Fármacos antimicrobianos - Programa Integración de...

Sistemas Organicos III: Farmacología de antimicrobianos Profesor: David Villar

1

Fármacos antimicrobianos 1. Conceptos básicos 1.1. Definiciones…………………………………………………………………1

1.2. Principios de la terapia antimicrobiana…………………………………..3 1.3. Gram + y Gram -

1.3.1. Diferencias básicas entre Gram + y Gram – …………………6 1.3.2. Estructura y funcion del lipopolisacarido (LPS) de Gram

negativas…………………………………………………………7 1.3.3. Vacunas contra Gram – ………..………………………………8 2. Mecanismos de resistencia bacteriana……………………………………………9 3. Clasificación de los fármacos antimicrobianos

3.1. Por su mecanismo de acción intrínseco………….…………..………..11 3.2. Por su efecto biológico (bacteriostatico/cida)………………………….12

4. Concentraciones mínimas inhibitorias (MIC)………………………...………….13 5. Calculo de la posología (regimen terapéutico) de un antimicrobiano..………16 6. Efecto de los antimicrobianos sobre la microflora normal……………..………19 7. Guías básicas para la higiene de los alimentos…………………………..…….22 8. Grupos específicos de antimicrobianos 8.1. Penicilinas y cefalosporinas (β-lactámicos)……………………..…….23 8.2. Aminoglucosidos……………………………………………………..…..25 8.3. Tetraciclinas…………………………………………………………..…..27 8.4. Macrolidos……………………………………………………………..….30 8.5. Sulfonamidas…………………………………………………………..…31 8.6. Fluoroquinolonas………………………………………………………...33 9. Tablas con opciones antibióticas en perros y gatos con infecciones a distintos órganos/sistemas……………………………………………………..34-43 1.1. Definiciones Un agente antimicrobiano inhibe o mata la replicación de microorganismos; si lo produce otro microorganismo entonces hablamos de antibiótico. Los sulfonamidas y quinolonas por tanto no son antibióticos. Aquellos compuestos inorgánicos que matan la mayoría de micro-organismos (excluyendo las esporas) y que pueden usarse en piel se les conoce como antisépticos (sin embargo, no son seguros para uso interno). Los desinfectantes son antimicrobianos muy fuertes (agentes corrosivos o caústicos) que no se pueden usar sobre tejidos vivos y se emplean para tratar superficies y utensilios de cirugía. Antimicrobiano = inhibe o mata bacterias

Antibiótico = lo produce un microorganismo e inhibe ó mata bacterias. Antiséptico = antimicrobiano inorgánico que si pueden usarse en piel

Desinfectante = antimicrobiano de uso en objetos inanimados


2

La siguiente tabla muestra algunos de los antisépticos y disenfectantes y las aplicaciones más corrientes donde se emplean:

Tabla obtenida del libro 2 – página115 (ver listado al final) La terapia antimicrobiana se basa en la toxicidad selectiva de un fármaco frente a un organismo invasor sin atacar la célula mamífera, ya que ésta última carece de las estructuras o rutas metabólicas del microorganismo (hongo, protozoo, bacterias, virus). La eradicación en último lugar del organismo invasor generalmente requiere del sistema inmune, en especial para fármacos bacteriostáticos. La siguiente figura muestra el tamaño relativo de distintos microorganismos con respecto al de una célula animal. Para tratar una infección debemos conseguir concentraciones del antimicrobiano que inhiban o maten a la bacteria en el sitio de la infección y durante el tiempo necesario para eliminar la infección. Por tanto, debemos saber cual es la concentración que mata o inhibe las bacterias (parámetro que viene dado por la MIC “concentración mínima inhibitoria”), y el tiempo que debemos mantener el fármaco en el sitio de la infección (factor que viene dado por la recuperación clínica del animal).


3

Figura ilustrando el tamaño relativo de una célula animal, una bacteria y distintos virus. Figura obtenida del libro 2 – pagina20 (ver listado al final)

1.2. Principios de la terapia antimicrobiana

1.- El organismo debe ser sensible al fármaco y además deberían mantenerse concentraciones mínimas inhibitorias efectivas hasta que el microorganismo sea totalmente eliminado, por lo general se recomienda continuar la terapia por 3-5 días después de que desaparezcan los signos clínicos de la infección. En la mayoría de infecciones agudas, si el antimicrobiano es efectivo se produce mejoría notable en 2-3 días. Si el animal no mejora en 3-4 días se debería reconsiderar el tratamiento y/o cambiar a otro antibiótico de distinta clase.

a) La identificación y cultivo del organismo junto con un antiobiograma facilita la selección del antibiótico.

b) El régimen de dosificación y ruta de administración debe seleccionarse tal que se consigan niveles terapéuticos en el tejido afectado (ver mas adelante el cálculo de dosis). Por lo general las concentraciones que se alcanzan en plasma reflejan aquellas que se obtienen en el espacio intersticial, pero no necesariamente las que se llegan a alcanzar en los espacios intracelular o transcelular.

