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METABOLISMO DE BILIRRUBINA

La bilirrubina es el producto final de la destrucción de la hemoglobina presente en los glóbulos Rojos y es la responsable de la coloración amarilla de piel y mucosas. Se metaboliza en el Hígado y se elimina por la orina y deposiciones.

De una manera resumida se explicará el metabolismo de bilirrubina, una vez que el eritrocito haya cumplido su vida media de 120 días, se vuelve frágil y su membrana celular se rompe y la hemoglobina se libera para ser fagocitada por los macrófagos tisulares del organismo. La hemoglobina se escinde primero en globina y hemo, el anillo hemo se abre para dar hierro libre y una cadena de cuatro núcleos pirrólicos que constituye el sustrato final en la cual se va a formar la bilirrubina. La primera sustancia que se forma es la biliverdina por una enzima hemo oxigenasa y luego por la enzima biliverdina reductasa se reduce a bilirrubina, esta bilirrubina va a ser libre o no conjugada que no es soluble en agua, para poder transportarse a la sangre se une a la albumina del plasma de manera inmediata y luego la bilirrubina no conjugada se absorbe por la membrana del hepatocito, se desliga de la albumina plasmática y luego se conjuga por la enzima UDP glucoronil transferasa convirtiéndole en bilirrubina conjugada, una vez conjugada sale del hepatocito luego se transporta al intestino por medio de la bilis, una vez en el intestino parte de la bilirrubina conjugada se absorbe por los enterocitos y regresa al hígado por el mecanismo llamado circulación entero hepática y el resto se transforma en urobilinógeno casi la mitad de bilirrubina no conjugada se transforma en el compuesto urobilinógeno. Parte de este urobilinógeno se reabsorbe por la mucosa intestinal hacia la sangre pero la mayoría vuelve a eliminarse por el hígado hacia el intestino; cerca de un 5% se elimina por los riñones en la orina, después de la exposición de la orina el urobilinógeno se oxida hacia la urobilina, si se trata de las heces, el urobilinógeno se oxida para dar estercobilina.

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ICTERICIA

La ictericia es la pigmentación amarilla de la piel, escleras, membranas mucosas y plasma que resulta de la acumulación en los tejidos de bilirrubina, un pigmento producto del metabolismo de la hemoglobina. La hiperbilirrubinemia puede deberse a anormalidades en la formación, transporte, metabolismo y excreción de la bilirrubina.La ictericia se reconoce con facilidad en la esclerótica, donde la bilirrubina tiene gran afinidad con la elastina y en segundo lugar se puede reconocer debajo de la lengua.

La bilirrubina total, corresponde a la suma de la bilirrubina conjugada y no conjugada donde sus valores oscilan entre 0.3 a 1.0 mg/dl, perteneciendo 0.1 a 0.3 mg a la bilirrubina conjugada. Al presentarse la ictericia, la concentración de la bilirrubina supera los 2 mg/dl.

El aumento de bilirrubina sérica se conoce como hiperbilirrubinemia, siendo una de las patologías más frecuentes en el período neonatal , donde la concentración de bilirrubina sérica excede los 5 mg/dl, encontrándose en un 25 – 50 % en recién nacidos y siendo más predominante, es decir en un 80 % en recién nacidos prematuros.

PSEUDOICTERICIA

En pacientes que presenten una coloración amarilla en la piel, se debe realizar un diagnóstico diferencial de la ictericia verdadera y la pseudoictericia, donde la causa más común para la pseudoictericia es la hipercarotenemia, donde se pigmenta exclusivamente la piel (palmas de manos y planta de los pies) y no la esclerótica a diferencia de la ictericia.

La pseudoictericia se observa en quienes consumes grandes cantidades de alimentos ricos en caroteno como por ejemplo el zapallo, zanahoria, cítricos y tomate. Además aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica y neoplasias avanzadas pueden presentar la piel amarilla, pero los valores de bilirrubina son normales.

Se dice que hay pseudoictericia cuando los pigmentos que tiñen de color amarillo a la piel son diferentes a la bilirrubina, como el ácido pícrico, carotenemia (color amarillo canario, limón o anaranjado de la palma de las manos, plantas de los pies y pliegues nasolabiales, ausente en la esclerótica y mucosas), licopenemia, consumo de abundante alimentos ricos en licopeno, los cuales pertenecen a la familia de carotenoides (amarillo naranja de la piel), y xantomatosis (amarillo oro gamuza, que respeta la esclerótica), enfermedad que en la que se producen

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depósitos de material graso amarillento en la piel, órganos internos y sistema reticuloendotelial.

DIVISIÓN FISIOPATOLÓGICA DE LA ICTERICIA

El aumento de la bilirrubina sérica puede ocurrir por cuatro mecanismos:

Hiperproducción de Bilirrubina Disminución de captación de la Bilirrubina Disminución en la conjugación de la Bilirrubina Disminución en la excreción de la Bilirrubina (intra o extra hepática).

