ICTERICIA NEONATAL

Eduardo F. Gutarra GalvnMedico Pediatra

Casi todos los RN desarrollan un BT srica > 1 mg/dL (17 umol/L) que es el limite superior del VN para adultos.

BT > 25 a 30 mg/dL esta asociado con un riesgo incrementado de Disfuncin NeurologicaInducida por Bilirrubina (BIND) Encefalopatia por Bilirrubina Aguda describe manifestaciones agudas por BIND

Kernicterus describe las secuelas permanentes y crnicas de BIND

Ictericia Neonatal

A. Definicin: Presencia de coloracin amarillenta en la piel y escleras (BT > 4 mg/dL) en el RN.

B. Metabolismo de la Bilirrubina: Produccin de bilirrubina:

La Bilirrubina es producto del catabolismo del grupo Heme- 80 a 90% de Bil. es producido por la ruptura de la

hemoglobina de los eritrocitos o de la eritropoyesis inefectiva.

- 10 a 20% es derivado de la ruptura de otras hemoproteinas: Citocromos, catalasas, mioglobina, peroxidasa y triptfano pirrolasa.

La Bilirrubina es formada en dos pasos: El grupo heme es roto por la enzima heme oxigenasa

(localizado en el bazo, hgado y todas las clulas nucleadas), resultando en la formacin de cantidades equimolares de CO y Biliverdina.

La Bilivedina es convertida en Bilirrubina, por la enzima biliverdina reductasa

Clearance y excrecin de Bilirrubina: La bIlirrubina indirecta circula unida a la albumina y es transportada hacia el hgado.El transporte ligado a la albumina es importante porque previene la deposicin en tejidos extrahepaticos y se minimiza la filtracin glomerular.

El hepatocito toma la bilirrubina indirecta por un proceso de difusin facilitada

Conjugacin: La enzima uridina difosfoglucoronatoglucoronosiltransferasa (UGT) cataliza la conjugacin de la BIl. con el acido glucoronicoformando diglucoronidos de bilirrubina y en menos grado monoglucoronidos de bilirrubina (Bilirrubina conjugada) que es soluble en agua y excretada

Excrecin biliar: La bilirrubina conjugada es secretada dentro de la bilis por un proceso activo que depende de transportadores canaliculares (transportador multiespecifico para aniones orgnicos MRP2 que transporta la BD contra un gradiente 1:1000) y luego es excretada hacia el tracto digestivo. La bilirrubina conjugada no puede ser reabsorbida por los enterocitos. La Bilirrubina conjugada es fraccionada por enzimas bacterianas del colon hacia urobilinogenos: urobilinogeno y estercolinogeno luego estos se oxidan hacia urobilina y estercobilina (color ambar)

La uribilina es parcialmente absorbido desde el intestino y se excreta por la orina, la estercobilina se excreta por las heces.

C. Ictericia fisiolgica: Es una ictericia no patolgica causado por cambios

neonatales normales en el metabolismo de la bilirrubina resultando en produccin incrementada de bilirrubina, disminucin en el clearance y una circulacin enteroheptica incrementada. La produccin de Bil. en los RN es de 2 a 3 veces mayor

que en los adultos, debido a que los RN tienen mas eritrocitos (Hto entre 50 a 60%) y los hemates tiene un tiempo de vida mas corto (aprox. 85 das)

Clearance de Bil. disminuido, debido a la deficiencia de la enzima UGT1A1, la actividad de esta enzima en un RNAT a los 7 das de vida es aprox. el 1% del adulto, y recin alcanza niveles del adulto a las 14 ss de vida.

Incremento en la circulacin enterohepatica de bilirrubina, los RN tiene betaglucoronidasa en la mucosa intestinal lo cual desconjuga la BD.

Se caracteriza porque resulta en bilirrubinemiaindirecta leve que ocurre en casi todos los RN En RN afroamericanos y caucsicos, el pico medio de BT ocurre a las 48 a 96 horas de vida y es de 7 a 9 mg/dL.

En algunos RN asiticos la BT media alcanza 10 a 14 mg/dL y ocurre entre las 72 a 120 horas de vida.Las diferencias tnicas pueden resultar desde

variaciones genticas en la habilidad de conjugacin.OJO: Se resuelve dentro de la 1 a 2

semana de vida.

Neonato asiatico

RN con lactanciaMaterna exclusiva

RN con Lactanciaartificial

D. Hiperbilirribunemia Indirecta o A predominio de Bilirrubina No Conjugada:

BT > 95 percentil para la hora especifica sobre el nomograma de Buthani.

Causas y enfermedades por HiperbilirrubinemiaIndirecta: Produccin Incrementada de Bilirrubina: Es la causa mas comn de Hiperbilirrubinemia Indirecta Patologica.