2.- La terapia con antibióticos debe evaluarse en el contexto general del problema y del tratamiento en conjunto: eso incluye una buena limpieza de una herida, drenaje y


4

posterior irrigación de un absceso, debridación de tejido desvitalizado, extracción de cuerpos extraños, etc. El pus y detritus necrótico inactiva las sulfamidas y aminoglucósidos. La presencia de un cuerpo extraño favorece la infección porque los fagocitos degranulan su contenido con las bacterias fagocitadas en un intento de eliminar el cuerpo extraño.

3.- El uso profiláctico de antimicrobianos solo debería hacerse cuando la identidad del organismo invasor se sospecha con cierta certeza. Por lo general, en cirugías en que se produce contaminación se debe administrar antibióticos de forma profiláctica, idealmente antes de que se produzca la contaminación bacteriana (es decir, antes de la cirugía 20-30 minutos por vía parenteral) para que así el fármaco esté presente cuando las bacterias invadan la herida. Las infecciones por estafilococos después de una cirugía de huesos puede prevenirse administrando cefalosporinas antes o durante la cirugía. Las dosis profilácticas son las mismas que las terapéuticas.

4.- Si se conoce el microorganismo invasor con certeza (p ej., tuberculosis), dar un solo antibiótico de corto espectro es mejor que uno menos específico de amplio espectro. Por lo general se entiende de amplio espectro el que actúa sobre Gram + y Gram − (uno de corto espectro solo actúa sobre Gram + o Gram −). Los de amplio espectro aumentan la presión que se ejerce sobre las bacterias para desarrollar resistencias. Las combinaciones están solo justificadas en: a) infecciones mixtas que no puedan tratarse con un solo antimicrobiano, b) en situaciones graves con peligro para la vida en que se desconoce cual es el microbio causante, c) para disminuir la posibilidad de resistencias en tratamientos prolongados. Al igual que con los antibióticos de amplio espectro, el que la combinación de antimicrobianos no esté justificada radica en que también suprimen la flora bacteriana normal y a que la asociación resulte menos efectiva si son fármacos antagónicos. Por lo general, una terapia oral de varias semanas-meses (sobretodo con tetraciclinas o cloranfenicol) puede causar una superinfección por levaduras (p ej., Candida albicans), Pseudomonas o Staphylococcus spp., que provoquen la muerte. En terneros tratados también es frecuente que se produzcan ruminitis micóticas que suelen presentarse con lesiones circulares, bien delineadas por infartos.

5.-Si se deben combinar agentes deberían actuar por mecanismos distintos. El sinergismo es raro y como cada antibiótico tiene una duración distinta no se suele recomendar mezclarlos. A continuación cita las combinaciones más corrientes:

Penicilinas + aminoglucosidos (estreptomicina o gentamicina) Carbenicilina + gentamincina Tilosina + tetraciclinas (para pasteurellas) Trimetropin + sulfonamidas

En la siguiente tabla (IV) se muestran antibióticos que se pueden combinar y otros que no.


5

Tabla obtenida del libro 1 – pagina 52 (ver listado al final)

Solo se deberían combinar antibióticos con actividad sinérgica (2+2=5) pero no se debería hacerlo, ni siquiera cuando la actividad sea aditiva (2+2=4). Por ejemplo, la penicilina y sulfamidas tienen poca actividad aditiva para los patógenos pero sí para la flora anaeróbica normal, con lo que aumenta es riesgo de colitis. En la siguiente figura (Figure 5.10) se muestra el espectro de acción de los antimicrobianos más corrientes. Los de espectro corto son por lo general muy eficaces frente a microbios específicos.

Figura obtenida del libro 2 – página 117 (ver listado al final)

6.- Para individuos con problemas inmunes o con neutropenia está recomendado el uso de agentes bactericidas si no se dispone aún del antibiograma. Si el contaje de leucocitos es normal, normalmente se asume que el individuo no tiene problemas inmunes y por tanto no importa que se utilice un agente bactericida o bacteriostático. Los bacteriostáticos no matan, inhiben la replicación con lo que solo impiden que se expanda la infección y debe ser el sistema inmune quien en ultimo lugar inmovilice y elimine el patógeno.

7.- El tipo de bacteria que suele afectar a cada tejido u órgano es hasta cierto punto predecible según la especie animal que se trate (por ejemplo, en las piodermatitis del perro el microorganismo mas común suele ser el Staphylococcus intermdedius, mientras que en gatos suele estar además implicada la Pasteurella multocida si se presentan abscesos cutáneos). Puesto que normalmente se inicia la terapia antes de disponer de un antibiograma, la elección del antimicrobiano por tanto debería hacerse en base al tejido/órgano afectado y especie animal (ver tablas de antibióticos por tejidos afectados en perros y gatos al final). Aunque la mayoría de infecciones son de localización extracelular, existen algunas intracelulares y para ellas es mejor tratar con antimicrobianos que atraviesen bien la membrana celular. Por ejemplo, as fluoroquinolonas y tetraciclinas se emplean para tratar rickettsias y Ehrlichias respectivamente.


6

1.3.

