I UNIDAD INMUNOLOGÍA GENERAL,...

UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA

FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA : FARMACIA Y BIOQUÍMICAASIGNATURA : INMUNOLOGÍADOCENTES :Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR)Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR)

I UNIDAD

INMUNOLOGÍA GENERAL, INMUNOQUÍMICA E INMUNOBIOLOGÍA

TEMA 03: MEDIADORES SOLUBLES DE LA INMUNIDAD

CONTENIDOS:

MEDIADORES SOLUBLES DE LA INMUNIDAD: CARACTERÍSTICAS

GENERALES.

LAS CITOCINAS: CARACTERÍSTICAS Y PROPIEDADES.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LAS CITOCINAS EN LA INMUNIDAD INNATA Y

ADAPTATIVA, RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS Y SEÑALIZACIÓN.

PROTEÍNAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO: CARACTERÍSTICAS

GENERALES Y FUNCIÓN.

VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO (VÍA

ALTERNATIVA Y VÍA CLÁSICA): MECANISMO DE ACCIÓN.

LOS ANTICUERPOS: CARACTERÍSTICAS GENERALES, ESTRUCTURA Y

RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO.

CITOQUINAS

Las citoquinas o interleuquinas son proteínas de bajo peso molecular esenciales para

comunicación intercelular, son producidas por varios tipos celulares, principalmente por el

Sistema Inmune (SI). Estos mediadores solubles controlan muchas funciones fisiológicas

críticas tales como: diferenciación y maduración celular, inflamación y respuesta inmune

local y sistémica, reparación tisular, hematopoyesis, apoptosis y muchos otros procesos

biológicos1, 3,4. Este escrito describe la biología básica de las citoquinas y su papel central

en la regulación de la respuesta inmune en salud y enfermedad.

Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 1 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO


Las citoquinas son proteínas que regulan la función de las células que las producen u

otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen

la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y

diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de

inmunoglobulinas. Son producidas, fundamentalmente, por los linfocitos y los macrófagos

activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polinucleares, células

endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca se

denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos) o interleucinas (células

hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de la

inflamación. Hay citocinas proinflamatorias y otras antiinflamatorias.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS

Las citocinas son polipéptidos producidas en respuesta a microorganismos y otros

antígenos que median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias:

Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo

general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica.

Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su



función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de

expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta

biológica.

Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del

sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las

células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son

las células T colaboradoras.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de

tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se

debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez

depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.

Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las

siguientes cualidades:

Pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).

Redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).

Sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia

mutuamente).

Por ejemplo, la acción conjunta de IL4 e IL5 induce en células B el cambio

de clase para que produzcan IgE.

antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).

Por ejemplo, el IFNg bloquea el cambio de clase promovido por IL4.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada

citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada

receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo

femtomolar (1015 M) a lo picomolar (1012 M).

Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las

acción de las citoquinas se puede clasificar en:

de tipo autocrino

de tipo paracrino

(en pocas ocasiones) de tipo endocrino.



Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos

agrupar de la siguiente manera:

Regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de

varios tipos de células;

Regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN:

Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas

pertenecen a la llamada familia de las hematopoyéticas, y tienen estructuras terciarias

parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices a , con poca estructura

en lámina b.

Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la

maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades

biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.

Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas

cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y los

macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta

inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes

células presentadoras de antígeno.



Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:

1. activación de los mecanismos de inmunidad natural:

a. Activación de los macrófagos y otros fagocitos

b. Activación de las células NK

c. Activación de los eosinófilos

d. Inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado (ver tema sobre el

complemento).

2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas

secretoras de anticuerpos.

3. Intervención en la respuesta celular específica.

4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

6. Inducción de la curación de las heridas.

Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las

citoquinas, que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo

específico? Veamos varios mecanismos:

Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares

indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en tipos

celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el antígeno

(pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).

Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza

concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos

células interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el

conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.

Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que sólo van a

actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se

produjeron.



CATEGORIAS FUNCIONALES:

Citoquinas en Inflamación:

Las principales citoquinas que actúan en la respuesta inespécifica o inflamación son:

Interleukina 1 (IL1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF ), Interleukina 8 (IL8 yα

chemoquinas), Interleukina 12 (IL12), Interleukina 16 (IL16) e Interferones10,11,12, todas

ellas son proinflamatorias. IL6 e IL12, además, actúan en la inmunidad especifica, IL6 es

un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL12 estimula la Inmunidad celular

citotóxica.

