Hormonas Tiroideas y Farmacos Antitiroideas

Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela de Farmacia y Bioquímica FARMACOQUÍMICA II

Mg. William. Sagástegui G.

Fecha: Marzo 2008

Material 1

Hormonas Tiroideas y Fármacos Antitiroideos

Glándula Tiroides:

Tiroides = Forma de escudo

1. Situación: La glándula consiste en 2 lóbulos laterales unidos

por un istmo, situado inmediatamente por debajo de la

laringe a ambos lados y delante de la tráquea (por debajo de

la nuez de Adán). puede pesar 20 g ó más en adulto normal.

En la superficie posterior de cada lóbulo tiroideo, se

encuentran 2 ó mas glándulas Paratiroideas, cuyo peso es

de unos 30 mg cada una.

La G. Tiroides (GT), está formada por unidades (folículos) anatómicos y fisiológicos

(llamadas también ACINI) que secretan una sustancia coloide, constituida

principalmente por una proteína Iodada: TIROGLOBULINA (PM = 650,000, que

constituye la tercera parte del peso de la G.T. que da origen a las H. Tiroideas:

o TIROXINA (T4)

o TRIIODOTIRONINA (T3).

La distribución uniforme de los folículos en el interior de la glándula se ha

comparado al empaquetamiento de cerezas o uvas en una bolsa.

El espacio extrafolicular de la glándula se encuentra ocupado por vasos sanguíneos,

capilares, vasos linfáticos, tejido conectivo y células para foliculares productoras de

la H. CALCITONINA (Tirocalcitonina), con acción sobre el metabolismo de Ca2++

(Foye, pp 710).

O

O

OH

NH2OH

I

I

I

I

Tetraiodotironina

O

O

I

I

OH

NH2OH

I

Liotironina o Triiodotironina




Fecha: Marzo 2008

2. Función de la G. Tiroides

Es la síntesis, almacenamiento y liberación de H. Tiroideas: - L-Tiroxina (T4)

- L- Tri-iodotironina (T3).

La extirpación de la G.T. provoca en animales jóvenes:

1. Retardo del desarrollo esquelético

2. Detención del desarrollo sexual.

3. Regulación de la función Tiroidea

La G. T. es controlada por la TIROTROPINA (TSH) secretada en el lóbulo anterior

de la Hipófisis.

La TSH desarrolla y mantiene el estado anatómico y funcional de la glándula

tiroides; a su vez es estimulada por la Hormona Liberadora de Tirotropina (TRH) o

HET o TIROLIBERINA, formada en la eminencia media del hipotálamo, es un

péptido de 3 aminoácidos.

Los receptores de las H.T. están en la mitocondrias, porque estos incrementan la

actividad de varias enzimas mitocondriales especialmente la - glicerofosfato

deshidrogenada.

Todas las reacciones necesarias para la formación de T3 y T4 están influenciadas y

controladas por la TSH.

La TSH se fija al receptor específico presente en la membrana plasmática de la

superficie externa de las células del tiroides y provoca una activación de la enzima

Adenilato ciclasa, que incrementa la formación de AMPc, nucleótido que actúa

como mensajero en la mediación de los efectos intracelulares de la TSH.

La secreción de la TSH se halla influenciada por los niveles incrementados o

disminuidos de T3 (principalmente) y T4 séricos y también por la Hormona

Liberadora de Tirotropina (TRH), que liberada se fija a células tirotrópicas de la

Adenohipófisis y provocan liberación de TSH. El mecanismo exacto de liberación

de TRH aún no se conoce.

Si exceso de TIROGLOBULINA (T3 y T4), entonces se inhibe la secreción de

tirotropina y viceversa.

La secreción de H.T. regula la de tirotropina y en exceso de H.T. se inhibe la

tirotropina.

Son necesarios pequeñas cantidades de I- para la producción y liberación de de T3 y

T4, pero grandes cantidades la inhiben.




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Bocio: Significa glándula tiroides muy aumentada de tamaño o hipertrofia de la

G.T. Se manifiesta por administración de tioamidas capaces de evitar la formación

de las H.T.

