Citoquinas Quimoquinas y CAMs

citoquinas, quimoquinas y moléculas de adhesión celular (tráfico e inflamación)

INMUNOLOGIA BASICADra. Esthela Loyo de López

!

Sociedad de Lupus, Reumatología y Autoinmunidad en República Dominicana, Inc.

Saturday, September 11, 2010

recirculación, ¿para qué?

• maximizar encuentro de linfocitos comprometidos antigénicamente : epitopes

• un linfocito recorre 1-2 veces diarias el circuito completo:

sangre ... tejidos ... linfa ... sangre

Promedio, linfos T permanecen en sangre 30 min.Dado un volumen de 5 litros de sangre, aprox. 10(10) abandonan la sangre, entran a diferentes tejidos y regresan.

Sólo 1 linfocito de cada 100,000 reconoce Ag particular, de ahí la

recirculación

Ann Intern Med 2001; 135:279-295


En TEJIDOS, la velocidad de un linfo T se estima en 0.2 mm/sCada hora recorre una distancia de 70 veces su diámetro.

Un carro de 5 m de largo que recorra 70 veces su longitud en una hora tendría una velocidad de aprox 0.2 millas x hora

Antes de adherirse al endotelio, la velocidad de un linfo T en vénulas se halla en los 500 mm/sLa célula viaja 50 veces su propio diámetro en UN segundo.

El diámetro de un linfo T es de 10 mm

Un carro de 5 m de largo que recorra 50 veces su longitud en un segundo tendría una velocidad de >500 millas x hora

Ann Intern Med 2001; 135:279-295


MOLECULAS DE ADHESION CELULAR (CAMs)

Endoteliales de pared vascular expresan CAMs para receptores presentes en linfocitos, monocitos y

granulocitos.Fortalecen interación funcional de varias células:

Th:APCTh:B

CTLs : dianasAltamente glicosiladas, presenta CHO a selectinas

Dominio distal tipo lectina, unión a CHO

Adhesión al endotelio vascular

Unen a integrinas y selectinas, según dominio


extravasación de linfocitos

Regiones HEV

Vénulas postcapilares de órganos linfoides secundarios, excepto bazo : HEV

Cada segundo, 1.4 x 10(4) linfocitos se extravasan en un solo ganglio linfoide

Captura local de Ag y citoquinas presentes influyen en desarrollo y mantenimiento de HEVs

Variedad de CAMs, algunas más específicas en ciertos tejidos (adresinas vasculares, por ejemplo): homing

85% de linfocitos unidos a HEVs


Diferentes subpoblaciones de linfocitos T migran a diferentes tejidos

Activación de T0 toma 48hrs, retenidas en paracorteza del nodo. En esta fase no se detectan linfos Ag-específicos en circulación


T efectoras se dirigen a sitios de infecciónT de memoria se dirigen a sitios donde primero encontraron su Ag

Niveles menores de L-selectina favorecen que T efectoras y de memoria se dirijan a tejidos terciarios como piel y mucosas


CASCADA DE INTERACCIONES CAMS


MEDIADORES DE INFLAMACION

• QUIMOQUINAS

• MEDIADORES ENZIMATICOS DEL PLASMA

• MEDIADORES DERIVADOS DE LIPIDOS

• CITOQUINAS


QUIMOQUINAS

• Adhesividad, quimiotaxis y activación leucocitaria

• Reguladores principales del tráfico hacia, desde, o entre, tejidos linfoides y órganos

• Grupo C-C con cisteínas contiguas

• Grupo C-X-C con otro AA intermedio

• Receptores en serpentina


Patrones de expresión de receptores para quimoquinas

En segundos, cambios de forma, adhesión mayor, generación de radicales libres...

Respuesta inflamatoria


MEDIADORES ENZIMATICOS DEL PLASMA

C5

C5aC5b C3a

C5aC5b,6,7

Sistema de cininas Sistema de la coagulación Sistema fibrinolítico Sistema de complemento


MEDIADORES LIPIDICOS DE INFLAMACION


MEDIADORES EFECTORES: CITOQUINAS

RESPUESTAS CELULARES Células específicas e

inespecíficas Eliminación de células

propias alteradas (infección, tumor) e injertos extraños

RESPUESTAS HUMORALES Anticuerpos Complemento Eliminación de bacterias

extracelulares y/o productos bacterianos


CITOTOXINAS

Almacenadas en gránulos líticos especializados, liberadas por T CD8Atraviesan capa de lípidos libremente e inducen apoptosis

CITOQUINAS

Proteínas asociadas a la membrana, sintetizadas de novo por todo linfo efector, en particular T CD4

Unión a receptores específicos

Proteínas secretadas de bajo peso molecular, alteran conducta o propiedades de la célula secretora o de alguna otra.


Unión a receptores específicos en la membrana de blancos, inicia vías de transducción de señales que alteran expresión genética

Regulan intensidad y duración de respuestas inmunes.

Estimular o inhibir activación, proliferación y/o diferenciación celular.

Regular secreción de Ac y de otras citoquinas


LINFOCINAS

MONOCINAS

INTERLEUCINAS

INTERFERONES

QUIMOQUINAS

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS

¿OTROS?


IL-4 y RTNF y R

IL-8 y R

Hematopoietinas Quimoquinas

Familia de Hematopietinas:

IL-2

Familia de Interferones:

IFN-g

Familia de Quimoquinas:

CC 1-5, CXC 1-4

Familia de TNFs: TNF-aTNF-b


¿Cómo reconciliar especificidad del sistema inmune con citoquinas inespecíficas?