Estos cuatro mecanismos ha ayudado a clasificar a la ictericia en:

Ictericia pre-hepática Ictericia hepática Ictericia post-hepática

Estos tipos de ictericia se encuentran dentro de la clasificación realizada de acuerdo al tipo de bilirrubina predominante. Ver Anexo 1

ICTERICIA PRE-HEPÁTICA

La ictericia pre hepática es aquella en la cual no existe una lesión anatómica a nivel del hígado. Es una alteración de la bilirrubina antes de llegar al hígado.

Una de las causas más comunes de este tipo de ictericia es la hemolisis. Se produce una destrucción acelerada de los eritrocitos con liberación rápida de bilirrubina hacia la sangre. Los eritrocitos se destruyen con tal rapidez que las células hepáticas no logran eliminar la bilirrubina con la prontitud necesaria. Por eso, la concentración plasmática de bilirrubina no conjugada o indirecta se eleva por encima de lo normal. Existen una gran cantidad de trastornos hemolíticos hereditarios debidos a anormalidades de la membrana de los glóbulos rojos como hemoglobinopatías o deficiencia enzimáticas de los glóbulos rojos. Existen también una gran cantidad de enfermedades hemolíticas adquiridas. La eritropoyesis exagerada de tipo congénito o de tipo adquirido, en la anemia perniciosa y el envenenamiento por plomo son causas bien conocidas de aumento en la producción de bilirrubina plasmática e hiperbilirrubinemia no conjugada.

La hemólisis produce que haya una mayor oferta de Hg al sistema del retículo endotelial, por lo tanto, si se ofrece una gran cantidad de bilirrubina libre, el hígado no podrá conjugar toda la bilirrubina, esto quiere decir que habrá una acumulación de bilirrubina libre en sangre. También habrá una bilis hiperconcentrada y eso se va a demostrar con una mayor producción de estercobilina y por lo tanto habrá heces hiperpigmentadas.

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Como se reabsorbe mucho urobilinógeno fecal ya que había una bilis hiperpigmentada también habrá una mayor cantidad de urobilinógeno urinario y esto producirá una orina hiperpigmentada. Estas ictericias son poco amarillas porque no se impregna con tanta facilidad en los tejidos como la bilirrubina directa. Otra de las causas de la ictericia pre-hepática es por defecto de conjugación. Existen tres trastornos familiares considerados como asociados a alteraciones de la conjugación de la bilirrubina, el Síndrome de Gilbert y el Síndrome de Crigler-Najjar tipo I y tipo II que corresponde a una ictericia congénita no hemolítica que cursan con hiperbilirrubinemia de predominio no conjugada. Esto se debe a una disminución o ausencia de la enzima Glucoronil Transferasa. Como no se puede conjugar la bilirrubina libre, esta va a estar aumentada en el plasma. El urobilinógeno fecal está reducido puesto que la cantidad de bilirrubina conjugada que se elimina por la bilis está reducida. Esto también implicará una menor absorción de urobilinógeno fecal. En el inicio de este siglo Gilbert describió esto, denominándolo “colemia familiar simple”.

El síndrome de Gilbert es una hiperbilirrubinemia de origen familiar (hereditario) no hemolítica. Este síndrome es más frecuente en adolescente y adultos jóvenes que tienen una hiperbilirrubinemia no conjugada, en estas personas la concentración de bilirrubina generalmente es menor de 3mg/d. Las cifras de bilirrubina pueden aumentar en casos de fatiga física, estrés e ingesta de alcohol.

La ausencia de UDP-glucoronil-transferasa impide la formación de glucurónido de bilirrubina sin que haya un aumento compensador en la formación de conjugados de bilirrubina no glucurónidos. En estas circunstancias la bilirrubina puede excretarse solo en forma conjugada. Por la cual la bilis es pálida o incolora. Esta hiperbilirrubinemia no conjugada y no hemolítica se observa en forma transitoria en algunos recién nacidos y en forma permanente en el Síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II.

En algunos niños nacidos a término tienen hiperbilirrubinemia no conjugada, moderada durante los 3 a 5 primeros días de vida, conocida como ictericia “fisiológica del recién nacido”, la cual es inocua y se debe a una deficiencia leve y transitoria en la actividad intrahepática de la UDP-glucoronil transferasa. En el feto la bilirrubina no conjugada atraviesa la membrana placentaria y es conjugada y excretada por el hígado de la madre.

En el Síndrome de Crigler-Najjar como se dijo anteriormente se distinguen dos tipos:

Tipo I: Es la más agresiva. La anormalidad en este síndrome es la incapacidad de la conjugación de la bilirrubina, hay una alta concentración de bilirrubina indirecta que en el recién nacido se impregna en las neuronas, esto produce un Kernicterus

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que conduce a la muerte en la mayoría de los casos aproximadamente a los 15 meses de edad. En algunos casos no desarrollan Kernicterus y presentan un síndrome neurológico similar en la infancia o juventud.