Clearance de Bilirrubina disminuido Circulacin enteroheptica incrementada

Produccin Incrementada de B:1. Hemolisis mediada isoinmune Enfermedad Hemoltica Aloinmune del RN Es causada por la destruccin de los hemates del neonato o feto por anticuerpos IgG maternos. Estos anticuerpos son producidos cuando los eritrocitos fetales los cuales expresan un antgeno no expresado por la madre ganan acceso a la circulacin materna. La transferencia de anticuerpos maternos que atraviesan la placenta depende del componente Fc de la IgG.

Enfermedad hemoltica Rh Los individuos son clasificados como Rh o + basado en la

expresin del antgeno mayor D sobre los eritrocitos. La frecuencia del grupo Rh varia con la etnicidad, ej. USA

15% de blancos no hispnicos, 7% de hispanos y negros, < 1% de asiticos.

A pesar de la introduccin de la profilaxis antenatal con Iganti Rh (D) en 1960s, la incompatibilidad Rh es la causa mas comn de HDN aloinmune debido a la no administracin uniforme de terapia profilctica. USA incidencia estimada: 10,6/10000 nacidos.

La madre se sensibiliza debido a una exposicin previa al antgeno Rh sea porque recibi una transfusin de eritrocitos Rh+ o tuvo un embarazo con producto Rh+.

Las manifestaciones clnicas desde una enf. leve autolimitada a la forma severa (hydrops fetalis)

La hiperbilirrubinemia usualmente ocurre dentro de las primeras 24 horas de vida.

Enfermedad hemoltica ABO 4 grupos sanguneos mayores en el sistema ABO: A, B, AB, O

Cerca a la edad de los 3 a 6 meses de edad el ser humano inicia la elaboracin de anticuerpos anti A o anti B (que tambin se ubican en comidas y bacterias de la flora intestinal). Por lo tanto en contraste con la enfermedad Rh, la hemolisis aloinmune ABo puede ocurrir con el primer embarazo.

La incompatibilidad ABO ocurre en el 15% de todos los embarazos, la enfermedad hemoltica solo 4% de tales embarazos.

La enfermedad es menos severa que en Rh (D).

Diagnostico de enfermedad hemoltica isoinmune: Incompatibilidad de grupos de sangre Demostrar hemolisis: Anemia, reticulocitosis, macrocitosis y

policromasia. Fraccin de retoculocitos: 3,1 +/- 0,75% en RNAT. Microesferocitosis (debido a perdida parcial de la membrana celular se encuentra en hemolisis ABO

Demostracin de hemolisis mediada por anticuerpos por el test antiglobulina indirecto o directo

Una limitacin del test de Coombs directo es que este no detecta los eritrocitos sensibilizados con hemolisis ABO porque los antgenos A y B son menos desarrollados en neonatos que en los nios y adultos, adems los sitios antignicos son mas escasos y separados en los eritrocitos neonatales, lo cual dificulta la aglutinacin del suero de Coombs.

Por lo tanto cuando el test antiglobulina directo es negativo se debe realizar en test indirecto.

2. Defectos inherentes en la membrana celular de los hemates: Esferocitosis o eliptocitosis hereditaria.

3. Defectos enzimticos hereditarios: Deficiencia de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, deficiencia de piruvatokinasa y porfiria eritropoyeticacongnita.

4. Sepsis causa hemolisis:Se plantea que un estrs oxidativo incrementado daa los eritrocitos hacindolos susceptibles a la injuria celular.

5. Otras causas donde hay ruptura de los eritrocitos incluye policitemia o secuestro de los hemates en espacios cerrados como cefalohematoma.

Clearance de bilirrubina disminuido:1. Sd de Crigler Najjar: La Tipo I es la forma mas severa de desorden inherente en

UGT1A1, con actividad ausente, es autosmica recesiva y el tto consiste en trasplante heptico.

La tipo II es menos severa, la actividad de UGT es baja pero detectable, a menudo responde a fenobarbital, generalmente es autosmica recesiva.

2. Sd de Gilbert: Es el desorden hereditario mas comn de glucoronidacion, resulta de una mutacin en la regin promotora del gen UGT1A1, se sospecha cuando hay ictericia despus de la 2 ss de vida.

3. Otras causas incluyen Diabetes materna, hipotiroidismo congnito y galactosemia

Circulacin enteroheptica incrementada:1. Ictericia por leche materna: Es la persistencia de la ictericia fisiolgica mas all de la primera

semana de vida. Tpicamente se inicia despus del 3 a 5 da de vida

con pico dentro de la 2 ss de vida y declina progresivamente a valores normales sobre la 3 a 12 ss.

La hiperbilirrubinemia generalmente es leve y no requiere intervencin.

