóstico de IFI incluyeron anfotericina en su gran mayoría. Las formulaciones lipídicas de anfotericina fueron utilizadas en la mitad de los casos como droga inicial, lo cual remarca la complejidad de los pacientes, con presencia de comorbilidades y otras drogas que pueden asociarse con toxicidad renal. El tratamiento definitivo se ajustó según la etiología de la infección, la evolución clínica y radiológica de los pa-cientes, siendo las drogas más frecuentemente indica-das itraconazol y voriconazol. Es importante remarcar que en todos los casos el tratamiento deberá iniciarse precozmente, por lo que se combinan las estrategias de tratamiento empírico y tratamiento anticipado17.

En nuestro trabajo tuvimos una mortalidad me-nor a la reportada en la literatura, considerando especialmente que un tercio de los pacientes eran receptores de trasplantes células precursoras hema-topoyéticas18. Los factores que pueden explicar esta diferencia en nuestra población, incluyen la presen-cia de un número significativo de casos “posibles”, la oportunidad de diagnóstico precoz de aspergilosis ba-sado en estudios serológicos e imágenes, el uso de tratamientos anticipados en pacientes de alto riesgo de IFI y la incorporación de los nuevos antifúngicos que han demostrado mayor eficacia.

En conclusión, con el uso de criterios diagnósticos actualmente disponibles se caracterizó la epidemio-logía de las IFI en nuestro medio. La mayoría de los episodios de IFI se asociaron a neutropenia febril se-vera y prolongada. Aspergillus spp. fue el hongo más frecuentemente hallado. La mortalidad relacionada a IFI fue de 22,6% y la presencia de coinfecciones se asoció con peor evolución. El análisis de las IFI en los pacientes oncohematológicos es fundamen-tal para la elaboración de las guías de manejo y la evaluación de las estrategias de prevención y trata-miento a aplicar.

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