Tipo II : En este caso al igual que la de tipo I, los enfermos presentaban bilirrubina plasmática no conjugada. La excreción de urobilinógeno fecal tiende a estar disminuida, no hay hemolisis ni sobreproducción de bilirrubina. El desarrollo de Kernicterus es raro y no existe daño neurológico aunque la ictericia persista por años. Si bien la ictericia aparece generalmente en la infancia, en algunos casos se hace presente hasta la edad adulta

ICTERICIA HEPÁTICA

Esta tipo de ictericia se subdivide en hepatocelular y colestática .La hepatocelular puede deberse a trastornos de captación, conjugación o eliminación de la bilirrubina por los hepatocitos.

La hepatitis viral agua y la cirrosis alcohólica son las causas de ictericia hepatocelular. La variedad colestática obedece a obstrucción del flujo de la bilis por los canalículos intrahepáticos. La hepatomegalia es habitual tanto en la ictericia hepática como en la post-hepática.

Fisiopatología:

Implica alteraciones de la función de hepatocitos obstrucción del canalículo biliar. La captación, conjugación y excreción de la bilirrubina está afectada porque hay niveles elevados de bilirrubina no conjugada, La destrucción del hepatocito permite el escape de Glucoronil-transferasa, pudiendo entonces ocurrir conjugación de bilirrubina en sitios extra hepáticos. Todo lo cual también conlleva a un aumento de la bilirrubina conjugada .La obstrucción del canalículo biliar disminuye el flujo de la bilirrubina conjugada dentro del conducto biliar común. En casos leves algunos canalículos biliares abren. Consecuentemente la cantidad de bilirrubina en el tracto intestinal tal vez solo disminuye ligeramente.

La orina es colúrica, las heces son normales o hipocólicos y el urobilinógeno urinario es variable .Los hepatocitos dañados no captan el que es absorbido en el intestino como en condiciones normales.

ICTERICIAS POR AFECTACIÓN HEPATOCELULAR:

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En este grupo predominan los signos de lesión hepática y en los casos graves los de insuficiencia hepatocelular (hipoalbuminemia, coagulopatía, ↑GGT,↑FA). Las causas más frecuentes de fallo hepático en 1a infancia son las víricas y los tóxicos.

HEPATITIS POR FÁRMACOS: Diversos fármacos pueden producir hepatitis ictérica bien por toxicidad directa o reacción de idiosincrasia. Los más frecuentes son el paracetamol, salicilatos y ácido valproico.

HEPATITIS VÍRICAS AGUDAS: La ictericia suele ir precedida por pródromos como fiebre, vómitos, anorexia, etc. Ocasionalmente pueden evolucionar hacia un fallo hepático fulminante.

HEPATOPATÍA AUTOINMUNE: Asociada a anticuerpos circulantes de etiología desconocida.

HEPATOPATÍAS DE BASE METABÓLICA: En este grupo la ictericia no es la forma habitual de presentación; son más frecuentes la hepatosplenomegalia, alteraciones neurológicas y del crecimiento. Entre ellas destacan: Enfermedad de Wilson (alteración del metabolismo del cobre con afectación hepática y neurológica), déficit de α-1 anti tripsina (la causa genética más frecuente de hepatopatía en la infancia, debutando con un síndrome de colestasis en los primeros meses de vida) y La fibrosis quística (hasta e1 30% presentan hepatopatía).

COLESTASIS

Es el impedimento parcial o total para la llegada de bilis al duodeno, ya sea por incapacidad para su formación o para su flujo, causado por una gran variedad de enfermedades cuyas manifestaciones clínicas, analíticas y anatomopatológicas pueden ser parecida. Los síntomas y signos clínicos de la colestasis derivan de la acumulación de sustancias que son habitualmente excretadas en la bilis, en el hígado, la sangre y otros tejidos, y de la mala absorción de grasas y vitaminas liposolubles por disminución de ácidos biliares en el intestino delgado.

Clasificación: según la localización de la alteración al flujo biliar:

A - EXTRAHEPATICA

1. Benignas

2. Malignas

B - INTRAHEPATICA

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1. Obstructiva:

2. No Obstructiva

– INTRAHEPATICA

1 .INTRAHEPATICA OBSTRUCTIVA

Esta forma de colestasis deriva de una obstrucción permanente o temporaria de los conductos biliares intrahepáticos, originada por procesos difusos que comprometen el parénquima hepático, o por procesos localizados en los conductos de mayor calibre.

Procesos hepáticos focales:

o Adenomas

o Hemangiomas

o Quistes

o Tumores

o Abscesos

o Enfermedad de Hodgkin

o Parásitos

o Hepatolitiasis

o Enfermedad de Caroli

o Fibrosis hepática congénita

Procesos diseminados

o Sarcoidosis

o Tuberculosis

o Otras granulomatosis

o Mucoviscidosis

Infiltración hepática

o Leucemia

o Amiloidosis

o Enfermedades por depósito

o Esteatosis hepática

Procesos inflamatorios de los conductos

o Colangitis esclerosante

o Cirrosis biliar primaria

o Colangitis bacteriana

o Colangitis autoinmune

o Colangiofibromatosis

Otros

o Hemobilia

o Enfermedad injerto contra huésped (trasplante de médula ósea)

o Rechazo crónico de injerto tras trasplante hepático

o Síndrome de Alagille

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o Síndrome de Zellweger

2. INTRAHEPATICA NO OBSTRUCTIVA

Son procesos multifactoriales. Los factores que causas colestasis intahepática desencadenan disfunciones bioquímicas y/o daño en estructuras subcelulares con cambios en el metabolismo de los ácidos biliares. Además se cree que existe una predisposición genética asociada a la influencia de la raza y los hábitos (drogas, alcohol, fármacos, etc.).