GRAM + y GRAM - 1.3.1. Diferencias básicas entre bacterias Gram + y Gram –

Por regla general y con varias excepciones importantes, las bacterias Gram negativas son más patógenas que las + por su estructura de membrana. Las Gram − tienen lipopolisacaridos en su membrana externa (ver diagramas a continuación) que actúan como endotoxinas cuyo efecto es inespecífico activando los procesos de inflamación que en su grado extremo se manifiesta como el “shock endotoxémico” (también llamado séptico). Por su parte las Gram + suelen producir exotoxinas, que son proteínas con un efecto mucho más específico. Por ejemplo, el Clostridium tetani produce una exotoxina que actúa a nivel del SNC provocando la parálisis de las motoneuronas.

Puesto que la toxicidad de ambos grupos de bacterias es ejercida por sus toxinas, a continuación se muestra una tabla que indica las principales diferencias entre ambas

Principios de terapia antimicrobiana

1) Mantener concentraciones plasmáticas por “encima” de MIC durante varios días después de la remisión de síntomas. De lo contrario, existe gran riesgo de que se creen resistencias. Cambiar terapia si no hay mejoría en 72 horas.

2) La limpieza de heridas y abscesos es crítica para facilitar la acción de los antimicrobianos

3) Usar agentes bactericidas si existe neutropenia 4) Si no disponemos de un antibiograma, emplear el

antimicrobiano de elección basado en el tipo de bacteria que normalmente causa infección en dicho órgano/tejido afectado y especie animal (ver tablas adjuntas al final*)

5) Si se han de combinar antimicrobianos, que actúen por distintos mecanismos y tengan sinergia.


7

toxinas.

Tabla obtenida del libro 3 pagina 58 (ver listado al final).

1.3.2 Estructura y función del lipopolisacarido (LPS) de Gram negativas.

La importancia del lipopolisacarido (LPS) de las Gram – se ha visto últimamente realzada por la fabricación de vacunas que protegen frente a los cuadros endotóxico o producidos por bacterias Gram –, independientemente del grupo a que pertenezca. A continuación se muestra un diseño de las envolturas que recubren a una bacteria Gram –:


8

La molécula de lipopolisacarido (LPS) que se encuentra el la cara exterior de la membrana externa está compuesta de una region hidrofóbica, llamada lipido A, que está unido a una región polisacarida linear hidrofílica, que consiste en el polisacarido central (core polisacchride) y el polisacarido O-específico. El componente tóxico de la endotoxina (LPS) es el lipido A. Existen gran variación en el contenido de azucares del polisacarido O (también llamado antigeno O) entre distintas bacterias Gram negativas. Dicho polisacarido O permite a las bacterias unirse a membranas o resistir la fagocitosis, por eso aunque el componente tóxico de la bacteria sea el lípido A, los polisacaridos también juegan un papel importante en la virulencia de la bacteria.

1.3.3. Vacunas contra las endotoxinas de las Gram –

En la última década se han venido desarrollando vacunas que ofrecen protección cruzada frente a los cuadros que producen distintas bacterias del grupo de las Gram -. El objectivo ideal es obviar la necesidad de producir vacunas homologas para cada una de las bacterias Gram – que producen enfermedades, así como de vacunas polivalentes con numerosos serotipos incluídos. El principio en que se basan estas vacunas es que la porción toxica de la endotoxina, el “lipido A”, unido al oligosacarido central (azucares de keto-deoxyoctulosonate, Kdo) es común a todas las Gram -. Dichas vacunas usan mutantes de E. coli (E. coli J-5) o Salmonella typhimurium (R/17) producidos por ingenieria genética que han perdido la capacidad de producir el polisacarido-O específico (antigeno O) que diferencia a las distintas Gram -. De esta manera se hacen anticuerpos que protegen a E. coli, Salmonella typhimurium, Pasteurella multocida, Pasteurella hemolítica, etc. Hay que resaltar que dichas vacunas producen una inmunidad no-específica frente a la endotoxemia (sin prevenir la infección), reduciendo así la morbilidad y por tanto las perdidas por la enfermedad.


9

2. Mecanismos de resistencia bacteriana La adquisición de resistencia requiere de alteraciones en la información genética bien por mutaciones o por transferencias de ADN de una bacteria a otra. La transferencia normalmente se hace por plásmidos.

a) Producción de enzimas (constitutivas o inducibles) que inactivan el fármaco. b) Descenso de la permeabilidad de la pared celular al fármaco c) Transporte activo del fármaco fuera de la pared. d) Alteración del receptor del fármaco e) Desarrollo de rutas alternativas. ¿Por qué se desarrollan resistencias en la clínica y cuales son las principales causas? Las resistencias pueden ser adquiridas o bien una propiedad inherente de la bacteria. Por ejemplo, los micoplasma son resistentes de forma natural a la penicilina porque no tienen pared celular. La resistencia adquirida normalmente proviene de adquisición de información genética. El desarrollo de resistencias es uno de los grandes problemas que sobrevienen por el uso inapropiado y/o excesivo de los antibióticos. Si usamos un antibiotico sin necesitarse, en el cuerpo siempre hay bacterias potencialmente patógenos, es decir “oportunistas”, (staphilococcus aureus, clostridium perfringens, salmonellas, E. coli, etc) que pueden hacerse resistentes a dicho antibiotico. De hecho, muchas de las infecciones van a ocurrir por bacterias que ya tenemos presentes en nuestro organismo. No debería usarse cuando no son necesarios y cuando se usen, el seguimiento de la posología (dosis e intervalo) debe ser estricto. En la siguiente figura se muestra que cuanto más usado es un antibiótico mas casos de resistencias se registran.