Citoquinas en Inmunidad Celular

Durante la inflamación los macrófagos y otras células presentan los antígenos a los

linfocitos T ayudadores (Th o CD4+), los cuales son muy importantes (si no los principales)

moduladores intrínsecos del sistema inmune regulando las dos vías principales de defensa

específica: Celular Vs Humoral, a través de la secreción de citoquinas.

En este instante es relevante mencionar que el pérfil o “set” de citoquinas secretadas

por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citotóxica o

celular o hacia el otro extremo predominantemente humoral, esas respuestas son

antagónicas o excluyentes entre sí, creando una especie de regulación cruzada muy

articular; porque las citoquinas que favorecen la inmunidad humoral inhiben las acciones de

las citoquinas que ayudan a la inmunidad celular y viceversa. Los linfocitos Th que inducen

respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las

respuestas humorales son Th2.

Dos son las principales citoquinas de Inmunidad Celular o Th1: Interferón gamma

(IFN ) o tipo 2, llamado también interferón Inmune porque solo es producido por célulasγ

inmunológicas activadas; la otra citoquina es Interleukina 2 o Factor de Crecimiento de

Células T (IL2 o TCGF). IFN es el principal activador de macrófagos y células citotóxicasγ

T y NK. Interesantemente IFN tiene acción en la Inmunidad Humoral, induciendo laγ

producción de IgG211,12. IL2 descubierta en 1977 por Robert Gallo (codescubridor del

VIH) es el factor autocrino de crecimiento de las células T, esencial para mantener viables

los cultivos de linfocitos T, también genera células citotóxicas especialmente NK y



macrófagos antitumorales).

Citoquinas de Inmunidad Humoral :

La Inmunidad humoral se caracteriza por la secreción de anticuerpos por los

linfocitos B o células plasmáticas, las cuales son moduladas por las siguientes citoquinas:

Interleuquina 4 o factor estimulante de células B (IL4 o BCSF), Interleuquina 5 (IL5)23,

Interleukina 6 (IL6), Interleukina 10 (IL10) e interleukina 13 (IL13). Estas linfoquinas son

secretadas por linfocitos del tipo Th2, linfocitos B, mastocitos, eosinófilos y algunas por

macrófagos (IL6, IL13).

IL4 es la citoquina mejor caracterizada en la regulación de la respuesta inmune

humoral; en pocas cantidades induce secreción de las subclases de Inmunoglobulina G:

IgG1, IgG3 e IgG4; mientras que en excesiva cantidad induce la producción de IgE. Esta

citoquina antagoniza las acciones biológicas de IFN , tales como la activación de Mf y elγ

desarrollo de células citotóxicas21, 25 así inhibe las células Th1.

IL5 es la citoquina con rango de acción más reducido al inducir la generación de

Inmunoglobulina A (IgA) y Eosinófilos. IL6 es la mejor estudiada de una familia de

citoquinas hematopoiéticas (los otros miembros son de muy reciente descubrimiento:

Interleukina, Factor inhibitorio de leucemias (LIF), Oncostatin M (OSM), Factor neurotrófico

ciliar (CNTF)31 y cardiotrofina. IL6 es una citoquina pleotrófica, en inflamación es la más

potente inductora de hepatocitos para la síntesis de reactantes de fase aguda; potencia los

efectos de IL1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad humoral

tiene efectos similares a IL11 promoviendo la diferenciación, proliferación de linfocitos B y la

síntesis de inmunoglobulinas. Adicionalmente, IL6 es el factor autocrino de crecimiento de

células tumorales B malignas y benignas (Mieloma múltiple, Mixoma cardiaco), también esta

elevada en Lupus Eritematoso Sistémico (autoinmunidad).

