HORMONAS ADRENALES Y FARMACOS RELACIONADOS

GLUCOCORTICOIDES

•Hormonas asteroideas •Sintetizan en la zona fascicular de la

corteza de las glándulas adrenalesPrincipales corticosteroides:•Cortisol o hidrocortisona•Corticosterona

•El principal estimulo fisiológico para la síntesis y la secreción de glucocorticoides es la hormona corticotropina o corticotropa (ACTH). Liberada por la adenohipofisis

•La sustancia precursora para la síntesis de glucocorticoides es el colesterol.

•La ACTH esta regulada por la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH)

•En situaciones de alarma o estrés hay aumento de glucocorticoides por liberación de CRH

•A partir del esteroide natural cortisol se obtienen numerosos derivados sintéticos

•Se comprobó que existe una relación entre la estructura química y la actividad farmacológica

Según las modificaciones estructurales introducidas en las moléculas de cortisol se habla de:

Corticoides de 1ra generación: •Se ha introducido un doble enlace de C1 y

C2

•Presenta baja actividad mineralocorticoide y mas glucocorticoide

Ejem: Prednisona y prednisolonaCorticoides de 2da generación:• Son derivados halogenados, en los que se

introduce un átomo de flúor en el C9• Esto ocasiona incremento de su actividad

glucocorticoide y mineralocorticoide • Es posible aumentar la actividad

antiinflamatoria introduciendo un grupo acetonido en C16 o C17

Corticoides de 3ra generación:•Introduccion de un anillo de condensacion

en C16-C17 (menor potencia antiinflamatoria que la prednisona)

•Carecen de actividad mineralocorticoide y tienen menos actividad glucocorticoide

La ganancia de actividad farmacológica aumenta la toxicidad.(por ellos algunos solo se administran tópicamente).

El cortisol es el corticoide natural mas utilizado ya que es el mas estable y activo.

FARMACOCINÉTICA Los glucocorticoides pueden ser

clasificados según su vía de aplicación

CORTICOIDE ÉSTER VÍA DE APLICACIÓN

Cortisol --- Iny, top

Acetato Iny, top, rec

Cipionato Oral

Fosfato sodico Iny

Succinato sodico Polvo iny

Betametasona --- Oral

Benzonato Top

Dipropinato top

Fosfato y acetato sodico

Iny

Valerato Top

Cortivazol --- Iny

Deflazacort Acetato Oral

Dexametasona --- Oral, top

Acetato iny

Fosfato sodico Iny, top, inh

CORTICOIDE ÉSTER VÍA DE APLICACIÓN

Fluprednisolona Hemisuccinato Iny

Acetato Iny

Metilprednisolona --- Oral

Acetato Iny, top, rec

Succinato sodico Polvo iny

Parametasona --- Oral

Prednilideno Diaminoacetato Iny

Prednisolona --- Oral

Acetato Iny, top

Fosfato sódico Iny, top

Tebutato Iny

Prednisona --- Oral

Trimcinolona --- Oral

Acetonido Iny, top, inh

Diacetato Oral, iny

Hexacetonido Iny

•Por vía tópica el grado de absorción es pequeño

•Permite alcanzar altas concentraciones del fármaco en el lugar de administración y reduce los riesgos de efectos secundario sistémicos

•El corisol y la mayoría de sus análogos se absorben bien por vía oral

•Algunas sales o esteres permiten la administración parenteral, con lo que se logra una actividad mas temprana y niveles plasmaticos mas previsibles

•Otros esteres como el acetato, adamantoato, fenilpropinato, pivalato, dipropinato, etc. Poseen hidrosolubilidad limitada, se absorben mas lento

•En caso de urgencias se puede usar succinato, sales de fosfato sódico, y m-sulfobenzoatos

•En tratamiento de enfermedades articulares crónicas se administra intraarticular

•Tras su absorción, los glucocorticoides se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas

•El cortisol y la corticosterona se unen en mas de un 75% a la transcortina y en un 10% a la albúmina