Los mecanismos de las alteraciones que llevan a la colestasis se basan en diferentes factores etiopatogénicos. Una simple causa de colestasis generalmente altera varios subprocesos en el metabolismo de los ácidos biliares, los que a su vez pueden gatillar mecanismos colestáticos adicionales. Tales desórdenes resultan en un daño a las estructuras celulares y biliares, ocasionando una mayor disfunción e incrementando la colestasis. Dichos mecanismos patogénicos actuando sinérgicamente, establecen un círculo vicioso que culmina en la condición colestática final. Existen causas genéticas y adquiridas.

GENETICAS

En varias formas de colestasis determinadas genéticamente, la ictericia es el primer signo de enfermedad. De todas formas, en la mayoría de los casos, la colestasis pronunciada es la principal característica del cuadro clínico.

o Enfermedades primarias (Enfermedad de Wilson, Hemocromatosis, Galactosemia ,Déficit de Alfa 1-antitripsina, Tirosinemia, Hepatitis neonatal idiopática, Enfermedad de Niemann-Pick, Enfermedad de Gaucher, Intolerancia a la fructosa, etc.). Deben sospecharse en niños y adultos jóvenes con colestasis.

o Colestasis intrahepática benigna recurrente

o Colestasis intrahepática familiar progresiva (Síndrome de Byler)

o Colestasis intrahepática recurrente en el embarazo

o Síndrome de Alagille

o Desórdenes en la biosíntesis de ácidos biliares (por Ej.: Síndrome de Zellweger)

- ADQUIRIDAS

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o Alcohol. Es la causa más frecuente de colestasis. La ictericia se encuentra en algunos casos, y es generalmente un signo de enfermedad severa)

o Hepatitis viral aguda (A, B, E, C) se acompaña de colestasis en 5-20% de los casos. Es más frecuente en las formas severas y en mujeres jóvenes.

o Hepatitis autoinmune

o Infecciones bacterianas – parasitarias – micóticas – virales con hepatitis concomitante (virus hepatitis A (VHA), virus hepatitis E (VHE), citomegalovirus (CMV), virus Epstein Barr (VEB), coxackie, rubéola, HIV, parvovirus B 19, virus herpes simple (VHS) tipos 1,2 y 4, y ECHO virus tipos 9,11,14 y 19) .

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o Síndrome de Budd-Chiari

o Químicos

o Hepatitis crónica

o Cirrosis

o Endotoxinas

o Hígado graso

o Hepatitis de células gigantes

o Hipertiroidismo

o Isquemia

o Medicamentos

o Síndromes paraneoplásicos

o Nutrición parenteral

o Colestasis post operatoria

o Colangitis esclerosante

o Cirrosis biliar primaria

o Falla ventricular derecha. Se asocia a ictericia en el 10-20 %

o Sepsis

o Amiloidosis hepática; se acompaña de hepatomegalia anictérica

ICTERICIA POSTHEPÁTICA

La ictericia posthepática, se puede corregir mediante cirugía. Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno.

Las causas de este tipo de ictericia son extrahepáticas, las cuales se dividen en dos subgrupos, causas cancerosas y causas benignas.

Extrahepáticas:

A. Cancerosas1. Colangiocarcinoma2. Cáncer de páncreas3. Cáncer de vesícula4. Cáncer de ampolla de Váter5. Ataque canceroso de ganglios linfáticos del hilio hepático

B. Benigno1. Coledocolitiasis2. Posoperatorio de estructuras biliares3. Colangitis esclerosante primaria4. Pancreatitis crónica5. Colangiopatía del SIDA6. Síndrome de Mirizzi7. Parasitosis (ascarosis)

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Las causas de la colestasis extrahepática pueden ser malignas y benignasEntre las primeras están las neoplasias malignas del páncreas, de la vesícula biliar, la ampolla de Váter y el colangiocarcinoma. Este último casi siempre conlleva colangitis esclerosante primaria y es enormemente difícil de diagnosticar porque su aspecto suele ser idéntico al de la colangitis esclerosante primaria. Los tumores pancreáticos y de la vesícula, igual que el colangiocarcinoma, son tumores casi siempre inextirpables y de mal pronóstico. De todos los tumores que se manifiestan por una ictericia indolora, el carcinoma de la ampolla es el que con mayor frecuencia se cura con cirugía. Las adenopatías del hilio hepático originadas por metástasis de otros cánceres pueden causar obstrucción del árbol biliar extrahepático.