Citoquinas en Homeóstasis:

Las citoquinas actúan en grupos formando secuencias, o cadenas interactivas en

procesos tisulares no inmunológicos como, hemopoiésis, remodelación ósea y en sitios

diversos tales como el desarrollo embrionario fetal37. Las células progenitoras



hematológicas dependen esencialmente del microambiente de la médula ósea finamente

regulado por citoquinas secretadas principalmente por (células estromales) para controlar su

diferenciación y proliferación hacia células sanguíneas maduras, aunque es difícil

clasificarlas por su sobre posición funcional, se distinguen tres categorías de citoquinas: A

Aquellas que actúan en las células primordiales multipotentes (multilineales como

Interleukina 3 (IL3) y el factor estimulante de monocitos y granulocitos (GMCSF). B Las

que actúan en líneas celulares ya definidas o comprometidas hacia diferenciación

(Restringidas o especificas de líneas definidas tales como Eritropoyetina (EPO), eritrocitos,

TPO (megacariocitos) GCSF (granulocitos), MCSF (monocitos), IL2 (linfocitos), IL5

(origina eosinófilos)35. 3 Las que tienen poco efecto por si solas pero que inhiben o hacen

sinergia funcional de otras citoquinas (¨stem cell factor¨(SCF), IL6, IL1).

RECEPTORES:

Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden

agrupar en cinco familias:

Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que

poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor

específico para la IL1.

Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de

hematopoyéticas).

Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de

interferones).

Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFNa y b) y el IFNg.

Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio

extracelular rico en cisteínas.

Ejemplos de ligandos: TNFa, TNFb, CD40.

Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7

hélices a inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al

citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP. Ejemplos de

quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL8.



La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la

familia de clase I (de receptores de hematopoyéticas). Todos sus miembros tienen en

común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay

al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones

equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (TrpSerXTrpSer). (Adicionalmente, algunos

miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción

transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles

de fosforilación.

La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:

Cadena a, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar

señales al citoplasma;

Cadena b, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de

citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena b

es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS).

La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta

afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan

ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de la cadena transductora de señal.

En los esquemas comparativos de distintos receptores se puede apreciar que

algunos de ellos poseen el mismo tipo de subunidad b. Este hecho permite explicar dos

cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el antagonismo.

Por ejemplo: consideremos los receptores de IL3, IL5 y GMCSF, que como se ve,

comparten el mismo tipo (llamado KH97) de cadena b.

Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que

tienen el mismo tipo de cadena b , provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de

eosinófilos y desgranulación de basófilos.

Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de

cadenas b con las a específicas de cada receptor.

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL2 (el llamado IL2R) consta

de tres subunidades:



✔ Cadena a específica de cada citoquina;

✔ Dos subunidades (cadena b y cadena común gC) transductoras de señal.

Esta versión trimérica de IL2R es la que une IL2 con mayor afinidad, pero en

realidad, el receptor para IL2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma

monomérica (IL2Ra) de baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de

reenviar la señal, y una forma de afinidad intermedia (IL2Rbg).

Citocina AcciónLugar de síntesis

InductorAcciones más importantes

IL1 ProinflamatoriaCélulas mononucleares

Microbiana o activación cascada inflamatoria (CI)

Pirógeno

IL2 Antiinflamatorialinfocitos Th colaboradores

Sustancias microbianas o activación de CI

factores de crecimiento de células T induciendo a la proliferación de todos los tipos de subpoblaciones linfocitarias.Estimula síntesis de interferón liberación de IL1, TNF y betaα

IL3

IL4 AntiinflamatorioLinfocitos Th, mastocitos y basófilos

DesconocidoBloquea síntesis de citocinas, inhibe la síntesis de NO

IL6 Proinflamatoriaantiinflamatoria

Monocitos, macrófagos, célula endotelial y fibroblastos

Il1 y endotoxinas

Pirógeno, síntesis de inmunoglobulinas. Activación de la síntesis de de proteínas de fase aguda

IL8 Proinflamatoria

Monocitos, macrófagos, célula endoltelias y fibroblastos

IL1,TNFalfa y endotoxinas

Factor quimiotáctico y activador de neutrófilos



ANTICUERPOS (ACs)

“INMUNOGLOBULINAS (Ig)”

Es una proteína, producida por las células y capaces de reaccionar con un Ag. El

organismo produce un Ac distinto para cada antígeno por lo cual la reacción es distinto para

cada antígenoanticuerpo es específica.

Hay cinco clases de inmunoglobulinas concentrantes IgG, IgA, IgM, IgD IgE, estas

clases se diferencian entre si, en cuanto a su tamaño, carga, composición de aminoácidos y

contenidos de hidratos de carbono.