•El restante circulan libres y pueden extravasarse en las células y ejercer su acción

•La mayoría de los glucocorticoides tras su absorción, son rápidamente distribuidos a musculo, hígado, piel, intestino y riñón

•Capases de atravesar la barrera fetoplacentaria y pueden eliminarse en la leche

•La semivida varia depende de compuesto y especie animal

Dexametasona:53 min. En caballos110-130 min. En perros290-335 min. En bovinos•Los glucocorticoides se biotransforman en

compuestos inactivos en la mayoría de los tejidos pero el hígado es el principal para su metabolismo

•La sustancia se excreta en orina(75%) y en heces(25%)

•El riñón puede absorber de forma activa el 80-90% de la fracción libre de cortisol eliminado en la orina

La velocidad de biotranformacion y eliminación es

menor para los derivados sintéticos

EFECTOS FARMACOLOGICOS•Los glucocorticoides ejercen un papel

permisivo para ciertas hormonas: glucagon, hormona del crecimiento y adrenalina

Sus acciones se agrupan en A. Acción glucocorticoidea: capacidad de

almacenar glucógeno hepático, actividad antiinflamatoria

B. Acción mineralocorticoidea: capacidad de retener sodio y agua

ACCIONES METABOLICAS

• Los glucocorticoides promueven la movilización de proteínas y aminoácidos primero desde musculo esquelético y mas tarde a otros tejidos como medula y piel

• En el hígado estimulan la síntesis de enzimas que intervienen en la neoglucogenesis y la glucogénesis

• Los aminoácidos son convertidos en glucosa produciéndose un balance de nitrógeno negativo con mayor eliminación urinaria de nitrogeno y acido urico

•Por esta razón puede producir en tratamientos prolongados osteoporosis y degeneración muscular con perdida de peso y masa corporal

•Su función es asegurar una concentración suficiente de glucosa en el plasma y el suficiente almacenamiento de glucógeno en el hígado y musculo

•Los glucocorticoides inhiben la utilización periférica de glucosa, aumentan la glucemia y las reservas hepáticas de glucógeno

•Pueden producir en tratamientos prolongados

•Osteoporosis y degeneración muscular con perdida de peso y masa corporal

•Su función es asegurar una concentración suficiente de glucógeno en el plasma y almacenamiento en hígado y musculo

•Los glucocorticoides aumentan la glucemia y las reservas hepáticas de glucógeno

ACCIONES HIDROELECTROLITICAS

•Los glucocorticoides favorecen la reabsorción de agua al ocasionar reabsorción tubular de sodio que se intercambia por potasio

•Tiene acción mineralocortioide que ocasiona retención de agua en tejidos

•Interfiere en la absorción intestinal del calcio y aumenta su excreción renal

ACCIONES CARDIOVASCULARES

•Estimulan la liberación de catecolaminas por la medula adrenal y ocasiona un aumento de la volemia por retención de agua, esto da un aumento de la presión arterial

•Disminuye el numero de eosinofilos, basofilos y linfocitos circulantes y aumenta el de neutrofilos, eritrositos y plaquetas lo que favorecen los procesos tromboticos

ACCIONES MUSCULOESQUELETICAS Y OSEAS

•Las dosis excesivas inducen el catabolismo proteico que ocasiona una reducción de la masa muscular

•Inhiben la actividad osteoblastica y con ello la producción de osteocalcina

•Aumenta la eliminación de calcio, fosforo y nitrógeno

ACCIONES EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

•En dosis terapéutica ocasiona sensación de bienestar que puede progresar hasta euforia, insomnio, inquietud e incremento de actividad motora

•La triamcinolona estimula el apetito provocando polifagia

ACCIONES GASTROINTESTINALES

•Provocan aumento de la secreción clorhídrica y péptica, a la vez que inhiben la síntesis de prostaglandinas

•Lo que causa una perdida de la protección de la mucosa gastrointestinal, por ello puede agravar el curso clínico de las ulceras gastroduodenales