4. Las Hormonas tiroideas:

Comprende a los principios activos de la G.T., así como a sus preparaciones sintéticas.

EFECTOS DE HORMONAS TIROIDEAS

1. Incrementan el consumo de O2: (producción de energía), al incrementar la

actividad de la ATPasa Na-K en hígado, corazón, riñones y músculo esquelético,

que son los tejidos responsables del consumo de O2. (excepciones: cerebro,

testículos, útero, bazo e hipófisis anterior).

El Metabolismo basal es estimulado: “acción calorigénica”.

2. Estimulan el catabolismo lipídico, también de colesterol.

3. Estimulan la síntesis proteica: en casi todos los tejidos del organismo:

Entonces es indispensable para el crecimiento y desarrollo normal de:

Tejidos Corporal

S.N.C. (maduración)

Crecimiento óseo

Síntesis de hormonas y enzimas (prolactina)

4. Estimulan la absorción intestinal de Carbohidratos

5. Tienen efecto sobre transporte de agua y iones.

El principal uso de las H.T.: es para el tratamiento del hipotiroidismo (Cretinismo y

Mixedema) y para Bocio simple no endémico.

El empleo de H.T. para reducir el exceso de peso, es una práctica inútil y peligrosa

(Remington).

También se usan para el diagnóstico del Hipertiroidismo en casos de carcinoma.

Las H.T: constituyen una terapia de sustitución que puede utilizarse indefinidamente

en pacientes hipotiroideos ya que por lo general no producen efectos adversos.

5. Alteración del funcionamiento de la glándula tiroides: puede producir

Hipotiroidismo o hipertiroidismo.

5.1. Hipotiroidismo: deficiencia de la función tiroidea,

En niños: CRETINISMO




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En adultos: MIXEDEMA.

a) El Cretinismo: puede ser:

1. Endémico: si aparece en el 10 % ó más de la población.

- Acompañado de Bocio (agrandamiento de una G. Tiroides son funcionante)

o no debido a una deficiencia maternal de Iodo, en mujeres con bocio

endémico.

2. Esporádico: por ausencia congénita o mal formación de la G. Tiroides, de

origen desconocido.

Síntomas:

Retardo del crecimiento óseo y general.

- Retardo del desarrollo mental.

- Piel gruesa, lengua engrosada.

- Falta de desarrollo de caracteres sexuales.

Anorexia (disminución del apetito) y constipación (estreñimiento).

- Cianosis, ictericia, llanto ronco.

Todos mejoran por administración de H. Tiroideas.

b) Mixedema: (cuello hinchado)

Causas:

- Por extirpación quirúrgica total de la G. Tiroides. Ejm: Cáncer.

- Por atrofia espontánea.

- Por irradiación excesiva de Rayos X.

- Por hipofunción tiroidea.

Sintomatología:

1. Disminución del Metab. Basal: 30 – 40 % por debajo del normal . Obesidad,

los alimentos no son quemados a velocidad normal.

En algunos casos: adelgazamiento por falta de apetito.

2. Retención hídrica: en forma de edema duro subcutáneo y dérmico que contiene

agua, sal y exceso de mucoproteína (proteína combinada con mucopolisacáridos y

con Ac. Hialurónico).

3. Anemia: puede ser megaloblástica por deficiencia de absorción de vit. B12 .




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4. Cardiomegalia: el corazón se agranda debido a acumulación de derrame seroso en

cavidad pericárdica formado por un líquido rico en proteínas.

5. Disminución de la frecuencia cardiaca y fuerza de contracción.

6. S.N.C.: alteraciones de la memoria: disminuición de la capacidad mental: a veces

síntomas psicóticos evidentes (locura mixedematosa). Cambio progresivo de la

personalidad.

Depresión del S.N.C.: somnolencia, amnesia (son olvidadizos) y dificultad en el

habla.