Son moléculas bifuncionales porque es capaz de unirse al antígeno mientras que

otra región ejerce las denominadas fuerzas efectoras.

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS:

Las inmunoglobulinas son glicoproteínas que, según ya indicó Porter en 1959, están

formadas por cadenas polipeptídicas agrupadas, dependiendo del tipo de inmunoglobulina,

en una o varias unidades estructurales básicas.

Unidad estructural básica:

Cada unidad está compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas unidas entre sí por

puentes disulfuro y otras uniones de tipo no covalente (figura 03). Para su estudio se han

empleado diferentes procedimientos. Por ejemplo, tras la rotura de los puentes disulfuro por

sustancias de carácter reductor, como el mercaptoetanol, se individualizan las cuatro



cadenas polipeptídicas y éstos atendiendo a su tamaño, son de dos tipos: de bajo peso

molecular (aproximadadamente 22 KD) y de alto peso molecular (5070 KD, dependiendo

del tipo de Ig). Los polipéptidos de bajo peso molecular reciben el nombre de cadenas

ligeras o cadenas L (Light) y las de alto peso molecular, cadenas pesadas o cadenas H

(Heavy).

Figura 03

Dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas se agrupan de tal manera que existe

una proximidad espacial entre los cuatro extremos amínicos de las cadenas ligeras y

pesadas por una parte, y entre los dos extremos carboxílicos de las cadenas pesadas por

otra.

Figura 04

Esta estructura

básica de las

inmunoglobulinas puede

ser fraccionada

mediante la utilización

de enzimas (papaína,

pepsina, etc.), como fue

efectuado por Porter en

1959, obteniéndose

diferentes tipos de

fragmentos (figura 04).



El tratamiento con papaína produce la ruptura específica de las cadenas H, en el espacio

comprendido entre el puente disulfuro que las une entre sí y los que las unen a las cadenas

ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que determina la actividad

biológica, contiene el alotipo y determina la clase y subclase de cadena pesada y dos

denominados cada uno de ellos Fab, que contienen el idiotipo y es por donde la molécula se

une al antígeno.

Cadenas Ligeras:

Hay dos tipos de cadenas ligeras, estructuralmente diferentes, que se conocen como

cadenas ligeras tipo kappa (k) y cadenas ligeras tipo lambda (l). La familia de genes que

codifica para la cadena ligera k se localiza en el cromosoma 2 y los loci de los genes

homólogos que codifican para la cadena l, en el cromosoma 22. En cada molécula de

inmunoglobulina las dos cadenas ligeras son del mismo tipo, k o bien l, pero nunca existe

una de cada tipo en la misma inmunoglobulina.

Las cadenas ligeras están formadas por unos 200 aminoácidos con la particularidad

de que existen dos puentes disulfuro que unen grupos de unos cincuenta aminoácidos.

Concretamente la IgG1 posee 214 aminoácidos y su estructura secundaria y terciaria están

determinadas por dos puentes disulfuro intracatenarios que unen los aminoácidos 23 con el

88 y 134 con el 193 (figura 06). A su vez, estas cadenas ligeras tienen otro puente disulfuro

intercatenario, por el cual cada una de ellas se une a una cadena pesada para constituir la

unidad básica de las inmunoglobulinas. Este puente se encuentra en el último aminoácido

(214) de la parte carboxílica para el tipo k y en el penúltimo para el tipo l.

Figura 05: Las estructuras de color verde

vienen hacer la cadenas ligeras.



Figura 06

Cadenas pesadas:

Estas cadenas poseen unos cuatrocientos aminoácidos estableciéndose entre

algunos de ellos puentes disulfuro (intracatenarios) que asocian unos 60 aminoácidos y que

condicionan la estructura secundaria del polipéptido. Por ejemplo, las cadenas pesadas de

la IgG1 poseen 440 aminoácidos y los puentes disulfuro unen el aminoácido 22 con el 96, el

144 con el 200, el 261 con el 321 y el 367 con el 425.

Estas dos cadenas pesadas están unidas la una a la otra por puentes disulfuro

intercatenarios, ya indicados anteriormente, y que pueden ser de uno a cinco dependiendo

del tipo de inmunoglobulina.

