Citoquinas en AR-Taller
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20/04/2009
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CITOQUINASCITOQUINASCITOQUINASCITOQUINASCITOQUINASCITOQUINASCITOQUINASCITOQUINASEl El El El El El El El LenguajeLenguajeLenguajeLenguajeLenguajeLenguajeLenguajeLenguaje de de de de de de de de laslaslaslaslaslaslaslas CélulasCélulasCélulasCélulasCélulasCélulasCélulasCélulas
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CitoquinasCitoquinasEl El LenguajeLenguaje de de laslas CélulasCélulas del del deldel SistemaSistema InmuneInmune
GeneralidadesGeneralidades
• Glicoproteínas de bajo peso molecular
• Accion biológica a bajas concentraciones
• Autocrinas - Paracrinas
• Sinergismo
• Antagonismo
• Pleiotropismo
Propiedades de las Citoquinas
• Secreción auto-limitada
• Acción redundante y/o pleiotrópica
• Influencia en otras citoquinas: – Antagonismo
– Inhibición
– Adición
– Sinergia
• Unión a receptores específicos de membrana en
las células blanco. Acción paracrina o autocrina*.
• Respuesta celular:
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
Activación Factores de transcripción
Expresión de genes Efecto Biológico
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Nomenclatura de las Citoquinas
• Linfoquinas
• Monoquinas
• Interleuquinas
• Quimioquinas
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
Clasificación de las Citoquinas
• Según su papel en la respuesta inflamatoria
• Según la fase de la respuesta innata
• Según su función biológica:- Hematopoyéticas
- Crecimiento y diferenciación
- Quimiotácticas
- Inmunoreguladoras
- Pro-inflamatorias
- Anti-inflamatorias
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
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Clasificación Funcional de las Citoquinas
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
Familia Miembros
Hematopoyéticas SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF
Crecimiento y diferenciación PDGF, EGF, FGF, IGF, TGFβ, VEGF
Inmunorreguladoras TGFβ, IFNγ, IL-2, 4, 5, 7, 9, 18
Proinflamatorias IL-1α, IL-1β, TNFα, LT, IL-6, LIF, IL-17
Antiinflamatorias IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13
Quimiotácticas IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES
Patrones de Linfoquinas
• Th0: IL-12, IFNγ, Il-4
• Th1: IL-2, INFγ, TNFαβ, IL-12
• Th2: IL-4, 5, 6, 9, 10, 13
• Th3: IL-4, IL-10 y TGFβ
• Th17
Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2-
type cytokine production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Las células presentadoras determinan la activación
y diferenciación de los linfocitos T hacia distintas subpoblaciones
Interacción Celular de las TReg
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Consideraciones
Fisiopatológicas de la AR
• Etiología desconocida
• Enfermedad autoinmune
• Multifactorial
• HLA-DRB1*: 70-74 Epítopo reumatoideo
Anaya JM, Correa PA, Mantilla RD, Jimenez F, Kuffner T, McNicholl JM. Rheumatoid arthritis in african colombians from
Quibdo. Semin Arthritis Rheum 2001; 31: 191-198
Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22
Consideraciones
Fisiopatológicas de la AR
• Activación linfocitaria:
- Señal 1: presentación antigénica
- Señal 2: coestimulación
• Antígeno artritogénico:
- Citrulina
- Colágeno tipo II
- Glicoproteina 39 del cartílago humano
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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Papel de las Principales
Citoquinas
en la Artritis Reumatoide
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1. Citoquinas pro-inflamatorias
Citoquinas Proinflamatorias
• TNFα, IL-1, IL-6
• Pacientes con AR vs controles sanos y otros tipos de artritis
• Efectos: - Metaloproteinasas
- Reclutamiento celular: MAC, IL-8
- Respuesta de fase aguda: PCR*
- Manifestaciones sistémicas
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis.
Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
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Interleuquina-1
• Familia IL-1:
- IL-1α, IL-1β, IL-18
- IL-1Ra
• Gen de la IL-1
• Fuentes celulares
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13
Buchs N, Giovine FS, Silvestri T, Vannier E, Duff GW, Miossec P. IL-1B and IL-1RA gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid
arthritis: interaction with their plasma levels. Genes Immun 2001; 2: 222-8
Interleuquina-1
• Homología entre agonistas menor del 30%
• Formas de membrana y secretada
• ICE
• Receptores: IL-1RI / IL-1RII- Expresión
- Afinidad
• Señalización intracelular
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13
Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
Interleuquina-1
• Efectos biológicos:
- Redundancia con TNF
- Inmunidad innata e inflamación
- Expresión de moléculas de adhesión
- Angiogénesis
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13
IL-1 (α y ß)
Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
Fosfolipasa A tipo 2
Oxido Nítrico Sintetasa Inducible (iNOS)
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Interleuquina-1
- Respuesta de fase aguda
- Cascada inflamatoria: TNF, IL-8, IL-6, IL-1,
MCP-1
- Fiebre, hipotensión, pérdida de peso
- Otros
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
IL-1 en AR
• Aumenta ICAM-1 y CD62E
• Producción de MMP
• Osteoclastogénesis
• Inhibe síntesis de MEC
• Neovascularización: VEGF
• Manifestaciones sistémicas
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
Udagawa N, Kotake S, Kamatani N, Takahashi N, Suda T. The molecular mechanism of osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis.
Arthritis Res 2002; 4: 281-9
IL-1 en AR
• Induce expresión de genes para colagenasas en
condrocitos y osteoblastos in vitro
• Macrófagos y fibroblastos de tejidos reumatoides
secretan espontáneamente IL-1α y β in vitro
• AR vs OA y controles sanos
• Relación IL-1/IL-1Ra alterada
• Modelos animales
Dinarello C, Wolff S. The role of interleukin-1 in disease. N Engl J Med 1993; 328: 106-13
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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IL-6 en AR
• Síntesis y fuentes celulares
• Correlación de niveles séricos con FR y PCR
• Incrementa resorción ósea
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin
Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
IL-15 en AR
• Cascada inflamatoria: IL-1, TNF, IL-6
• Quimiotáctico para células T CD45R0+
• Factor mitogénico células T* CD8 y NK
• 60% de pacientes con AR vs OA
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
IL-16 en AR
• Se ha detectado en el líquido sinovial de
pacientes con AR
• Quimioatrayente de células T CD4
• Inhibe la presentación antigénica?
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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IL-17 en AR
• Cascada inflamatoria: IL-6, IL-8, G-CSF,
MCP-1
• Resorción ósea junto con TNF
• IL-17 en biopsias de pacientes con AR
• IL-17R en otros tipos de artritis
Bezooijen RL, Wee-Pals L, Papapoulos SE, Lowik C. Interleukin 17 synergises with tumour necrosis factor α to induce cartilage destruction in vitro.
Ann Rheum Dis 2002; 61: 870-6
Honorati MC, Meliconi R, Pulsatelli L, Cane S, Frizziero L, Facchini A. High in vivo expression of interleukin-17 receptor in synovial endothelial
cells and chondrocytes from arthritis patients. Rheumatology 2001; 40: 522-7
IL-18 en AR
• Miembro de IL-1F
• Cascada inflamatoria: TNFα, IL-1β, IFNγ,
GM-CSF, IL-8, MIP-1α
• Sinergismo con IL-12 e IL-15
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102
IL-19 en AR
• Miembro de la familia de IL-10
• Induce citoquinas inflamatorias
• Implicada en apoptosis y producción de
radicales oxígeno
Liao YC, Liang WG, Chen FW, Hsu JH, Yang JJ, Chang MS. IL-19 Induces production of IL-6 and TNFα and results in cell apoptosis through
TNFα. J Immunol 2002; 169: 4288-97
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Pro-inflamatorias
Anti-inflamatoriasTNFαααα
IL-1
IFNγγγγ
GM-CSF
IL-8
IL-15
IL-16
IL-17
IL-18
TGFββββ
IL-6
IL-1RA
sIL-R1
sTNF-R
IL-4
IL-10
IL-11
IL-13
IL-18BP
2. Citoquinas anti-inflamatorias
IL-10 en AR
• Inhibe IL-1, IL-6 y TNFα
• Aumenta IL-1Ra
• Inhibe proliferación de células T in vitro