6. S.N.Motor somático: actividad disminuida.

7. S.N.S. actividad disminuida. Menor sensibilidad a catecolaminas.

8. Tracto G.I.: actividad disminuida: estreñimiento.

9. Piel seca, fría, descamativa y caída del cabello (pelo ralo, tosco y seco).

10. Insuficiencia genital:

: Impotencia genital

de la líbido

Oligospermia (secreción de semen).

: Amenorrea: falta o interrupción anormal de la menstrución.

Falta de ovulación.

de la líbido.

5.2. Hipertiroidismo o tirotoxicosis (Enfermedad de Graves, de Basedow, o bocio

tóxico o nodular)

Aquí las G. T. Hiperplásticas secretan H. T. A un ritmo de 5 a 15 veces mayor al

normal.

Causas: No se conoce exactamente la causa.

Es probable que sea de tipo inmunológico, porque los pacientes presentan en el

suero unos estimuladores tiroideos circulantes (Ig G tipo 7s) llamadas:

Inmunoglobulinas estimulantes del Tiroides: TSI.

Estos TSI: son anticuerpos producidos por Linfocitos “B” emitidos frente a

receptores de la TSH que estimulan de modo específico la actividad del tiroides.

- La TSH no es la causa de la enf. De Graves, porque ésta está disminuida y a

veces es nulo, por incremento de las H.T.




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- Por exceso de las H. T. Por hiperfuncionamiento de la Glándula (la glándula se

agranda) o por un exceso de medicación tiroidea.

Tiene 2 formas principales:

1. Bocio exoftálmico: bocio difuso tóxico o enfermedad de Graves-Basedow, con

hiperplasia tiroidea difusa.

2. Bocio tóxico nodular: adenoma tóxico o enfermedad de Plummer, en que existe

una hiperplasia focal o un verdadero adenoma (humor benigno

hiperfuncionante).

La naturaleza de ambas formas es análogo y su etiología desconocida.

Ver Sintomatología.

Todos los signos y síntomas se deben a la acción de cantidades excesivas de H.T.

Los exámenes de laboratorio muestran:

o Concentración de T4, incrementada en suero: 12 mg/dl

o Incremento del nivel de T3 en suero.

o Disminución de TSH o tirotropina en plasma, debido al incremento de H.T.

o Disminución de colesterol en plasma sanguíneo: 120 mg/dl y a veces menos.

Los trastornos del Hipertiroidismo CEDEN:

1. A la administración fármacos antitiroideos: que producen disminución de

síntesis y secreción de H.T. por la glándula.

2. Al uso de Yodo radiactivo I131

, que destruye las células tiroideas por las

radiaciones que emite.

3. A la resección quirúrgica subtotal de la glándula. Litter pp 1081 (2).

En general, la terapéutica de los trastornos tiroideos, es satisfactoria, en la mayoría de

los casos es factible la curación o el control de las enfermedades. G. Y G. Pp 1469.

Relación entre Iodo y Tiroides

La necesidad de Iodo al año = 50 mg. Para una adecuada producción de H.T.




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6. Relación estructura química actividad de Hormonas Tiroideas:

ACTIVO

INACTIVO

ACTIVO

La T3 y la T4 derivan de la Tironina.

1. La Tironina es inactiva.

2. Los anillos aromáticos deben estar unidos por una función Éter (Éter difenílico),

pues si se reemplaza por “S” u otro elemento, la actividad disminuye.

Pero, la actividad del análogo de T3 con puente de – CH2 -, resultó ser

comparable al de la Tiroxina.

O

O

OH

NH2OH

O

I

I

NH2OH

I

OH

O

O

OH

NH2OH

2-amino-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]propanoic acid

Tironina

O

O

OH

NH2OH

I

I

I

I

Tetraiodotironina

O

O

I

I

OH

NH2OH

I

Liotironina o Triiodotironina

Tironina




Fecha: Marzo 2008

3´-Iodo distal al resto 3´- Iodo proximal al resto de la

de la Tiroxina Tiroxina.

X = O , T3 : Activa

X = S, -CH2- Se mantiene posición ortogonal de anillos aromáticos, Activos.

X = -CH2-O- Se pierde dicha disposición de los anillos, entonces: Inactivos.