Parece ser causada pro un factor aun no identificado, la betaglucoronidasa es una sustancia propuesta, aprox. 20 a 40% de las mujeres tienen niveles altos de betaglucoronidasaen su leche materna.

2. Obstruccion intestinal: Por leo u causas anatmicas incrementan la

circulacin enteroheptica de la Bilirrubina, es mas frecuente en la obstruccin del intestino delgado.

3. Ictericia por fracaso en la lactancia materna o por lactancia materna:

Se presenta dentro de la primera semana de vida, la falla en la lactancia conduce a una ingesta inadecuada de lquidos con perdida significante de peso e hipovolemia, ello conduce a la hiperbilirrubinemia y en algunos casos a hipernatremia.

La ingesta disminuida causa eliminacin lenta de la bilirrubina.

Factores que contribuyen a una lactancia ineficaz: Congestin mamaria, pezones agrietados, fatiga materna, neonatos con problemas de succin.

4. Ictericia por fracaso en la lactancia materna o por lactancia materna

Se presenta dentro de la primera semana de vida,la falla en la lactancia conduce a una ingestainadecuada de lquidos con perdida significantede peso e hipovolemia, ello conduce a lahiperbilirrubinemia y en algunos casos ahipernatremia.

La ingesta disminuida causa eliminacin lenta de la bilirrubina

Factores que contribuyen a una lactancia ineficaz: Congestin mamaria, pezones agrietados, fatiga materna, neonatos con problemas de succin.

E. Manifestaciones clnicas: Ictericia Manifestaciones neurolgicas:

La BI o NC puede entrar al cerebro y causar apoptosis o necrosis en la neuronas.

Las regiones mas afectadas incluyen los ganglios basales los ncleos del tronco enceflico para la funcin oculomotora y auditiva.

Encefalopatia bilirrubinemica aguda: Tiene tres fases, puede ser reversible: En la fase inicial los signos clnicos son sutiles, al dormir puede estar

excitable, con leve hipotona. Fase intermedia: Febril letrgico con poco instinto de succin o

irritable con fuerte succin, llanto estridente y difcil de consolar. Hipertona leve a moderada con retrocolis u opistotonos a la estimulacin.

Fase avanzada se caracteriza por apnea, inhabilidad para lactar, fiebre, convulsiones, y estado de semicoma y coma, la hipertona esta presente y persiste, la muerte es por falla respiratoria o convulsiones intratables.

Kernicterus o secuela crnica y permanente de Disfuncin Neurolgica Inducida por Bilirrubina: Se desarrolla durante el primer ao de vida. La funcin cognitiva se encuentra relativamente a salvo. Las principales caractersticas incluyen: Parlisis cerebral coreoatetoideHipoacusia neurosensorialLimitacin de la mirada hacia arribaDisplasia del esmalte dental

Otras manifestaciones neurolgicas tardas: Autismo (hiperbilirrubinemia moderada )

F. Manejo de Hiperbilirrubinemia a predominio Indirecto

Una intervencin apropiada es importante en los bebes con hiperbilirrubinemia severa.

Dos intervenciones medicas han tenido impacto sobre el manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal: La administracin de Inmunoglobulina a las madres Rh- (1960) redujo drsticamente la incidencia de enfermedad hemoltica Rh isoinmune neonatal

La introduccin de la Fototerapia.

Segn la AAP y NICE, el enfoque sistemtico se basa en dos elementos clave: Evaluacin clnica universal para los factores de riesgo de hiperbilirrubinemia severa.

Apropiado seguimiento basado en la evaluacin del riesgo y la edad del nio en el momento del alta.

Qu RN requieren evaluacin clnica? Si presenta Ictericia: Todos los RN AT y PT deben ser rutinariamente evaluados

por la presencia de ictericia cada 8 a 12 horas mientras se encuentren en el hospital.

RN ictrico antes de las 24 h de vida estn en riesgo incrementado de hiperbilirrubinemia severa

BT de ser medida en RN > 24 h cuando la ictericia parece excesiva para su edad.

Medir BT o BTc en todos los infantes antes del alta ayudara identificar aquellos que estn o no en riesgo de desarrollar severa hiperbilirrubinemia, aunque involucrara costos adicionales.

Evaluacin visual no es confiable para medir BT, el screening universal implica medir BT.

Las medidas de BT o BTc son interpretados de acuerdo a la edad del paciente basados en datos normativos.