La coledocolitiasis es la causa más frecuente de colestasis extrahepática.El cuadro clínico puede variar desde una ligera molestia en el hipocondrio derecho aunada a incremento mínimo de las enzimas hepáticas, hasta las de colangitis ascendente con ictericia, sepsis y colapso circulatorio. La colangitis esclerosante primaria puede aparecer cuando hay estenosis de alcance clínico circunscritas al árbol biliar extrahepático. Cuando existe una estenosis dominante, las dilataciones repetidas por vía endoscópica constituyen un tratamiento eficaz. La pancreatitis crónica rara vez produce estenosis del colédoco distal a su paso por la cabeza del páncreas. La colangiopatía del SIDA es un trastorno causado por lo común por la infección del epitelio de los conductos biliares por el citomegalovirus o por criptosporidios, y la colangiografía genera imágenes similares a las de la colangitis esclerosante primaria. El cuadro inicial incluye cifras muy altas de fosfatasa alcalina en suero, de 800 UI/L por término medio, pero la bilirrubina suele ser casi normal, y en general son pacientes que no tienen ictericia.

Coledocolitiasis La mayoría de los cálculos de la vía biliar son secundarios, es decir, se originan en la vesícula y migran hacia la vía biliar. La coledocolitiasis se desarrolla en un 10 a 15% de los pacientes con litiasis vesicular. Los cálculos pueden desarrollarse directamente dentro del conducto biliar (cálculos primarios). Estos cálculos son poco comunes y a diferencia de los cálculos secundarios que la mayoría están formados de colesterol, los primarios suelen ser de bilirrubinato de calcio, son de color café y toman la forma del conducto donde se forman.

Fisiopatología:

Este tipo de ictericia es causada por una interrupción en el drenaje de la bilis en el sistema biliar, donde la bilirrubina conjugada por los hepatocitos no puede circular hacia duodeno, entonces la bilirrubina se acumula en el hígado y posteriormente ingresa al flujo sanguíneo causando hiperbilirrubinemia

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La bilirrubina que no ha ingresado al duodeno y a ingresado al flujo sanguíneo es excretada por la orina solo cuando la bilirrubina conjugada en plasma se encuentra en niveles elevados. Como no llega al intestino no se forma urobilinógeno; en estos casos las heces aparecen de modo característico, despigmentadas o de color blanco grisáceo y el urobilinógeno en orina se encuentra ausente. El cuadro clínico en la obstrucción total es bilirrubina en la orina positivo, urobilinógeno en la orina negativo y urobilinógeno en las heces negativo o trazas.

La ausencia de bilis en la luz intestinal condiciona un cuadro de mal digestión de grasa con esteatorrea y en consecuencia alteraciones en la absorción de las vitaminas liposolubles. Al ser las sales biliares un importante elemento para el mantenimiento de la homeostasis bacteriana intestinal, su falta induce cambios en la flora bacteriana del tubo digestivo, así como fenómenos de traslocación bacteriana, de absorción de toxinas bacterianas y de endotoxemia.

ICTERICIA EN EL NEONATO

El recién nacido en general tiene una predisposición a la producción excesiva de bilirrubina debido a que posee un número mayor de glóbulos rojos cuyo tiempo de vida promedio es menor que en otras edades y muchos de ellos ya están envejecidos y en proceso de destrucción; además el sistema enzimático del hígado es insuficiente para la captación y conjugación adecuada. Al nacimiento el neonato está expuesto a diferentes traumas que resultan en hematomas o sangrados que aumentan la formación de bilirrubina y además ya no existe la dependencia fetal de la placenta. La mayoría de la bilirrubina deriva de la hemoglobina liberada por la destrucción del eritrocito. La Ictericia en el recién nacido es un hecho fisiológico que puede ser causado por una hiperbilirrubinemia de predominio indirecto secundario a inmadurez hepática e hiperproducción de bilirrubina, que desaparece antes de llegar al mes de edad. Aproximadamente el 60-70% de los neonatos inmaduros se muestran clínicamente ictéricos. Constituye un fenómeno clínico frecuente durante el periodo neonatal y es la causa más común por la cual los recién nacidos están en salas de cuidados intensivos durante las primeras dos semanas de vida, ya que se debe evitar que el nivel de bilirrubina no conjugada en la sangre alcance concentraciones que pueden ser tóxicas. En la toxicidad de la bilirrubina pueden intervenir factores como edad gestacional del niño, presencia de patología o factores hematológicos u otros factores como el amamantamiento que pueden favorecer a la aparición de Kernicterus.

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CONCEPTOS ESPECIALES

KERNICTERUS

La encefalopatía bilirrubínica o toxicidad aguda, es un síndrome neurológico como resultado del depósito de bilirrubina no conjugada en el Sistema Nervioso Central en especial en los ganglios basales y núcleos del tallo cerebral. Cuando la cantidad de bilirrubina libre no conjugada sobrepasa la capacidad de unión de la albúmina, cruza la barrera hematoencefálica y cuando ésta, está dañada, complejos de bilirrubina unida a la albúmina también pasan libremente al cerebro. La secuela más importante de la encefalopatía bilirrubínica es el Kernicterus o toxicidad crónica. Los pacientes que sobreviven presentan parálisis cerebral coreotática, Oftalmoplejia, hipoacusia neurosensorial, displasia del esmalte dental y déficit cognitivo.