Nombres comerciales de algunas vacunas “core antigen” comercializadas para prevención de mastitis agudas por E. coli.


10

Figura obtenida del libro 2 – página 126 (ver listado al final)

Figura obtenida del libro 4 – pagina 349 (ver listado al final) El hecho de que se usen antibióticos como promotores del crecimiento en animales de abasto ha sido siempre muy polémico, ya que existe el riesgo de que se desarrollen bacterias resistentes al antibiótico usado, y si dicha bacteria es patógena para el hombre, entonces el uso de dicho antibiótico en las personas no será útil. Se han vinculado infecciones en personas por 3 tipos de bacterias asociadas a carnes/leche de animales


11

alimentados con antibióticos: Campylobacter spp., Salmonella typhimurium y E. coli O157/H7. 3. Clasificación de los fármacos antimicrobianos: 3.1. Los fármacos antimicrobianos se pueden clasificar de acuerdo a su mecanismo de acción en:

A) Inhibidores del metabolismo B) Inhibidores de la síntesis de la pared celular C) Inhibidores de la síntesis de proteínas D) Inhibidores de la síntesis o función del ácido nucleico E) Inhibidor a alteración de la permeabilidad y función de membrana.

Del punto de vista clínico la importancia que tiene saber el mecanismo de acción es:

o que en el caso de usar combinaciones de antimicrobianos, por lo general, no se deben combinar aquellos que actúen sobre el mismo mecanismo.

o Por lo general los que actúan inhibiendo la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos (fluoroquinolonas,aminoglucosidos) tienen un efecto concentración-dependiente (ver este concepto más adelante), lo que implica un efecto post-antibiotico que puede ser de hasta 8 horas.

Figura obtenida del libro 4 – pagina 351 (ver listado al final)


12

3.2. Según el efecto se pueden clasificar en dos tipos: Bactericida y bacteriostático

Bacteriostático, fungistatico → “detiene” la proliferación pero no matan (inhibidores de la síntesis de proteínas). Limitan que se expanda la infección mientras que el sistema immune se encarga de inmovilizar y eliminar el patógeno. Bactericida, fungicida → “matan” los microorganismos aunque a veces solo actúan sobre los que se multiplican (β-lactámicos).

Figura obtenida del libro 4 – pag 343


13

4. Concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) La potencia viene dada por la concentración mínima inhibitoria (MIC-“minimum inhibitory concentration”) o la concentración mínima bactericida.

• Como se calcula la MIC? La Figura 30.2 muestra las pruebas de laboratorio que se usan para determinar las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) y bactericidas (MEC). Se inoculan tubos con diluciones conocidas del antimicrobiano (paso 1) y determina cual inhibe el crecimiento bacteriano al cabo de 24 horas (paso 2). Para calcular la concentración bactericida (MEC) lo que se hace es que, de aquellos tubos en que no hubo crecimiento para calcular la MIC, se hace un subcultivo en medio libre de antibiótico e incuba por otras 24 horas (paso 3). En los tubos donde no hay crecimiento bacteriano es debido a que anteriormente se habían muerto todas. Como se puede deducir de la figura, un fármaco bactericida es bacteriostático a menores concentraciones.

Figuras obtenidas del libro 4 – página 342 (ver listado al final)

Concentración mínima inhibitoria (CMI): es la menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 mL de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. Concentración mínima bactericida (CMB): es la menor concentración capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación.


14

• Como se interpreta la MIC? Una vez establecida cual es la MIC (in vitro), se comparan con las concentraciones plasmáticas que se alcanzan in vivo a las dosis terapéuticas normalmente prescritas para cada antimicrobiano y se reporta el resultado como: Susceptible (S), intermedio (I) y resistente (R).

ANTIBIOGRAMA

• Interpretacion de los resultados:– Susceptibilidad = cepa es inhibida a las

concentraciones normales alcanzadas en tejidos

– Intermedio = evitarse si existen otrosantimicrobianos mas efectivos

– Resistente = cepa no es inhibida a lasconcentraciones normales en tejidos.

Aunque la MIC es un buen indicador de potencia, no indica nada nos permita evaluar la eficacia y periodo de actividad antimicrobiana que va a desarrollar en el organismo. En los antibiogramas, la MIC entonces se compara con la concentración que se obtiene en plasma o tejido del paciente y eso permite establecer cual sería el fármaco de elección para tratar la infección. “La concentración eficaz en el órgano/tejido afectado debe ser al menos igual a la MIC”. Para ello debe tenerse una idea de cuanto va a penetrar el fármaco en cada tejido y también si las bacterias son intracelulares (micobacterias, brucelas, clamidias, rickettsias, bartonellas). Existen localizaciones llamadas espacios transcelulares (espacios recubiertos de epitelio) donde es más difícil que llegue el fármacos ya que debe entrar primero a la célula y después secretarse fuera. Estos espacios incluyen:

- Fluido cerebroespinal (por la barrera hematoencefálica) - Luz de vías respiratorias (deben entrar con las secreciones bronquiales). - Próstata (glándulas secretora) - Glándula mamaria (secreción en la leche) - Espacios sinoviales - Luz del tracto digestivo (estomago, intestino)

La propiedad de solubilidad del fármaco va a ser la principal determinante de la absorción y distribución a los distintos compartimentos fisiológicos (plasma, espacio intersticial, intracelular y transcelular).