En estas cadenas pesadas, y a nivel de los puentes disulfuro intercatenarios, hay

una zona de unos 15 aminoácidos, de gran flexibilidad debido a su estructura y constituye lo

que se denomina zona bisagra por donde se deforma la molécula de inmunoglobulina

cuando se produce la unión con el antígeno,

facilitándose así su acoplamiento con éste. Los loci de

los genes que codifican para la cadena pesada se

localizan en el brazo largo del cromosoma 14.

Figura 076: Estructuras de color rojo vendrían hacer

las cadenas pesadas



Parte variable y constante de las cadenas ligeras y pesadas:

Estructuralmente, las cadenas ligeras poseen dos partes: una corresponde al

extremo carboxílico que diferencia las cadenas ligeras en dos tipos k y l, y constituye la

parte constante de las cadenas ligeras (CL). La otra corresponde al extremo amínico, que es

muy variable y constituye la parte variable de las cadenas ligeras (VL) y corresponde a la

zona de interacción con el antígeno. Las partes constante y variable son prácticamente de

igual tamaño en las cadenas ligeras.

También las cadenas pesadas poseen una parte variable y otra constante.

Aproximadamente el tercio del extremo amínico de estas cadenas se caracteriza por ser

estructuralmente muy variable, por lo que se conoce como parte variable de las cadenas

pesadas (VH). La estructura de este fragmento, al igual que en las cadenas ligeras, depende

del tipo de antígeno que reconoce, dado que este extremo también participa en la unión de

la inmunoglobulina con el antígeno. Por el contrario, aproximadamente los dos tercios del

extremo carboxílico de todas las cadenas pesadas de un mismo tipo de inmunoglobulinas

poseen una estructura idéntica. De ahí que esta parte de las cadenas pesadas se conozca

como parte constante de las cadenas pesadas (CH).

Esta parte constante es diferente según la clase de inmunoglobulina que

consideremos, determinando la existencia de cinco tipos de cadenas pesadas: g, a, m, d y e

que definen a su vez las cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE

respectivamente (figura 08)

Figura 08



.

Figura 09: Parte variable y constante

de las cadenas ligeras y pesadas.

Características de los distintos tipos de inmunoglobulinas:

Debido a esta distinta estructura, las cadenas pesadas van a presentar distintas

propiedades biológicas, tales como la capacidad de unirse entre sí, fijar complemento, fijar la

pieza de secreción y unirse a macrófagos, neutrófilos y células NK.

Propiedades biológicas de las subclases de IgG

Características IgG1 Igg2 Igg3 Igg4

Fijación de complemento ++++ ++ ++++ +/

Anafilaxis cutánea + +

Unión a receptores Fc de

polimofornuclares

monocitos

+

+

+

+

+

+

Transferencia placentaria + + + +

Isotipos:

Si inmunizamos un animal de una especie con inmunoglobulinas procedentes de una

especie distinta, la mayoría de los anticuerpos generados (antisuero heterólogo) irán

dirigidos contra la región constante de la inmunoglobulina que hayamos inyectado,

permitiendo definir lo que llamamos el isotipo de una inmunoglobulina determinada. Los

genes que codifican para las distintas variantes isotipicas están presentes en todos los

individuos sanos, es decir, todos los individuos sanos poseen los genes g1, g2, g3, g4, m,



a1, a2, d, e, k y l; que codifican respectivamente para las regiones constantes G1, G2, G3,

G4, M, A1, A2, D y E de las cadenas pesadas y para las regiones kappa y lambda de las

cadenas ligeras. Existen cinco isotipos de cadena pesada (M, G, A, D y E) y dos de cadena

ligera (k y l). Así diremos que el isotipo de una determinada inmunoglobulina es G1 o que

esa inmunoglobulina es de la clase G y subclase 1, que a su vez puede tener unas cadenas

ligeras del isotipo kappa o lambda.

Dominios moleculares en las cadenas ligeras y pesadas:

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras poseen grupos de aminoácidos unidos

por puentes disulfuro intracatenarios. Estos segmentos repetidos en las cadenas L y H se

conocen como dominios. Los dominios de la parte constante de las cadenas pesadas

presentan una gran homología secuencial no sólo entre ellos, sino también con la región

constante de la cadena L. De forma similar, los únicos segmentos variables en las cadenas

L y H presentan cierta homología entre ellos y en menor grado a los de la región constante.