•En perros se observa aparición de pancreatitis

•Puede ocasionar hepatopatía que causa hepatomegalia

ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS E INMUNODEPRESORAS

•Su actividad antiinflamatoria es independiente de la causa de la inflamación

•Inhibe las manifestaciones inmediatas (dolor, rubor, etc.) y tardías (cicatrización y proliferación celular) de la inflamación

•Inhiben el componente vascular (vasodilatación) trasudado, la formación de edema y disminuye la reacción de granulación

•Afectan el proceso de reparación tisular incluida la cicatrización

•Actúan a nivel de la fase de reconocimiento de la respuesta inmunitaria y en la fase proliferativa

•Quedan surpimidas las respuestas a los antigenos tanto de los linfocitos B como de los T

•Por su actividad inmunosupresora se utilizan clínicamente para evitar el rechazo de injertos o trasplantes

INDICACIONES TERAPEUTICAS

1. Tratamiento de enfermedades endocrinas: se incluye la insuficiencia adrenal aguda y crónica y el hipercorticismo yatrogenico o espontaneo

2. Tratamiento de enfermedades no endocrinas: enfermedades en donde los glucocorticoides se usan como antiinflamatorios e inmunodepresores

•En tratamientos crónicos: Debe de empezarse con la dosis mínima y renovarse a medida que se modifica la actividad de la enfermedad

•En terapias prolongadas: Con dosis altas puede producir atrofia adrenal y supresión de la secreción endógena

•La interrupción de un tratamiento prolongado se debe realizar disminuyendo la dosis progresivamente

•La reducción demasiado rápida puede provocar insuficiencia adrenal aguada hipotensión y muerte

•No se debe de usar en infecciones víricas o fúngicas ni bacterianas que no estén específicamente tratadas

•Su aplicación debe de ser preferentemente por vía local (tópica inhalatoria u oftálmica)

•La aplicación oftálmica esta contraindicada en el tratamiento inicial de las ulceras cornéales

•Puede prevenir la retracción de heridas quirúrgicas o traumáticas al retrasar la cicatrización

TOXICIDAD

• Su uso esta limitado por sus efectos secundarios potencialmente graves

• Estos efectos pueden ser por dosis altas (toxicidad aguda) o por tratamientos prolongados (toxicidad crónica)

• Toxicidad aguda provoca: a) retención de agua y sodio, provocando

hipertensiónb) Favorece la aparición de ulceras pépticas por

alteración de la barrera mucosa c) Actividad diabetogena, desenmascarando una

latente o agravando una existente

• La toxicidad crónica incluye lo anterior y además:

a) Induce la aparición del síndrome de cushing yatrogenico

b) La retirada brusca después de un tratamiento prolongado produce insuficiencia adrenal aguda

c) Los efectos secundarios incluyen: miopatías, atrofia e hipotonía cutánea, alopecia e inhibición del crecimiento. Además de un efecto depresor de la síntesis de ADN y de división celular

•En el ojo pueden causar aumento de la presión intraocular, glaucoma, catarata subcapsular y ulcera corneal

•Las alteraciones de conducta pueden muy variables desde euforia a nerviosismo, insomnio, depresión, psicosis, etc.

•Crean dependencia psicológica

CONTRAINDICACIONES

•En hembras gestantes•En cualquier tipo de infección fúngica, vírica o

bacteriana•En periodos próximos a intervención

quirúrgica•Animales menores de 30 días y en individuos

seniles •En animales con hipertensión,

hipoproteinemia, diabetes, osteoporosis, fracturas, enfermedades degenerativas de las articulaciones, glaucoma, ulcera péptica o con alteraciones cardiacas o hepáticas ni en casos de tromboembolia

MINERALOCORTICOIDES• Para el tratamiento sustitutivo de en la

insuficiencia adrenal aguda • El principal es la aldosterona que se produce

en la zona glomerular de la corteza adrenal y se sintetiza mediante la oxidación de la corticosterona