Fisiopatología de la encefalopatía hiperbilirrubínica: La bilirrubina es conjugada en el hígado por la uridin-difosfato-glucuronil-transferasa (UDPGT) soluble en el agua y no tóxica; la inmadurez relativa de la UDPGT en el recién nacido, más acentuada en los prematuros, sumada al aumento de la hemoglobina es responsable de la “ictericia fisiológica del recién nacido”.

Cuando la bilirrubina no está conjugada es un antioxidante natural si está a bajos niveles, pero si se encuentra a niveles altos constituye un neurotóxico en niveles altos. La bilirrubina libre no conjugada ingresa al cerebro, a los líquidos intersticiales y al líquido cefalorraquídeo, es la que va ser responsable de la neurotoxicidad. La bilirrubina no conjugada se une a la albúmina en la sangre e ingresa al SNC cuando la barrera hematoencefálica está rota o cuando hay aumento en su permeabilidad, la cual en el recién nacido a pre término y a término se encuentra parcialmente desarrollada; la bilirrubina libre no se une a las proteínas cuando en la sangre la capacidad de unión es excedida o cuando otras sustancias, como las sulfonamidas, compiten en los sitios de unión. Dentro del SNC, la bilirrubina no conjugada va inhibir a las enzimas mitocondriales y la síntesis de DNA y proteínas; presenta afinidad por las membranas de fosfolípidos e impide la captación de tirosina, necesaria para la transmisión sináptica, lo que altera la conducción y las señales neuroexcitatorias, especialmente en el VIII par.

La bilirrubina tiene predilección en el SNC por los globos pálidos, núcleos subtalámicos y núcleos del tallo cerebral oculomotores y auditivos, manifestándose clínicamente cuando se presentan estas alteraciones patológicas: parálisis cerebral distónico-coreoatetósica, hipoacusia neurosensorial, neuropatía auditiva y compromiso visual de leve a severo hasta pérdida visual total. Recientes reportes informan que el polimorfismo genético en el gen UDPGT –como una mutación missense– puede estar relacionado con estas diferencias.

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En recién nacidos sin hemólisis, el nivel de bilirrubina no es un buen predictor y va a depender de la cantidad de bilirrubina no conjugada unida a la albúmina, integridad de la Barrera Hematoencefálica por inmadurez del prematuro, infección, acidosis, sepsis y prematurez. El efecto neurotóxico está determinado por la cantidad de bilirrubina unida a la albúmina.

Manifestaciones clínicas de la encefalopatía Bilirrubínica:

La sintomatología de la neurotoxicidad de la bilirrubina es compleja.

Forma aguda:

- Fase temprana o fase 1: Los dos primeros días, el recién nacido presenta succión débil, hipotonía variable y cambiante, alteración del estado de conciencia,

- Fase intermedia o fase 2: Se da a la mitad de la primera semana, aumenta el tono muscular en músculos extensores que lleva a la postura en opistótonos e incremento de la temperatura, irritabilidad, ligero estupor..

- Fase tardía: Después de la primera semana, hipertonía, opistótonos, retrocolis, llanto débil, no succión, apnea, fiebre, coma, convulsiones, muerte.

Forma crónica o Kernicterus:

Partiendo de los primeros meses hacia el año, se evidencia hipotonía con hiperreflexia músculo-tendinosa, retardo en el desarrollo psicomotor y reflejos tónicos cervicales presentes. A medida que se va desarrollando el recién nacido, se evidencia la falta de control sobre sus músculo antagonistas, por lo que trata de usar los músculos agonistas espásticos a fin de adoptar posturas y movimientos no funcionales. La parálisis cerebral coreostática es una patología frecuente que se caracteriza por: Atetoide, que son movimientos involuntarios constantes que desaparecen durante la relajación y el sueño, tensión voluntaria de toda una extremidad o varias, que se suele hacer habitual, esta incluye Además se distonía, que es el disturbio intermitente de la postura de las extremidades, del cuello y del tronco; corea, sacudidas espontáneas de las articulaciones distales, dedos de las manos y de los pies; balismo, movimientos involuntarios no controlados en hombros, codos, caderas y rodillas; rigidez, resistencia al movimiento pasivo.

Factores de riesgo: Edad gestacional sea menor de 38 semanas, presencia de hermanos con antecedentes de ictericia neonatal, ictericia visible en las primeras 24 horas.

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ICTERICIA NEONATAL POR LECHE MATERNA

Se debe diferenciar la ictericia causada por leche materna, donde esta es la principal causante de la ictericia; y la ictericia asociada a la alimentación a pecho, en donde el nivel de bilirrubina puede estar un poco elevado comparados con los bebés alimentados con leche de fórmula. Los infantes que son alimentados a pecho presentan niveles de bilirrubina ligeramente más elevados en los primeros 3 o 4 días en comparación con los niños alimentados con biberón.