• Detiene degradación del cartílago articular
• Disminuida en AR
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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IL-4 en AR
• Inhibe la respuesta Th1
• Inhibe producción de IL-6 e IL-8
• Aumenta IL-1Ra
• Disminuye resorción ósea
• Disminuida o ausente en tejido sinovial
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
IL-13 en AR
• Homología del 30% con IL-4
• Suprime secreción de IL-1 y TNF por
mononucleares in vitro
• Similar actividad a IL-4
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
3. Citoquinas inmunoreguladoras
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TGFββββ en AR
• Inhibe células T, proliferación de fibroblastos
y producción de MMP
• Es fibrogénico y angiogénico
Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
IFNγγγγ en AR
• Actividad biológica
• Bajos niveles en la membrana sinovial
• Sus efectos biológicos no son bloqueados
con anticuerpos monoclonales
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
4. Quimioquinas
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Generalidades
• Quimiotaxis
• 50 quimioquinas y 18 receptores
• Clasificación:- CXC, CC, CX3C y C
- Inflamatorias y de llegada
• Th1: CCR2, CCR5, CXCR3
• Th2: CCR3, CCR4, CCR8
• Acoplados a proteina G
Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6
Quimioquinas en AR
• Niveles elevados de IL-8, ENA-78, MCP-1,
RANTES, MIP-1α en líquido sinovial
• AR vs OA
• Fuentes celulares
• Infiltrado celular en AR
• Agregados linfoides con centros germinales:
BCA-1 Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002;
13: 317-54
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IL-8 en AR
• Principal quimioatrayente de PMNs
• Activador de neutrófilos
• Recluta basófilos y linfocitos
• Angiogénico
• El bloqueo de IL-8 en modelos animales de
artritis previene la enfermedad inducida por
IL-1 o LPS
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis.
Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
Otras Quimioquinas en AR
• CTAP-III
- Quimioatrayente para fibroblastos
- Estimula síntesis de MEC
• MIP-1αααα y ββββ
- Quimioatrayentes de monocitos y PMNs
• ENA-78
- Quimiotáctica neutrófilos
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
Otras quimioquinas en AR
• GRO-αααα
- Quimiotácticos para PMNs
- Factor de crecimiento de fibroblastos
• MCP-1
- Quimoatrayente y activador de macrófagos,
DCs, mastocitos y basófilos
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Otras Quimioquinas en AR
• RANTES
- Quimiotáctico para macrófagos, células T,
eosinófilos, mastocitos y basófilos
- Causa liberación de histamina
- Regula expresión de integrinas en linfocitos T
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
5. Factores de crecimiento y
diferenciación, y estimuladores
de colonias
Factores de Crecimiento en AR
• PDGF- Reparación tisular y quimiotaxis
• GM-CSF - Factor de crecimiento mieloide
- Activa sinoviocitos tipo A
- Aumenta expresión de HLA II
• VEGF- Angiogénico y quimiotáctico
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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AR: Th1 vs Th2?
• Estado de actividad de la enfermedad
• Tiempo de evolución
• Tratamiento
• Esquema terapeútico
Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2-type cytokine
production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55
Rojas C, Restrepo J, Cortés M, et al. Citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en suero y líquido sinovial de pacientes con
artritis reumatoidea activa, en remisión y osteoartritis. Rev Colomb Reumatol 1998; 5: 182-92
AR: Th1 vs Th2?
• Nódulo reumatoideo: INFγ, TNFα, IL-1β,
IL-18, IL-15, IL-10.
• AR se asoció a reducción de 40-50% en la
prevalencia de desordenes atópicos
Heissian P, Highton J, Kean A, Sun CK, Chin M. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggest that it is a Th1 granuloma.
Arthritis Rheum 2003; 48:334-8
Roon JA, Bijlsma JW. Th2 mediated regulation in RA and the spondyloarthropaties. Ann Rheum Dis 2002; 61: 951-4
Implicaciones Terapeúticas
• Terapia dirigida a citoquinas inflamatorias
- Terapia anti-TNF
- Terapia anti-IL-1
• Terapia con citoquinas antiinflamatorias
• Otros blancos terapeúticos
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54