• Su acción principal consiste en aumentar la reabsorción renal de sodio en el túbulo contorneado distal, con el aumento concomitante de la excreción de iones, de potasio e hidrogeno

Regulación de la síntesis y liberación de aldosterona

Mecanismo de acción

•La aldosterona se une a un receptor intracelular especifico (MR)

•La interacción de la aldosterona con el MR inicia la transcripción del ADN de proteínas especificas que producen:

a) Aumento precoz (1-3 h) en el numero de canales del sodio en la membrana apical de las células de la nefrona

b) En una fase mas tardia (3-6 h) aumento del numero de moleculas de ATPasa dependiente de NA+/K+ en la membrana basolateral

•La aldosterona induce un aumento del flujo a través de esta vía, aumentando la síntesis de sus componentes estructurales o modificándolos apara producir un aumento de la función

•La aldosterona incrementa la actividad de varias enzimas mitocondriales relacionadas con la síntesis de ATP

•Estimula también la actividad de la fosfolipasa y de la aciltrasferasa y la formación de ácidos grasos

Farmacocinética

• Solo se fija a las proteínas plasmáticas en un 50-70% en contraste con sus precursores (corticosterona y DOCA)

• El 90% de la aldosterona libre se metaboliza en un solo paso por el hígado

• Su semivida es de solo 20-35 min. • En el hígado se reduce a derivados dihidro y

tetrahidro que se conjugan en acido glucuronico para liberarse por el riñón

• El 90-95% de la aldosterona libre filtrada por la nefrona es reabsorbida

DOCA-desoxicorticosterona:hormona esteroide producida por la glándula suprarrenal que poseen actividad mineralocorticoide y

actúa como un precursor de la aldosterona

•La DOCA tiene escasa biodisponibilidad por vía oral por lo que se administra por vía parenteral con una semivida de 70 min.

• la fludrocortisona es un derivado sintético con un índice M/G muy elevado, se absorbe bien por vía oral y una semivida que permite administrarla una vez al día

Efectos secundarios

•Produce retencion de sodio y agua que origina hipertension, cefaleas e hipertrofia ventricular izquierda

•La depleción potásica y de hidrogeniones origina alcalosis hipopotasemica, con parálisis muscular y alteraciones de la actividad miocardica

INHIBIDORES DE LA SINTESIS Y ANTAGONISTAS

Inhibidores de la síntesisMitotano: •Provoca una acción citotoxica selectivas

en la células de la corteza adrenal, normales o neoplasicas

•Se absorbe un 40% por vía oral •Se acumula en tejido graso

(concentraciones durante 6-9 semanas)•El 60% se alimina en heces sin

metabolizar

•Uso indicado en hiperplasia adrenal en caninos en dosis de 50 mg/kg V.O (5-10 días después 1 ves cada 2 sem.)

•Provoca anorexia, nauseas, vómitos, somnolencia, letargo, depresión, diarrea, alteraciones visuales y dermatitis

Aminoglutetimida:•Inhibe la hidroxilacion de colesterol por

tanto su conversión a pregnenolona y la síntesis de todos los corticosteroides

•Se usa en cuadros de hipercorticismo y en el carcinoma de la glándula mamaria

•Buena absorción por V.O•Se elimina por vía renal y hepática•Una semivida de 13 hrs•Los efectos secundarios son letargo,

vértigo, ataxia, insomnio, prurito, leucopenia y granulocitosis

Metirapona (metopirone)•Se utiliza clínicamente para tratar el

hipercortisismo debido a neoplasias adrenales o síndrome de Cushing

•Su administración provoca hipertensión y signos de virilización

AntagonistasMifepristona:•En el tratamiento del síndrome de

cushing•Antagonista del receptor de la

progesterona (interrumpir gestaciones tempranas)

•En dosis altas bloquea el RG

Espironolactona y canrenona:•Inhibe la acción de la aldosterona sobre el

RM •Usados para el tratamiento de trastornos

hipertensivos y del hiperaldosteronismo primario y secundario