3. En la posición 1, es necesario una cadena alifática corta con grupo carboxilo

externo, aminoácido Alanina.

La L-alanina natural ( -NH2 a la izquierda), tiene una actividad 15 veces mayor a

la D- alanina (isómero).

= Eter difenilo

4. El anillo fenólico, viene a ser la porción farmacofórica, pues se une con receptor

funcional. Por lo tanto, la posición 4´ ó para, del anillo bencénico exterior debe

ser ocupado por un – hidroxilo fenólico. Si se suprime o cambia la posición del

–OH, se suprime o disminuye la actividad tiromimética.

5. Es indispensable la sustitución de los 4 H por 4 I en las posiciones 3, 5, 3´y

5´(Tiroxina) para la actividad hormonal. Pero cuando la sustitución es con 3

O

NH2OH

CH3

L-Tiroxina

O

NH2OH

CH3

D-Tiroxina

O

CH3

I

I

I

I

OH

O

I

I

NH2OH

I

OHOH

I

I

I

O

OHNH2

X X

X

R

E

L

A

C

I

Ó

N

E

S

T

R

U

R

E

L

A

C

I

Ó

N

E

S

T

R

U

R

E

L

A

C

I

Ó

N

E

S

T

R




Fecha: Marzo 2008

átomos de Yodo en posiciones 3, 5 y 3´(Triodotironina) la actividad se

incrementa en aproximadamente 5 Veces mas que la T4.

Por lo tanto la sustitución en 5´, disminuye la actividad. Por lo tanto el I en 3´es

de fundamental importancia para una actividad tiroidea máxima.

Entonces, La T3 tiene un periodo de inducción más breve y una mayor actividad

que la T4 pero la duración de la acción es menor.

La diferencia de actividad parece relacionarse sobre todo con el anillo exterior;

mientras que la diferencia de inducción y duración, se debería tanto a la distinta

conformación como a las diferencias de ionización del grupo 4´-hidroxilo.

A pH 7,4, la Tiroxina, pK de 6.7, se encuentra ionizada casi en un 90 %,

mientras que la T3: pK 8.5, existe predominantemente en su forma no iónica.

Por lo tanto, la T4 tiene mayor estabilidad metabólica, mayor afinidad por la

proteínas plasmáticas transportadoras y su liberación es más lenta a partir de

ellas; esto puede deberse a su ionización más extensa. Foye, pp 714.

Además, el Iodo por su densidad electrónica forma enlaces de Vander Walls con

las proteínas séricas, entonces la molécula tendrá mayor duración.

6. Los efectos conformacionales de la molécula son también muy importantes para

la actividad (mas que los sustituyentes). Los modelos moleculares indican que

en T3 y T4 , el volumen de los sustituyentes Yodo en las posiciones 3 y 5 de la

Tironina, fuerza al anillo fenólico a orientarse perpendicularmente al anillo

interior ( α ). Esto es requisito estructural importante para que exista actividad

tiromimética.

Entonces los Iodos modifican la posición de los anillos en el espacio, pues en la

TIRONINA, los anillos forman un ángulo de aprox. 120º y pueden girar

libremente sobre sus ejes, pero con Iodo en posiciones 3’ y 5’ tienden a formar

Planos perpendiculares y la rotación se dificulta, debido a la repulsión de los

Iodos de cada anillo por la nube electrónica de cada Iodo.




Fecha: Marzo 2008

.

Los 2 anillos de Tironina están libres para girar sobre sus ejes.

La introducción de Iodo en 5’ inhibe estereoquímicamente la formación de

puentes de H. entre el –OH de C4 y el receptor.

Los compuestos 3’ monosustituídos son más activos que los 3’, 5’ disustituídos,

de este modo la T3 es aproximadamente 5 veces mas activa que la T4.

Según Jorgensen (Litter), El Iodo en 3’ es de fundamental importancia para la

función Tiroidea máxima, sin embargo podría cambiarse por –CH3, -CH2-CH3,

pero la potencia disminuye ostensiblemente; pero los grupos voluminosos en 3´

intensifican su actividad, Ejem: la 3´- Isopropil – 3, 5 – diyodotironina, es 7

veces mas activa que la T4. G y G pp: 1471.