Figura 10

La cadena L tiene dos dominios, uno corresponde a la región variable (VL) y otro a la

constante (CL). La cadena H tiene un dominio en la región variable (VH) y tres o cuatro en la

constante dependiendo de la clase de inmunoglobulina que consideremos (tres en la IgG,

IgA e IgD y cuatro en las IgM e IgE). Estos dominios de la región C se denominan CH1,

CH2, CH3 y CH4 cuando aparece este último.



Los dominios V son los responsables de la unión con el antígeno y los dominios C,

con excepción del CH1, constituyen el fragmento Fc que, como ya se ha indicado, determina

las propiedades biológicas de las inmunoglobulinas. Concretamente es por el dominio CH2

por donde se produce la unión a las proteínas del complemento y se establece el enlace con

la cadena glicosilada que completa la molécula glicoproteica de las inmunoglobulinas. Es

entre los dominios CH1 y CH2 donde se establece la zona bisagra.

Figura 11: Los dominios (VL) y (VH)

vienen hacer los dominios variables tanto

para la cadena ligera como pesada.

Mientras que (CL) el dominio constante

para la cadena ligera, finalmente (CH1,

CH2, CH3) los dominios constantes para

la cadena pesada.

Regiones hipervariables:

Las zonas variables, tanto de la cadena L como H, poseen a su vez unas regiones en

donde se concentra fundamentalmente la variabilidad. Son tres pequeños segmentos que

constituyen las denominadas regiones o segmentos hipervariables o región determinante de

complementariedad CDR (Complementarity Determining Region), pues determinan la forma

del centro activo que permite el reconocimiento y unión al antígeno. Cada una de estas

regiones hipervariables se componen de 17 a 20 aminoácidos y cambios en muy pocos

aminoácidos de estas zonas suponen una enorme diversidad de posibilidades de unión al

antígeno sin variar el resto de la molécula. El resto de la parte variable es relativamente

constante, de modo que sustituciones en los residuos que la constituyen, no afectan la

especificidad de combinación; constituye un “sostén de trabajo” pues su misión es presentar

adecuadamente en el espacio las regiones hipervariables al antígeno, por lo que los

residuos que componen esta zona se denominan residuos FW (Framework).



Figura 12:

Figura 13: Región hipervariables, se

encuentra en el extremo superior (azul),

es la parte donde se va a unir el antígeno.

Moléculas adicionales a la unidad estructural básica:

En las inmunoglobulinas aparecen, además de las cuatro cadenas polipeptídicas

básicas, un componente glucídico (que representa el 214 % del peso total de la molécula) y

en algunas clases de

inmunoglobulinas,

glicoproteínas adicionales

conocidas como cadena J

y pieza de secreción. La

cadena J es una

glicoproteína con un 12 %



de azúcares y un peso molecular de 15 kD que une, mediante puentes disulfuro, extremos

Fc en la IgA e IgM. La pieza de secreción es una glicoproteína de 58 kD de peso molecular

que sintetizan las células epiteliales de las mucosas y glándulas exocrinas.

TIPOS Y FUNCION QUE CUMPLEN:

➢ Todas las Ig son glicoproteínas pero su concentraciones de hidratos de carbono

oscila entre el 23% de las IgG y el 1214% de las IgM. IgD e IgE.

IgG: es la mas abundante en el suero humano normal, en donde constituye el 7075% de

las Ig totales. Los Anticuerpos de clase IgG ,se encuentran distribuidos en los

compartimientos intra y extra vascular:

● Son los únicos que presentan actividad frente a las toxinas.

● Predominante y confieren las respuestas inmunitarias secundarias.

● Son procedentes de la inmunidad al recién nacido durante los primeros meses de

vida.


IgG1


IgM:

Supone le 10% de las inmunoglobulinas totales.Se encuentra en el espacio intravascular. Es

el anticuerpo que a parece en mayor cantidad en las fases tempranas de las presupuestas

inmunitarias, siendo frecuente su presencia frente a microorganismos infecciosos

antigénicamente complejos.

IgA:

Constituye el 15% de la Ig séricas humanas .Son las

predominantes en las secreciones serumucosas como la

saliva, el calostro, la leche y las secreciones traqueo

bronquial y genitourinario. Su papel principal es el de

inactivar virus mas que gérmenes. Indirectamente

ayuda a las defensas contra las bacterias porque facilita

la opsonización, gracias a la cual estos microorganismos

unidos al Anticuerpos tipo IgA pueden ser mas

fácilmente fagocitados cuando traspasan la barrera de la

mucosa. Es de gran importancia para la prevención de

enfermedades alérgicas.