La verdadera ictericia por leche materna ocurre alrededor de un 1% de los alimentados al pecho, la cual es de inicio lento. Después del 3 día en vez de que los niveles de bilirrubina caigan el nivel aumenta llegando a alcanzar 20 o 30 mg a los 14 días de edad. Si se suspende la lactancia materna los niveles de bilirrubina van a caer en 48 horas, pero si se inicia el nivel de bilirrubina puede alcanzar 2-4 mg/ml, pero usualmente no alcanzará los niveles previos elevados.

Como factores causantes de ictericia del síndrome de leche materna se sugieren:

Algunas madres con ictericia excretan la hormona 3 alfa, 20 beta-pregnanediol a través de la leche, la cual va a inhibir la conjugación de bilirrubina en el hígado.

Madres con el síndrome de ictericia de la leche materna tienen una alta actividad de la lipasa de la lipoproteína, la cual libera ácidos grasos libres de los triglicéridos. Estos a su vez pueden interferir el flujo hepático o conjugación de la bilirrubina.

Disminución de la excreción de la bilirrubina por las heces, ya que algunos neonatos alimentados al seno presentan meconio, que es la ausencia o disminución de evacuaciones fecales, y menos bilirrubina en los primeros tres días de vida.

Incremento de la reabsorción de bilirrubina en las heces. Lo cual puede estar relacionado con una disminución en el tránsito de las heces debido a que las heces poseen un menor volumen y aun incremento de la actividad de la B-glucuronidasa y reabsorción de la bilirrubina no conjugada.

La frecuencia de ictericia asociada a la lactancia materna es relativamente baja; conociéndose dos tipos, una de inicio temprano y otra de inicio tardío. En la primera la coloración suele aparecer entre el tercer y cuarto día hasta llegar a valores < de 15 mg/dl y se relaciona con el ayuno prolongado, la insuficiente

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alimentación que proporciona una inadecuada ingesta calórica se relaciona con el aumento en la producción de bilirrubina y disminución de su conjugación por la ausencia de glucosa como sustrato básico, así como factores como la exposición a meconio, que es la ausencia o disminución de evacuaciones fecales, urobilinógeno fecal de la degradación de bilirrubina conjugada, sufre la acción de enzimas y bacterias para convertirse nuevamente en bilirrubina indirecta aumentando su concentración en sangre.La ictericia asociada a la lactancia materna de inicio tardío aparece después del séptimo día de vida del niño y puede persistir hasta más de un mes; y está relacionada con factores como presencia de sustancias en la leche materna, la sustancia identificada es el 5,(3 pregnano 3 a (20), jSdiol, esta hormona producto de la degradación de la progesterona se ha encontrado en 10% de las madres que amamantan, induciendo ictericia al impedir la conjugación de la bilirrubina al inhibir la glucoronil transferasa. Se han reportado casos de ictericia asociada a la lactancia materna de inicio tardío documentándose niveles de bilirrubinas hasta de 27 mg/dl, sin aparición de secuelas neurológicas.

DESÓRDENES DE LA GLUCORONIZACIÓN DE LA BILIRRUBINA

Síndrome de Gilbert: Es la forma familiar más común de hiperbilirrubinemia no conjugada no hemolítica. No es una enfermedad, sino una variante genética que se caracteriza por la disminución de la UDP- glucuronil transferasa (UGT) de la bilirrubina, enzima que cataliza la conjugación de la bilirrubina con glucurónidos. La actividad de la UGT está generalmente reducida a 10 a 35% de lo normal, y los pigmentos biliares en la bilis muestran un característico aumento de monoglucurónidos de bilirrubina.

El análisis compartimental de los datos de la cinética de la bilirrubina sugiere que los pacientes con síndrome de Gilbert tienen un defecto tanto en la captación como en la conjugación de bilirrubina, por lo que se dice que es una Hiperbilirrubinemia no conjugada por disminución de la glucuronidación y se hereda a través de un gen autosómico dominante de penetración variable, con claro compromiso intrafamiliar. El metabolismo y el transporte de ácidos biliares, que no utilizan el mecanismo de captación de la bilirrubina, son normales. Los episodios de ictericia son breves y se producen en forma intermitente, con niveles de bilirrubina entre 2.0 y 5.0 mg/dl, y raramente superiores a 3 mg/dl.; los valores más elevados se asocian con situaciones de stress, fatiga, consumo de alcohol, reducción de la ingesta calórica, ayuno y enfermedades intercurrentes y suelen volver a ser estables al restablecerse las actividades normales. No hay presentes otros signos físicos anormales, el bazo no es palpable, la bilirrubina no es detectable en la orina y la histología hepática es normal. Es un trastorno que afecta al 5 y el 10 % de algunas poblaciones, hay un predominio masculino sobre el femenino, suele aparecer en el adolescente o el adulto joven y por lo general es detectada entre los 20 y 30 años de edad. El síndrome de Gilbert se diagnostica al demostrar hiperbilirrubinemia no conjugada leve en pacientes con examen físico normal y pruebas de laboratorio de

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función hepática por lo demás normales sin datos bioquímicos o clínicos de hemólisis.