3´- Isopropil – 3, 5 – diyodotironina,

Entonces el átomo en 3’ puede sustituirse por muchos agrupamientos lipofílicos

sin que disminuya la afinidad al receptor. Sin embargo la introducción de otro

sustituyente en 5’ inhibe estéricamente la formación del enlace de H entre el –

OH en 4’ y el receptor, y conduce a pérdida de la actividad ( Avendaño, pp: 526).

7. La actividad biológica disminuye al decrecer el tamaño de los sustituyentes

sobre posiciones 3 y 5. Ejem: las 3, 5-dihalo-3´, 5´- diiodotironinas y la 3, 3´-

diiodotironina o la Triiodotironina inversa, tienen muy escasa actividad.

O

O

I

I

OH

NH2

O H

I

I

T i r o x i n a

ONH2

O HOH O

T i r o n i n a

O

O

I

I

OH

NH2OH

CH3

CH3




Fecha: Marzo 2008

8. La variación de los ángulos de enlace entre los 2 anillos de difeniléter, o bien en

el tamaño del átomo o grupo que une a ambos anillos afecta la perpendicularidad

entre éstos y en consecuencia la actividad biológica de la molécula disminuye.

Ejm: de moléculas de menor actividad son:

a) Análogos con puente de metileno

b) “ “ “ “ Tioeter ( S ).

Sin embargo, estas moléculas mantienen la actividad porqué se mantiene la

conformación ( Avendaño, pp: 525).

Esta orientación perpendicular indica que las posiciones 3´y 5’ no serían

equivalentes: designando a esta posición 3’ como distal y 5’ como proximal,

con respecto al anillo que soporta la cadena lateral.

La molécula puede adoptar transformaciones Cisoides o Transoides.

9. La cadena lateral: también es importante para la actividad Tiroidea máxima.

Durante la degradación normal de la cadena lateral de alanina de las H. tiroideas

se forman los Ácidos:

Tiropropiónicos

Tiroacéticos

Debido al largo periodo de latencia de éstas hormonas se sugirió que estos

metabolitos podrían ser responsables reales de la actividad.

Aunque se pensaba que de este anillo de fenilalanina con 2 Iodos, era la zona de la

molécula que se une al receptor. Pero, recientes estudios han encontrado que el grupo

–NH2 de la Tirosina no es esencial para la actividad, sin embargo los análogos, a

pesar de poseer alta afinidad son poco activos, debido a que tienen semivida más

corta (Avendaño, pp: 526).

10. La T3 posee mayor distribución por tener enlace débil con las proteínas séricas.

O

O

I

I

OH

NH2

O H

T i r o x i n a

5 '

3 '

Se une un centro básico aceptor de

protones del receptor, por lo tanto

es esencial y solo puede sustituirse

por NH2 que a través de uno de sus

H se enlaza intramolecularmente

con I 3’ y con el otro al receptor.




Fecha: Marzo 2008

Una ruta importante del metabolismo de la T4 es su conversión en T3 (alrededor del

20 %), esto puede dar cuenta de la mayor actividad observada en la T4.

11. T1/2: La T4 : 6 – 7 días, es eliminada lentamente del organismo.

T3 : 2 días.

12. Conjugación: Ambos compuestos son conjugados en Hígado con Ac.

Glucorónico y Sulfúrico. Existe una circulación entero hepática de las

hormonas.

Datos:

El 99 % de las H. T. plasmáticas están unidas a proteínas plasmáticas,

particularmente a una α- globulina denominada Globulina transportadora de

Tiroxina.

El 90 % de la Hormona circulante es T4, el resto es T3.

7. Fármacos Antitiroideos o Agentes bociógenos

Los compuestos antitiroideos son fármacos tienden a concentrarse en el tejido tiroideo

concentra, y allí interfieren de manera directa o indirecta la síntesis y liberación de

hormonas tiroideas.

