Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH · Genes diana de T3 en cerebro Hormonas...
Transcript of Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH · Genes diana de T3 en cerebro Hormonas...
Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH
INGEMM - Instituto de Genética Médica y Molecular
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o L a P a z M a d r i d
José C. Moreno, M.D., Ph.D.
Symposio Trastornos del Neurodesarrollo en la Infancia
Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 24 y 25 de Noviembre 2011
Tesis de la Charla
Cretinismo
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Permanente
Grave
Tesis de la Charla
Cretinismo TDAH TEA
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Trastornos del Neurocomportamiento
Permanente
Grave
Tesis de la Charla
Cretinismo TDAH TEA
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Trastornos del Neurocomportamiento
Permanente
Grave ?
Tesis de la Charla
Cretinismo TDAH TEA
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Trastornos del Neurocomportamiento
Permanente
Grave Transitorio?
Restringido en el tiempo?
Esquema de la Charla
• Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral
Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral Genes diana de T3 en cerebro Hormonas tiroideas y embarazo: Hipotiroxinemia materna Deficiencia de yodo
• Hormonas tiroideas en TDAH. Modelos animales Evidencias en humanos
• Reciclaje de yodo y ND: el gen DEHAL1.
blood
circulation
DIT MIT + I-
Fundamentos
Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3)
blood
circulation
DIT MIT + I- DIT MIT + I-
Fundamentos
Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3)
La hormonogénesis tiroidea
es completamente
dependiente de los aportes
externos de yodo (I-) .
Hipotálamo
Tiroides
Hígado
Hipófisis
TRH
TSH
+
T4
+
T4
T4
T3
T4
T3 Efectos
Tejidos diana de T3:
corazón, grasa,
cerebro, hueso,
músculo...
T3 T4 T3
Eje Hipotálamo-Hipófiso-Tiroideo
Fundamentos
Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3)
T3
TR
Regulación positiva
Fundamentos
Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3)
T3
TR
T3
TR X
Regulación positiva Regulación negativa
Ontogenia de TR en cerebro fetal humano
TR y T3 en el cerebro fetal humano
Ensayos de binding de T3 y TR
Bernal & Pekonen, 1984
Regulación génica cerebral por T3
Expresión génica cerebral T3-dependiente postnatal
-
+
T3 en cortex cerebral
Regulación de Reelina por hormona tiroidea
Eutiroidismo Hipotiroidismo
Alvarez-Dolado et al,, 1999
T3 en cerebelo
Cambios morfológicos en el hipotiroidismo neonatal (murino)
Células de Purkinje
Capa granular externa
Eutiroidismo Hipotiroidismo
SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
T4 y desarrollo cerebral
Cretinismo
Mecanismos compensadores
Expresión de mRNA de Desyodasa tipo 2 (Dio 2) en rata
Eutiroidismo Hipotiroidismo
Deficiencia de yodo
Peeters et al, 2001.
Hormonas tiroideas y embarazo
Paso transplacentario y de BHE fetal
Calvo R et al. J Clin Invest, 1990
Hormonas tiroideas y embarazo
Paso transplacentario y de BHE fetal
Calvo R et al. J Clin Invest, 1990
Hormonas tiroideas y embarazo
Paso transplacentario y de BHE fetal
Cerebro embrionario y
fetal es muy dependiente
de la T4 materna.
Calvo R et al. J Clin Invest, 1990
Hipotiroxinemia gestacional
Definición, frecuencia, causas y diagnóstico
(1) Embarazadas con TSH normal (0.4-4 mU/L) pero T4 libre baja, en
comparación con rangos normales (media ± 2 DS) en embarazadas en el
mismo estadio de la gestación (8, 13, 20, 30 semanas) en una serie de 50
mujeres sanas con un aporte adecuado de yodo (150-200 µg/dia).
(2):
Hipotiroxinemia: < percentil 0 del rango.
Hipotiroxinemia “leve”: percentiles 0-10.
Normal: > percentil 20.
33% en una zona con leve deficiencia de yodo.
Causas: deficiencia de yodo
otros (disrupción del eje tiroideo, dishormonogénesis tiroideas…).
Nutrición en yodo
La deficiencia de yodo NO es un problema superado
Defectos de hormonas tiroideas y
trastornos del Neurodesarrollo:
TDAH
TDAH y hormonas tiroideas
Fenotipos y genética del TDAH
Hiperactividad, falta de atención, impulsividad o falta de control.
5% de la población (criterios diagnósticos !).
Subtipos: TDAH / TDA; +/- déficits cognitivos.
Fenotipos
Etiología
Ambientales: def. de yodo, disrupción endocrina por xenobióticos.
Genética: Vía Dopaminérgica: DAT1, DRD4-5, COMT, SNAP25.
Predisposición genética: CNVs: 16p13 dupl.
Genético-ambiental.