Síndrome de Crigler- Najjar: O ictericia no hemolítica familiar, se caracteriza por una hiperbilirrunemia no conjugada muy importante debida a un defecto congénito del complejo UGT1, gen que codifica las UDP-glucuronosiltransferasas, enzimas entre las que se encuentra la que conjuga la bilirrubina. El recién nacido presenta en  forma temprana ictericia severa sin acolia ni coluria. No hay visceromegalias ni anemia hemolítica.

Puede ser de dos tipos:

Síndrome de tipo Crigler- Najjar tipo I: La hiperbilirrubinemia no conjugada alcanza cifras de 20 a 45 mg/dl. Este aparece en el período neonatal y persiste durante toda la vida. Los demás parámetros de la función hepática (transaminasas y fosfatasa alcalina) son normales y no hay señales de hemólisis. Los glucurónidos de bilirrubina están prácticamente ausentes en una bilis incolora y no se detecta la expresión del gen UGT1A1. En ausencia de glucuronación la bilirrubina se acumula en el plasma, del cual es eliminada lentamente por otros mecanismos incluyendo su difusión al intestino delgado. Fue descrita por primera vez en 1925, esta enfermedad es bastante rara, estimándose una prevalencia de 0.6 a 1 por millón. La frecuencia de pacientes dentro de grupos socioeconómicos aislados sugiere que puede tratarse de un desorden hereditario autosómico recesivo. Los pacientes con este tipo de síndrome exhiben defectos en la conjugación de otras sustancias y no sólo de la bilirrubina. Se han identificado más de 30 mutaciones del gen UGT1A1, incluyendo delecciones, alteraciones en los intrones, desplazamientos de cuadro y otro tipo de mutaciones. Es relativamente frecuente el Kernicterus, si no se hace un tratamiento adecuado. En todos los casos, en ausencia de un trasplante de hígado, la muerte sobrevenía por encefalopatía.

Síndrome de Crigler- Najjar tipo II: La hiperbilirrubinemia es algo menor que en el caso anterior alcanzando valores usualmente menores de 20 mg/dl y también están ausentes otras manifestaciones sobre las pruebas hepáticas usuales. Sin embargo, a partir de 1962 el tipo II fue reconocido como una entidad diferente del tipo I por varios motivos:

La hiperbilirrubinemia es menor (entre 6 y 25 mg/dl), por lo tanto la incidencia de Kernicterus va a ser menor; la bilis se encuentra muy coloreada y se encuentra glucurónidos de bilirrubina, sobre todos los monoglucurónidos, el UGT1A1 actúa en el hígado. Aunque se produce sobre todo en la infancia en muchos casos solo es detectada mucho más tarde. Como en el caso del tipo I se observan alteraciones en la conjugación de otros productos como los salicilatos, pero en muchos casos, solo es afectada la conjugación de la bilirrubina. La mayor

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diferencia entre los tipos I y II estriba en que la inducción enzimática con fenobarbital reduce en un 25% la hiperbilirrubinemia en los pacientes con síndrome CN de tipo II mientras que no afecta a los de tipo I. Por estos motivos, se recomienda el tratamiento con fenobarbital que aún no llegan a normalizar los niveles de bilirrubina los reducen de forma significativa, disminuyendo la incidencia de Kernicterus. También en este caso se han detectado mutaciones en el complejo UGT1, siendo su característica común que codifica una bilirrubina-UDP-glucuronosiltransferasa con una débil actividad enzimática.

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CONCLUSIONES

La ictericia es la coloración amarillenta de la piel, mucosas y esclerótica, siendo una manifestación clínica de la hiperbilirrubinemia(Nivel de Bilirrubina sérica mayor a 2 mg/dl)

La ictericia se encuentra clasificada de acuerdo al tipo de bilirrubina predominante: Bilirrubina no conjugada y conjugada, encontrándose en la bilirrubina conjugada a la ictericia pre-hepática y hepática y en la bilirrubina conjugada se encuentra tanto la ictericia hepática y posthepática.

En la ictericia pre-hepática no se produce daño a nivel del hígado sino mas bien la alteración se da antes de ingresar al órgano y donde la causa más frecuente en este tipo de ictericia es la hemólisis.

En la ictericia hepática hay dificultad en el hígado para procesar la bilirrubina, donde la causa puede ser por afección hepatocelular o por colestasis intrahepática.

La ictericia posthepática es causada por colestasis extrahepática, en donde la causa más frecuente es coledocolitiasis, donde este es originado en pacientes que presentan litiasis biliar.

En los últimos años se ha reportado aumento de la Ictericia Neonatal debido a múltiples causas una de ellas es la lactancia materna, por lo que se debe tener un control regular de esta y de los factores que pueden llevar a que el niño llegue a desarrollar Ictericia.

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ANEXOS

Anexo 1

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