Generalmente son de origen sintético, y su utilidad clínica es en el control transitorio o

prolongado de estados de hipertiroidismo.

Los principales inhibidores pueden clasificarse en 4 categorías:

7.1. Antitiroideos, que interfieren de modo directo en la síntesis de H. tiroideas.

7.2. Inhibidores iónicos: que bloquean el mecanismo de transporte de Ioduro.

7.3. Concentraciones altas de Iodo, que disminuyen la liberación de las H.T. a partir

de la glándula y pueden reducir la síntesis de la hormona, y

7.4. Iodo radiactivo, que daña a la glándula con radiación ionizante.

Los fármacos Antitiroideos, que tienen mayor utilidad clínica son los Tiourilenos

(derivados de la tiourea) que pertenecen a la familia de las tionamidas, siendo el

prototipo el metimazol y propiltiouracilo (PTU).




Fecha: Marzo 2008

Aunque en Europa también está disponible el carbimazol (pro-droga de metimazol).

La dosis en adultos puede ser iniciada con 30 mg día de Metimazol, o 300 mg/día de

Propiltiouracilo, aunque en casos severos pueden ser utilizadas dosis mayores.

.

Propiltiouracilo tiene la ventaja de inhibir la conversión periférica de T4 a T3 , además

de atravesar con mayor dificultad el lecho placentario y tener menor excreción en la

leche materna. El Metimazol, si bien es menos ideal en el embarazo y la lactancia,

puede ser dosificado una vez al día en pacientes con enfermedad controlada y parece

conllevar un menor riesgo de agranulocitosis.

Fármaco Inactivo Fármaco Activo

NH

NH

S

O

CH3

NH

NH

S

O

R

Tioruileno

6-R-2-Tiouracilo 6-Metil-2-Tiouracilo

NH

NH

S

O

CH3

NH

N S

O

CH3 H

Reacciona con el I2

e inhibe la Iodación

de los precursores

de H.T.

N

NH

S

CH3

N

N

S

O CH3

O

CH3NH

N

NH

NH

S

Imidazol 2- Tioimidazol Metimazol o Tiamazol Carbimazol

Tioruileno




Fecha: Marzo 2008

La sustitución por cadenas alquílicas del H de la posición 6 del 2-Tiouracilo incrementa

la potencia antitiroidea de estas moléculas, que da lugar a los derivados, como el Metil-

2- tiouracilo, el 6 – propil -2- Tiouracilo y el 6 – bencil-2- Tiouracilo, siendo el más

potente este último.

Las reacciones adversas más severas de los antitiroideos son la agranulocitosis (3 a 4

por 10,000 tratados con antitiroideos cada año), un síndrome similar al lupus

eritematoso y la hepatotoxicidad. Si cualquiera de éstas se presenta, lo cual suele ocurrir

durante los primeros meses de tratamiento, ello contraindica la continuación de dichos

fármacos, y obliga a utilizar una terapia alternativa (más usualmente I131

). Los efectos

adversos menores, tales como prurito o urticaria son tratados en forma sintomática y

permiten el cambio a otro antitiroideo.

Sales de iodo:

- Acciones farmacológicas: Dosis elevadas interfieren con la síntesis y la liberación de

hormonas tiroideas y disminuyen la vascularización tiroidea. Fenómenos de escape tras

administración continuada.

- Indicaciones: Crisis hipertiroidea. Preparación para la cirugía de tiroides. Accidentes

nucleares.

- Toxicidad: Reacciones de hipersensibilidad. Intoxicación crónica o yodismo.

Yodo radiactivo (I131

):

Se acumula en la tiroides y produce una lesión selectiva de sus células. Efecto lento.

Riesgo de hipotiroidismo tardío. Contraindicado en niños y en mujeres embarazadas.

Otros fármacos:

- Betabloqueantes: Controlan sintomáticamente los signos de hiperactividad simpática

en el hipertiroidismo.

- Dexametasona: Inhibe la secreción glandular de T4 y su conversión a T3. Uso en crisis

tirotóxica.

- Carbonato de litio: Inhibe la secreción glandular de T4.

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