15

La siguiente tabla (Tabla 7.1) divide los antimicrobianos según sean más o menos hidro- y liposolubles:

Como se puede observar en la Tabla, los fármacos hidrosolubles (penicilinas, aminoglucosidos, cefalosporinas) se excretan fácilmente e intactos por orina. A que concentraciones? La proporción orina:plasma que se llegan a alcanzar es hasta del 400:1. Considerando que alrededor del 99% del agua filtrado en el glomérulo se reabsorbe

Alcanzan altas concentraciones en la orina

Eliminación por biotransformación hepatica. ↑Vd (llegan al espacio intracelular y transcelular)

Al no absorberse son eficaces para tratar infecciones del tracto GI (p.ej. aminoglucosidos) Vd = 0.1-0.3 L/Kg

Solubilidad intermedia por lo que el grado de ionización es importante


16

durante el proceso de formación de la orina, si el fármaco no se reabsorbe se alcanzarían proporciones de 100:1, sin embargo las penicilinas y cefalosporinas se secretan activamente por transportadores en los tubulos proximales, con lo que se alcanzan concentraciones del orden de 400:1 (orina:plasma). Esto es una ventaja cuando se pretenda tratar infecciones del tracto urinario. 5. Calculo de la posología (régimen terapéutico) de un antimicrobiano: Para calcular el régimen terapéutico a seguir con un antimicrobiano se deben integrar los parámetros farmacocinéticos de concentración máxima (Cmax), área bajo la curva (AUC –Area Under the Curve) con el parámetro farmacodinámico de la MIC antes explicada. La integración de los 3 parámetros nos permite predecir hasta cierto punto la efectividad en el tiempo que va a tener dicho antibiótico.

Existen tres patrones de actividad antimicrobiana atendiendo al ritmo de destrucción de las bacterias:

1) Patrón que acción tiempo-dependiente 2) Patrón de acción concentración-dependiente 3) Patrón de efectos mixtos = que actúan en forma “tiempo-dependiente” (es

decir, da igual la dosis si está por encima de MIC), pero también tienen efecto post-antibiótico en que se suprime la proliferación bacteriana aún después de haber desaparecido el antibiótico.

Patrón de acción Objetivo Parámetro Concentración-dependiente Tiempo dependiente Efectos mixtos

Maximizar concentración Maximizar duración Maximizar cantidad (AUC)

Cmax/MIC alta (=8-10) Tiempo>MIC 24h-AUC/MIC (>125)

En general, si un antimicrobiano actúa de forma tiempo-dependiente la curva debe estar siempre por encima de la MIC (generalmente los bacteriostáticos y bactericidas débiles). Da igual que la dosis que administremos sea mayor o menor ya que solo se limitan a detener la proliferación bacteriana y esto lo consiguen a concentraciones > MIC. Por eso se deben mantener concentraciones por encima de MIC entre cada intervalo de dosificación. Para los que actúan de forma concentración dependiente, la actividad será mayor cuanto más alta sea concentración máxima (Cmax) al comienzo y se mide por el cociente Cmax/MIC. Estos últimos muestran lo que se llama un “efecto post-antibiótico” en que persiste la supresión del crecimiento bacteriano (si bien no las mata – se pasa de

Para antibióticos concentración-dependiente se usa el cociente Cmax/MIC y no el tiempo por encima de MIC para determinar la posología del antibiótico.


17

un efecto bactericida a uno bacteriostático) después de la exposición al antibiótico. En general, los antimicrobianos que actúan así son los interfieren con la síntesis de proteínas o de nucleótidos. Se cree que dicho efecto es debido a alteraciones en la pared bacteriana que conducen a un incremento en la susceptiblidad de las bacterias a la fagocitosis. Para los antibióticos con efectos mixtos (tiempo dependiente y con efecto post-antibiotico) el régimen ideal es aquel que maximiza el AUC o cantidad del fármaco presente en 24hr. Por lo general, se emplea un múltiplo de MIC para calcular la dosis que se debe administrar independiente de la acción del antibiótico. Por ejemplo, para los aminoglucosidos el valor optimo del cociente Cmax/MIC es de 8-10x, es decir, que Cmax debe ser 10 veces por encima de la MIC para obtener la eficacia bactericida máxima.