Modelos animales de TDAH
T3
TR
Modelos animales de TDAH
T3
TR
Modelos animales de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
T3
TR
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Hiperactividad
Open field test
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Déficit de atención
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Impulsividad Delay-of-gratification test
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Perfil hormonal (transitorio)
Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Perfil hormonal (transitorio) Metabolismo dopamina
Turnover
incrementado
(alteración transporte
de Dopamina)
Modelos animales de TDAH
T3
TR
Modelo de hiperactividad en ratas
Modelo de hiperactividad en ratas
+ Quinpirol
Modelo de hiperactividad en ratas
El Receptor de Cannabinoides CB1
+ Quinpirol
Modelo de hiperactividad en ratas
El Receptor de Cannabinoides CB1
+ Quinpirol
Modelo de hiperactividad en ratas
El hipotiroidismo reduce la expresión del mRNA de CB1
Modelo de hiperactividad en ratas
El hipotiroidismo reduce CB1 mas intensamente con la edad
mRNA
Proteína
Modelo de hiperactividad en ratas
El hipotiroidismo tratado con T3 incrementa el CB1
“Modelos” humanos de TDAH
T3
TR
T3
TR
“Modelos” humanos de TDAH
TDAH y Resistencia Generalizada a hormonas tiroideas
TDAH y hormonas tiroideas
T3
TR
Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH
TDAH y hormonas tiroideas
2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia.
Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre.
n=16 niños de madres en las regiones A ó B.
Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a
los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.
T3
TR
Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH
TDAH y hormonas tiroideas
2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia.
Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre..
n=16 niños de madres en las regiones A ó B.
Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a
los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.
68.7% de niños en A con TDAH.
Total IQ: 92 en A vs.110 en B.
63% de niños TDAH de madres con Hipotiroxinemia gestacional
T3
TR
blood
circulation
DIT MIT + I-
Enzima DEHAL1
Reciclaje de yodo en tiroides
Iodide recycling
DIT MIT
I - I -
Tyrosine
DEHAL1 y la vía dopaminérgica
L-tyrosine
DOPA
Adrenaline
Noradrenaline
Dopamine
TH
DH
PEMT
DD
Biosíntesis de dopamina
L-tyrosine
DOPA
Adrenaline
Noradrenaline
Dopamine
TH
DH
PEMT
DD
MIT DIT
Biosíntesis de dopamina
DEHAL1 y la vía dopaminérgica
Proyecto FIS:
Defectos reciclaje de yodo, autismo y s. de hiperactividad
DEHAL1 (Defectos parciales)
Hipotiroxinemia materna
(esp. 1er trimestre)
Embarazo
Déficit de atención e
hiperactividad (TDAH) Espectro Autista
Deficiencia (leve) de yodo Inhibición por Xenobióticos
halogenados
0
20
40
60
80
100
120
140
1 2 3 4 5 6
MIT
BPA
TBBPA
PCP
MIT
BPA
TBBPA
PCP
Defectos tiroideos y neurodesarrollo
Rotterdam
Willem Klootwijk
Theo Visser
• Dr. Cristina Azcona Clínica Univ. Navarra
• Dr. M. Oyarzábal • Dr. M. Chueca Hosp. Virgen del Camino
Erasmus MC
Barcelona
Pamplona
• P. Cavarzere • Prof. M. Polak Necker Enfants Malades • Prof. Dr. J. Leger Robert Debre Hospital
Paris
Dr. Marian Albisu
Dr. Laura Audí
Prof. Dr. A. Carrascosa
Hospital Vall d´Hebron
Dr. M. Bonet Alcaina
Hospital del Mar
Dr. Joan Bel
Germans Trias i Pujol
Rotterdam • Dr Erica vd Akker • Prof. Dr. SLP Drop Sophia Children hospital
Australia
Athens
• Dr. Patrica Crok John Hunt hospital, NW
• Dr. Mengreli
Agradecimientos
INGEMM
Milano
• M. Muza, L Persani. G. Weber
INGEMM
Madrid
Ainhoa Iglesias
TEA y hormonas tiroideas
Fenotipos y genética de los TEA
Déficits de interacción social, desarrollo del lenguaje, comportams. e
intereses repetitivos y esterotipias.
Prevalencia: 0.1% (criterios DSM-IV).
Subtipos: +/- déficits cognitivos. Clasificac. por “endofenotipos”.
Fenotipos
Etiología
Ambientales: def. yodo, disrupción endocrina por xenobioticos.
Genética: NGLN3-4, SHANK3, CNTNAP2, MECP2, AHI1.
Predisposición genética: CNVs (16p11.2, 15q13, 17p11).
Genético-ambiental.
TEA y hormonas tiroideas
Autismo y metabolismo de h. tiroideas
Causas moleculares
Paso transplacentario y de BHE fetal
Hipotiroxinemia y defectos de socialización
TEA y hormonas tiroideas
Hipotiroxinemia y defectos de socialización
TEA y hormonas tiroideas
18 meses Implicaciones:
Modelo de hiperactividad en ratas
El Receptor de Cannabinoides CB1
+ Quinpirol