IgD:

Supone el1% de las Ig plasmáticas totales, perro

abundan en las membranas de las células B, No

se sabe bien cual es la función biológica exacta

de la IgD pero puede desempeñar un papel muy

importante de los linfocitos inducidos por el

antígeno.

IgE:

Se encuentra en la superficie de los basófilos y los mastocitos de todos los individuos.

También sensibiliza a la célula como

algunas mucosas, como la conjuntiva, la

mucosa braquial y nasal. Cumple una

función importante como el control de las

enfermedades parasitarias. En los países

desarrollados se suele asociar con las

enfermedades alérgicas como el asma o la

fiebre del heno.

.



SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema de complemento forma parte del sistema inmunitario, y a lo largo de la

evolución ha desarrollado mecanismos para distinguir lo propio de lo ajeno.

LA NOMENCLATURA DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO ES COMPLEJA:

En la nomenclatura se asigna un numero a cada de las proteínas de la vía clásica y

del complejo de ataque a la membrana. Las proteínas del complemento se agrupan en

superfamilias, esta familia de proteínas son:

Factor H

Proteína fijadora

Factor acelerador de la degradación

Cofactor proteico de la membrana

Receptores de complemento de tipo I

LAS PROTEINAS DEL COMPLEMETO PRESENTAN UNA ESTRUCTURA EN MOSAICO:

Muchas proteínas del sistema del complemento están formadas por un mosaico de

exones procedentes de otras familias. Las 2 vías principales de activación de complemento

reflejan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas.

Las consecuencias de la activación del complemento son:

Opsonización

Activación de los leucocitos

Lisis de las células dianas

LA VÍA CLÁSICA:

Es el mecanismo fundamental de la activación del complemento mediada por

anticuerpos.

La activación se inicia tras la unión de C1 a un inmunocomplejo

Receptor del complemento.

Muchos de los fragmentos de las proteínas del complemento k se generan durante

el proceso de activación, se unen a receptores específicos situados sobre la



superficie de las células del sistema inmunitario. este es un mecanismo importante

de mediación de lo efectos fisiológicos del complemento, entre los k se encuentran la

ingestión de partículas opsonizadas y la activación de las células poseedoras de los

receptores.

Tipos de receptores de fragmentos de C3 unidos covalentemente

Se conocen cuatro receptores distintos de estos fragmentos opsonizantes , que se

denominan receptores del complemento de tipo 1 a 4 .

• CR1

• CR2

• CR3

• CR4

CR1

Denominada receptor de adherencia inmunitario, receptor del C3b /C4b.

Desempeñando 4 funciones biológicas

CR2 Receptor relacionado con la activacion de los linfocitos B.

En células B el CR2 actúa como receptor accesorio de anticuerpos en la activación

de las respuestas inmunitarias especificas.

La unión de iC3b o C3dg a CR2 reduce el umbral necesario para que la ocupación

de los receptores específicos de antígeno de células B, los anticuerpos de

membrana , desencadene la activación celular.

VIA ALTERNATIVA:

Es una de las vías de activación del complemento que se origina por el

reconocimiento directo de ciertas estructuras de las superficies de los microorganismos por

una reacción que se produce en el plasma mediante la activación al ralentí de C3 que

origina el pequeño depósito de pequeñas cantidades de moléculas de C3 sobre la superficie

propia y ajena.

CARACTERISTICAS:



Para que se active esta vía es necesaria la presencia de superficies protegidas.

Se da el catabolismo de las moléculas de C3 depositadas sobre la superficie del

huésped por medio de las moléculas reguladoras que interrumpen el proceso de

activación del complemento.

El C3 depositado por la activación al ralentí en superficies extrañas que carecen de

moléculas reguladoras activa la vía alternativa del complemento por tener mayor

afinidad por el factor B que se encuentra en ellas

A comparación de la vía clásica no necesita de anticuerpos para activarse ya se

activa por el reconocimiento directo de ciertas estructuras de la superficie de los

microorganismos y por ello forma parte de la inmunidad innata.

Fue descubierta posteriormente a la vía clásica pero filogenéticamente es mas

antigua.