Figura obtenida del libro 4 – página 346

En la figura adjunta (Figura 30.8) se observa que para antibióticos que actúan de manera concentración-dependiente (aminoglucosidos como la tobramicina, las fluoroquinonas como la enrofloxacina) se produce un incremento significativo y proporcional directo de la muerte bacteriana cuanto mas alta MIC se alcance. Para estos fármacos, por tanto, la eficacia antimicrobiana se relaciona mejor con la Cmax/MIC que con la duración en la que el fármaco está en sangre por encima de la [MIC]. Se dice que tienen un efecto post-antibiótico porque después de desaparecer de la sangre todavía está suprimida la proliferación bacteriana, período que puede llega a ser de hasta 8 horas. Consecuencia: intervalos de 1 dosis/día a menudo es suficiente para los antimicrobianos que tienen un efecto concentración-dependiente. Esto es beneficioso para fármacos como la gentamicina que es nefrotóxico (al darse una vez al día se acumula menos en el riñón que cuando la misma dosis se administra en tomas repartidas ya que el mecanismo de reabsorción tubular se satura con altas concentraciones y la exposición total en el tiempo es menor que si damos la misma dosis repartida en dos tomas). Para los que actúan tiempo-dependiente (penicilinas, cefalosporinas, macrolidos como la eritromicina) lo que es importante es que la concentración esté siempre por encima de la MIC (no importa cuanto más por encima). Por lo general éste es el comportamiento de los bacteriostáticos (inhibir el crecimiento de las bacterias sin matarlas) con la excepción del los β-lactámicos, que siendo bactericidas actúan de manera tiempo-dependiente y por tanto tienen un efecto post-antibiótico muy corto o nulo.


18

Using these parameters, antibiotics can be divided into 3 categories:

Pattern of Activity Antibiotics Goal of Therapy PK/PD Parameter

Type I Concentration-dependent killing and Prolonged persistent effects

Aminoglycosides Daptomycin Fluoroquinolones Ketolides

Maximize concentrations

24h-AUC/MIC > 125 Peak/MIC = 10

Type II Time-dependent killing and Minimal persistent effects

Carbapenems Cephalosporins Erythromycin Linezolid Penicillins

Maximize duration of exposure T>MIC

Type III Time-dependent killing and Moderate to prolonged persistent effects.

Azithromycin Clindamycin Oxazolidinones Tetracyclines Vancomycin

Maximize amount of drug 24h-AUC/MIC


19

Si solo tenemos en cuenta los parámetros farmacocinéticos (y no la MIC) podríamos calcular el régimen de dosificación de acuerdo del antimicrobiano si conocemos la Vd y T1/2 (parámetros que suelen estar disponibles en muchos prospectos):

6. Efecto de los antimicrobianos sobre la microflora normal: El principal efecto secundario de la administración de antiobióticos es la diarrea que en la mayoría de los casos (por suerte) es auto-limitante; es decir que no requiere tratamiento y se resuelve por si sola. Tanto en la piel, tracto respiratorio, como en el tracto GI existe una microflora normal (lactobacillus, E. coli, etc) que actúa protegiendo el hospedador de otras bacterias patógenas que desearían instaurarse. También existen bacterias oportunistas (como el Staphylococcus aureus) que es quizás el principal causante de diarreas por ingestión de comidas preparadas con mala higiene. Al dar antimicrobianos por vía oral (normalmente tratamientos prolongados de varias semanas-meses) suprimimos dicha flora normal y los efectos pueden variar desde una simple diarrea (efecto mas corriente) hasta la muerte (caso de las colitis por Clostridium difficile en caballo y cobayas y otras especies con fermentación posterior). En humanos con terapias prolongadas por antibióticos se suele recomendar probioticos (p ej., yogures) para así restituir la flora intestinal afectada por el antibiótico. En el siguiente esquema se muestra gráficamente el efecto protector de la microflora normal sobre la mucosa del tracto digestivo y que al ser ésta desplazada por organismos patógenos es cuando surgen síntomas de enfermedad digestiva.

F = biodisponibilidad oral. Si se absorbe el: 100% ⇒ F = 1 80% ⇒ F = 0.8 60% ⇒ F = 0.6

[ ] = concentraciones plasmatica esperadas en estado de equilibrio


20

Obsérvese en la figura que para que se produzca una invasión bacteriana y enfermedad debe producirse uno de los siguientes procesos: 1) haber un inóculo grande de patógenas, 2) suprimir la flora normal y que las patógenas oportunistas (“ya presentes”) ganen la batalla, 3) haya una inmunosupresión (caballos sometidos a cirugías) 4) destrucción del epitelio que rompa la barrera intestinal. Existen bacterias como las productores de la disentería (Shigella disenteriae tipo I) o de la enterotoxemia por E. coli O157:H7 que quizás con tal sólo 10 organismos es suficiente para que se instaure una infección (son muy virulentas). Otras como el Clostridium perfringens o salmonellas requieren de >105 microorganismos/gramo de alimento contaminado para provocar un cuadro diarreico. Para el caso de Staphylococcus aureus, no es la ingestión de la bacteria la que produce el cuadro diarreico, sino la toxina pre-formada en el alimento la que produce la intoxicación alimentaria. Enterotoxemia

En los perros, existe un cuadro denominado “intoxicación por basuras”. En realidad es similar al cuadro endotoxico en cualquier otra especie….en que se produce una perdida de la integridad de la mucosa intestinal (por anoxia en torsiones, obstrucciones, traumas, acidosis por exceso de carbohidratos, infección por bacterias, etc) y se absorben muchas toxinas presentes en el tracto intestinal. Las endotoxinas lo que hacen es poner en marcha y de manera “desproporcionada” todas la rutas de la inflamación que conllevan al “shock endotoxico”. Dicho cuadro también puede desencadenarse por orígenes distintos: pleuroneumonías por Pasteurellas, metritis/retención de placentas, peritonitis, etc. La fotografia muestra la lesión

típica de un cerdito con enterotoxemia por Clostridium perfringens tipo C. Las toxinas de Cl. Perfringens básicamente “quema el intestino por dentro como si fuese una “casa en ardiendo”. Todos los tramos del intestino se muestran hemorrágicos de color rojo-oscuro por la destrucción de las paredes y perdida de sangre a la luz intestinal.