PRODUCCION: Th y Mø

respuesta humoral

respuesta celular

respuesta inflamatoria

hematopoiesis

control proliferación

control diferenciación

cicatrización


receptores para citoquinasReceptores de la superfamilia de Ig’sFamilia de receptores para citoquinas Clase I (hematopietinas e inmunes)Familia de receptores para citoquinas Clase II (interferones)Familia de receptores para TNF’sFamilia de receptores para Quimoquinas

1) Regulación estricta de la expresión de receptores, acción limitada a linfocitos activados por Ag

Vida media muy corta

2) Requisitos de interacción directa entre célula productora y blanco

Seguridad en liberar concentraciones efectivas en la vecindad del blanco


Receptor principal: subunidades citoquino-específicas y subunidades de transducción

No tienen WSXWS


Subfamilias de receptores para citoquinas Clase I

Comparten subunidades de señales de transducción con otros miembros de la misma familia:1) GM-CSFR: células madre, progenitoras, activación de monocitos (diferenciación de megacarios, proliferación de eosinófilos, degranulación de basófilos).

2) IL-6R: enlace y competencia gp130 (síntesis de proteínas de fase aguda, diferenciación de Mø, desarrollo neuronal, maduración de megacarios)

3) IL-2R: cadena común g (X-SCID)


IL-6R: gp130 explica vías comunes de señalización, así como nivel de competencia

hígadoendotelio de médula

óseahipotálamo grasa, músculo células dendríticas

reactantes de fase aguda (lectinas

manosas, PCR, ferritina, otros)

movilización de neutrófilos

aumento de la temperatura

corporal

gasto de energía,

movilización de proteínas e hipertermia

TNF-a estimula migración a

ganglios linfoides y maduración

activación de complemento, opsonización

fagocitosis Disminución de replicación viral y bacteriana. Aumento de procesamiento Ag.

Aumento de RI’s específicas

inicio de RI’s adquiridas


transducción de señales por R de citoquinasNo tienen ITAM, sin embargo inducen fosforilación temprana dependiente de tirosinas

Modelo: IFN-g con su receptor. Dimerización de receptores, inducida x citoquinas con actividad de factores de transcripción para genes espcíficos

IFN-a,b induce bloqueo o inhibe replicación de gran variedad de virus

IFN-g esencial en procesos de inmunorregulación:fagocitosis por Møcambio de isotipo x linfos Bapoyo o inhibición del desarrollo de subpoblaciones de linfos Th


* subunidades separadas del R

* diferentes tirosin-kinasas inactivas de asocian a subunidades distintas del R

* asociación de dos subunidades y activación de JAks asociadas al R

* JAKs crean sitios de unión para factores de transcripción STAT por fosforilación

*STAT se transloca a membrana nuclear e inicia transcripción de genes

* STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription

*Janus = sitio de unión y sitio catalizador, con actividad de protein-tirosin-kinasa


modelo general para receptores de citoquinas Clase I y Clase II

Bach, et al. Annu Rev Immunol 1997; 15:563


“especificidad” de citoquinasReceptores particulares activan vías JAK-STAT particulares.

Actividad de transcripción STAT es específica, porque un STAT homo o hetero sólo reconoce ciertas secuencias e interactúa con promotores de ciertos genes.

Sólo se activan genes cuya expresión esté permitida en un tipo particular de célula.

Por tanto, especificidad deriva de unión perfecta con sus receptores.

Cada citoquina (o grupo redundante) induce transcripción de genes específicos en una célula dada. El producto resultante mediará los efectos típicos de tal citoquina.

Por ejemplo, IL-4 induce un set de genes en linfos T, un set diferente en linfos B y otro más en eosinófilos


SUBPOBLACIONES DE Th

Th0

Th1

Th2

IL-2INF-gTNF

IL-4IL-5IL-10

secreciones “clásicas”


¿Cómo se determina el perfil de citoquinas Th?

Re-estimulación y microambiente provisto por APCs


Mø

Retroalimentación (+) y (-) de otras Th en el vecindario

Th1

Th1

Th1Th1

Th0

LPS

IFN-g

IL-12: “fabrica más IFN-g”

IL-12: “transfórmate en

Th1”


Th1

Th1

Th2

Th2

IFN-g: “no proliferes”

IL-2: prolifera

Retroalimentación (-) de Th1 sobre Th2...

y de Th2 sobre Th1

IL-4:prolifera

IL-10: “no proliferes”


Mø

Retroalimentación (+) y (-) de otras Th en el vecindario

Th1

Th1Th1

LPS

IFN-g

IL-12: “fabrica más

IFN-g”

Th2

IFN-g

IL-10

IL-2: prolifera

IL-4:prolifera

no proliferes

IL-4: no hagas IL-12


Th1:* funciones mediadas x células

* opsonización

* inflamación y lesión tisular

Th2:* activación de eosinófilos

* diferenciación

* cooperación de Bsecreción de IgM, IgE, algunas IgG

reacciones alérgicas


clínicaSepsis: Gram (-) como E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, NeisseriaSuperantígenosNeoplasias linfoides y mieloidesEnfermedad de Chagas (T.cruzi)

IFN-a, b: hepatitis, modulación en neoplasias (leucemia, linfoma NH, Kaposi, otros)IFN-b en esclerosis múltipleDesarrollo de biofármacos (monoclonales)


linfocitos b


Citoquinas Quimoquinas y CAMs

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