Evaluar del riesgo para hiperbilirrubinemia severa? Todo RN debe ser evaluado previo al alta para el riesgo de severa

hiperbilirrubinemia de acuerdo a la siguiente tabla y al normograma.Factores de riesgo mayores

BT previo al alta en zona de alto riesgoIctericia observada en las primeras 24 h de vidaIncompatibilidad de grupo sanquineo con test de antiglubulina positivo, otras enfermedades hemiliticas, ETCOc elevadoEdad gestacionla de 35 a 36 ssHermano previo que recibio fototerapiaCefalohematoma o significante caputLactancia materna exclusiva, particularmnet si esta no va bien o hay excesiva perdida de pesoRaza asiatica este

Factores de riesgo menoresBT previo al alta en zona de riesgo intermedio altoEdad gestacionla de 37 a 38 ssIctericia observada antes del altaHermano previo con ictericiaRN macrosomico hijo de madre diabeticaEdad materna 25 aosRN varon

Riesgo disminuidoBT en zona de riesgo bajo

Edad gestacional 41 ss

Lactancia artificial exclusiva

Raza negra

Alta hospitalaria despues de las 72 h

Subcommittee on Hyperbilirubinemia, Pediatrics 2004;114:297-316

Nomograma para la designacion de riesgo en 2840 RN de 36 ss o mas de edadgestacional con peso mayor igual de 2000 g o mas de 35 semanas y peso mayor igual de

2500 g basado en la hora especifica de los valores de bilirrubina

Seguimiento: El momento del seguimiento depende de la edad del

paciente al alta y si los factores de riesgo para hiperbilirrubinemia estn presentes.

Cualquier RN con factores de riesgo podra necesitar ser visto dentro de 24 h.

Edad del RN al alta Momento del seguimiento

Menos de 24 horas 72 h

Entre 24 h a 47,9 h 96 h

Entre 48 h a 72 h 120 h

Mtodos para medir la Bilirrubina Anlisis bioqumico: BT Bilirrubina transcutanea: No es confiable en RN que esta recibiendo

fototerapia, tambin se afecta el resultado por la pigmentacion de la piel. El resultado se debe confirmar si el resultado excede el 75 percentil o

si la BTc excede 13 mg/dL con BT ETCOc Relacin Bilirrubina/Albumina:

La toxicidad de la bilirrubina es variable e influenciada por factores como la unin de la Bilirrubina a la Albumina.

No es posible medir Bilirrubina no ligada, sin embargo B/A puede servir como un sustituto aproximado

B/A + BT puede ser usado para determinar si una intervencin teraputica va a ser iniciado.

Preterminos y RN enfermos tienen Albumina srica disminuida y resulta en Bil. no unida elevada.

Drogas como las sulfas, ceftriaxona pueden desplazar la Bilirrubina de la Albumina e. incrementar el riesgo de toxicidad

Acidosis incrementa el desplazamiento de Bilirrubina al cerebro

Tratamiento de Hiperbilirrubinemia No Conjugada

1. Fototerapia: Reduce el riesgo que la BT alcance niveles de

Exanguineotransfusion. Consiste en la exposicin de la piel del RN a una longitud de onda

especifico y reduce la concentracin de BT por tres mecanismos: Isomerizacin estructural a Lumirrubina, no es reversible, es

una sustancia mas soluble que la BI y es excretada sin conjugacin por la bilis y orina.Es el principal mecanismo por el cual la BT reduce la concentracin de BT

Fotoisomerizacion a un isomero menos toxico: La fototerapia convierte el ismero estable 4Z, 15Z a ismero 4Z,15E la cual es mas polar y menos toxico.El ismero 4Z,15E se excreta en la bilis sin conjugacinLa foto isomerizacin es reversible, contribuye con el 15% de reduccin de Bil. toxica.

Foto oxidacin a molculas polares

Indicaciones para fototerapia: Se basa en los valores de BT sobre la hora especifica de vida y la presencia o ausencia de factores de riesgo que incluyen enfermedad hemoltica isoinmune, deficiencia de G6PD, asfixia, letargia, temperatura inestable, sepsis, acidosis o albumina

Subcommittee on Hyperbilirubinemia, Pediatrics 2004;114:297-316

Guidelines for phototherapy in hospitalized infants of 35 or more weeks' gestation

2. Exanguineotransfusion: Remueve la bilirrubina desde la circulacin cuando la fototerapia intensiva falla o cuando hay clnica de disfuncin neurlogica inducida por bilirrubina.

Es especialmente usado en ictericia por hemolisis isoinmune porque los anticuerpos circulantes (plasma) y los eritrocitos sensibilizados son removidos.

Complicaciones: Trombocitopenia, hipocalcemia, acidosis metabolica

Procedimiento: Se usa doble volemia (160 a 180 cc/kg) reemplaza el 85% de los eritrocitos circulantes del infante.

Subcommittee on Hyperbilirubinemia, Pediatrics 2004;114:297-316

Guidelines for exchange transfusion in infants 35 or more weeks' gestation