21

En los perros dicho cuadro se produce cuando ingieren comidas en descomposición (cargadas de microorganismos y enterotoxinas). Las enterotoxinas causan un daño corrosivo en la mucosa y lo que comienza como una enterotoxemia puede progresar rápidamente a una endotoxemia. Los primeros signos comienzan entre los 15-180 minutos de la ingestión y son de vómitos (las enterotoxinas son irritantes fuertes). Esto a veces descontamina al animal lo suficiente para remitir los síntomas y salvarle la vida. El cuadro puede, no obstante, progresar con diarrea a las 2-24 horas. Se produce dolor abdominal (cólico), estasis y dilatación de asas que acumulan gases. La entrada de endotoxinas desde el intestino (normalmente presentes por la lisis de bacterias Gram −) puede causar una endotoxemia. Los signos de endotoxemia son fiebre, dolor abdominal, semi-inconsciencia, shock, heces fetidas y diarrea sanguinolenta. Dentro los posibles diagnósticos diferenciales que podemos considerar se encuentran: cuerpos extraños ingeridos, torsión de estomago, pancreatitis o hepatitis aguda, ingestión de compuestos tóxicos, y etiologías víricas (p ej., parvovirosis). Prácticamente la terapia va a consistir en tratar el cuadro de skock endotoxemico con los siguientes objetivos:

Eliminar el origen de las toxinas → limitar absorción por medio de carbón activado

Corregir la deshidratación, hipoglucemia y acidosis → fluidos IV, bicarbonato, glucosa

Apoyar la función cardiovascular (combatir el shock) → fluidos, cardiotonicos (si fuese necesario – dopamina, dobutamina)

En la secuencia de acontecimientos en la endotoxemia lo primero es el paso de endotoxinas a sangre. La barrera intestinal es bien simple (solo un epitelio columnar en las vellosidades). Por eso existen bastantes linfocitos y macrófagos en la lamina propia y en ultimo caso llegan a ganglios linfáticos o hígado y se neutralizan las toxinas bacterianas. Cuando se sobrepasa la capacidad de neutralización es entonces cuando se activan los procesos inflamatorios que dan lugar al cuadro endotóxico: se salen neutrofilos de la circulación (hay neutropenia), se consume toda la glucosa, sale plasma fuera y aumenta la viscosidad de la sangre, se activa la coagulación y gastan los factores de la coagulación y plaquetas. La sangre no fluye a tejidos (falta de perfusión tisular) por bajar la presión sanguínea y volverse mas viscosa….entonces comienzan a fallar todos los órganos y……… adiós amigo †


22

Terapia antimicrobiana → (metronidazol + penicilina) (penicilina + gentamicina)

Neutralizar endotoxina circulante → en caballos está comercializado un plasma hiperimmune contra la porción central de endotoxinas.

Bloquear las rutas de la inflamación (flunixino, ketoprofeno)

Tabla obtenida del libro 5 – página 23.

7. Guias básicas para la hygiene de los alimentos: Refrigeración rápida después de cocinar. NO dejar que se enfríe lentamente (p ej.,

pueden proliferar formas vegetativas de Clostridium perfringens que resistieron el calor por estar esporuladas)

Cocinar a la temperatura adecuada (que destruya esporas) Recalentar antes de cocinar Mantener temperatura altas (>60˚C) si el alimento se tiene en buffet • No mantener la comida a la temperatura entre 15-45˚C que es ideal para el

crecimiento de bacterias Limpiar las superficies donde se prepara el alimento Evitar que personas portadores de salmonellas o con mala higiene personal (la

nariz es un reservorio y acne son reservorios de Staphylococcus aureus) preparen la comida.

El uso de corticoides el caballos es controverso ya que favorece la laminitis aparte de la inmunosupresión. En caballos se recomiendan dosis anti-inflamatorias de flunixino (1.1 mg/kg) o ketoprofeno (2.2 mg/kg).


23

8. Grupos de antimicrobianos principales 8.1 Penicilinas y cefalosporinas (β-Lactámicos)

Son bactericidas de acción lenta, pero sin embargo su efecto es tiempo-dependiente por lo que las concentraciones deben mantenerse >MIC durante el intervalo entre dosis. Muchas se degradan en el estomago (penicilina G, meticilina), otras son estables y se absorben bien (penicilina V, ampicilina, amoxicilina, cloxaciclina). Se distribuyen bien por todos los tejidos excepto el SNC y ojo. Excretan en un 90% intactos por la orina por filtración glomerular y secreción tubular. Las naturales son de corto espectro (penicilina G y V ⇒ actúan frente a Gram +) y de amplio espectro (amoxicilina, ampicilina ⇒ frente a Gram + y −). Las penicilinas potenciadas son las que se combinan con el acido clavulanico o el sulbactam (ambos inhibe las beta-lactamasas pero no tienen acción bactericida). En el siguiente prospecto (Benzaproc®) se combinan tres preparaciones de la penicilina G de tal manera que después de la inyección IM se mantengan niveles terapéuticos en sangre por >3 días: Procaina → liberación lenta (24 horas de duración)

benzatina→ liberación muy lenta (48-72 horas de duración) sodica→ liberación inmediata (duración 4-6 hr)

Pared celular: las penicilinas inhiben la transpeptidasa que participa en la unión de los componentes de la pared celular.