Se pone en manifiesto la protección de lo propio y la lisis de lo ajeno mediante los

factores de la regulación. Estas proteínas de membrana se detectan

fundamentalmente en eritrocitos y células endoteliales que son las células que se

encuentran en mayor peligro de autolisis por el complemento.



MEDIO DE ACTIVACION:

➢ Se inicia con la activación al ralentí de C3 depositado en la superficie extrañas

(microorganismo) que carecen de moléculas reguladoras desencadenando la

síntesis de C3b (los pasos iníciales).

➢ C3b inicia los pasos finales en la activación del complemento que culmina en la

producción de péptidos que estimulan la inflamación C5a (fenómeno básico en la

defensa contra la infección), y C9 polimerizado, que forma el complejo de ataque a la

membrana.

Se distinguen 02 fases:

Fase de reposo: esta se va a dar cuando la molécula C3iBb al actuar en fase líquida la

mayor parte de C3b* generado es hidrolizados e inactivado.

Fase de amplificación: se va dar cuando la molécula se encuentra situado en las

proximidades de una superficie perteneciente a una estructura ajena, como la membrana de

una célula bacteriana, se une covalentemente a la misma e inicia el circuito de amplificación

de la vía alternativa.

La regulación del mecanismo de amplificación es importante en el huésped, ya que

se trata de mecanismo de retroalimentación positiva que, de no ser controlado, no se

interrumpiría hasta que se agote todo el C3.

En resumen

La regulación del destino de C3b unido a superficies es el factor crítico que permite al

sistema del complemento distinguir entre lo propio y lo ajeno. El C3b unido puede correr dos

tipos de suertes diferentes: amplificación e inhibición

Amplificación: C3b actúa como punto de unión para el factor B, da lugar a una convertasa

e induce el depósito de C3b sobre la misma superficie.

Inhibición: C3b es catabolizado por el factor I con la intervención de uno de estos tres

cofactores: el factor H (plasmático), CR1 o MCP (membrana).

La clave para que se produzca esta rápida amplificación de C3b radica en la

formación de una C3 CONVERTASA de SUPERFICIE.



La naturaleza de la superficie a la que se encuentra unido C3b es el factor que

determina cuál de estas dos vías se activa.

Acción facilitadora de la fagocitosis (opsonización): los macrófagos y polimorfo

nucleares neutrófilos presentan en sus membranas receptores capaces de unir la molécula

C3b y sus derivados resultantes de la activación del complemento. De esta forma, si el C3b

está fijado sobre la superficie de un germen, los fagocíticos pueden conectar con éste

mediante los receptores para C3b, facilitándose así el fenómeno la fagocitosis.

Aclaramiento de inmunocomplejos: Existe un mecanismo fisiológico de aclaramiento de

IMC. Los eritrocitos, las células más abundantes de la sangre, presentan CR1 en su

membrana y mediante este receptor captan IMC circulantes a través del factor C3b. Cuando

los hematíes atraviesan el hígado o el bazo, los macrófagos de estos órganos, mediante sus

receptores unen los IMC a través de C3b y lo fagocitan.

Acción reguladora de la respuesta inmune: el factor C3b tiene importantes funciones

reguladoras de la respuesta inmune. Así, el C3b o sus derivados, unido a membranas facilita

la cooperación entre las células inmunes y actúa en la estimulación de las células T y B

probablemente debido a su capacidad de promover la adhesión célulacélula.



LA FASE FINAL O VIA LITICA

La fase final de la cascada del complemento es la formación del complejo de ataque

a la membrana (CAM) las enzimas convertasas de C5, formadas ya sea en la vía clásica o

alternativa, escinde a C5 para dar lugar a C5a que es una potente anafilotoxina que pasa al

medio fluido y el fragmento C5b de mayor peso molecular se une a C6 y C7 y da lugar a

C5b67, de naturaleza hidrófoba que contiene un punto de unión que le permite fijarse a las

membranas plasmáticas próximas a las zonas de reacción. C8 se une a este complejo y

penetra en la membrana, seguido de inserción y polimerización de una serie de moléculas

C9 con lo que queda formado un “enchufe” lítico o molécula formadora de poros. El principal

inductor de la misma es el componente C 9 polimerizado. Este complejo se le puede

representar como C5b9y los complejos previos se pueden abreviar de la misma forma por

ejemplo, C5b8.


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