24

Ejemplo de cinética del Benzaproc® (formulación de liberación sostenida para administración intramuscular). Has administrado Benzaproc® a un perro y obtienes sangre para hacer el análisis de penicilina G durante 74 horas. “Suponiendo” que la molécula de penicilina de cada una de las sales va radiomarcada con un isótopo distinto (para así poder distinguir la procedencia de las distintas sales), se obtendría un gráfico parecido al siguiente:

Concentrationes en plasma para la Penicilina G obtenidas despues de administrar (benzaprocR)

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Tiempo (horas)

Conc

entra

cion

(mg/

L)

curva 1curva 2curva 3

Explicación de la grafica: la idea de administrar la penicilina como formulación de depósito tiene por objetivo que el fármaco se vaya liberando del músculo a distinta velocidad. La sal sódica se absorbe (del músculo a sangre) muy rápido y las otras (procaína y benzatina) lo hacen más lentamente con lo que las concentraciones plasmáticas pueden mantenerse por encima de MIC durante al menos 72 horas (las suspensiones normalmente llevan sales poco solubles en agua, en este caso la procaína y benzatína)

Figura obtenida del libro 4 – pagina 364.

Figura 31.15. Las penicilinas a menudo se formulan con acido clavulanico (o sulbactam), que inhiben la β-lactamasas de las bacterias y así impiden que se desarrollen resistencias a las penicilinas. Por si mismo, el acido clavulanico no tiene actividad antibacteriana. La figura adjunta muestra el efecto del acido clavulanico y amoxicilina frente a una E. coli que produce β-lactamasas.

♦ Sodica Procainica ▲ benzatinica


25

8.2. Aminoglucosidos

Estructura de la estreptomicina

Actúan de forma concentración-dependiente, por lo que cuanto más altas concentraciones se alcancen, mayor efecto bactericida. Se obtiene un efecto bactericida optimo si las dosis pico están 8-10 veces por encima de la MIC. Esto puede conseguirse dando una sola día diaria, régimen que es igual de efectivo, y menos nefrotóxico, que se repartimos la dosis diaria en varias tomas. Un protocolo recomendado es el siguiente:

o Dar una dosis diaria calculada en base al volumen de distribución. Para la gentamicina es de 5-8 mg/kg en gatos, y 10-14 mg/kg en perros, una vez al día. Para la amikacina es de 10-15 mg/kg/dia para gatos y 15-30 mg/kg/dia.

Por lo general no se absorben por vía oral por lo que se administran vía parenteral (IV, IM, SC), no penetran en el cerebro y se eliminan rápido por vía renal (T1/2 = 2-3 horas). Como se acumulan en el riñón, pueden dañarlo si existe mala perfusión renal. De hecho son el grupo de antibióticos más tóxicos (producen nefrotoxicidad y ototoxicidad). La ototoxicidad se produce por daño a las células sensoras cocleares y vestibulares, y conllevan perdida de audición (=sordera) y ataxia; por su parte la nefrotoxicidad resulta por daño a las células de los túbulos proximales. En el siguiente prospecto se citan las aplicaciones de la gentamicina, que es uno de los antibióticos más empleados para tratar septicemias.

Tienen numerosos grupos amino e hidroxilo que les dan el carácter básico y altamente hidrosoluble. Son bactericidas eficaces para infecciones por Gram −. Los principales son:

• Estreptomicina • Neomicina → PO infecciones entéricas

Tópica (heridas, oídos) • Kanamicina, amikacina • Gentamicina → Septicemias


26


27

8.3. Tetraciclinas Son antibióticos de amplio espectro, bacteriostáticos y de efecto mixto y activos frente a rickettsiae, Brucella spp., chlamydiae, mycoplasmas, Anaplasma y ciertos protozoos como el Hemabartonella. Actúan uniéndose al ribosoma microbiano, con lo que no se puede unir el aminoacil-tRNA (ver figura 32.2). La estructura y tamaño de los ribosomas microbianos es distinta del de la célula animal.

La presencia de calcio o magnesio (leche/antiácidos) impide su absorción. Penetran bien todos los tejidos excepto el SNC (con excepción de la doxiciclina). T1/2 de 6-12 horas. También se emplean como promotores del crecimiento en piensos para cerdos y vacunos. En tratamientos prolongados (semanas-meses) por vía oral inhiben la microflora normal, esto siempre conlleva riesgo de infecciones por levaduras, hongos o bacterias resistentes.


1


2

Figura obtenida del libro 4 – página 368. El principal problema de las tetraciclinas es que se desarrollan resistencias fácilmente por varios mecanismos: bloqueo de la penetración y salida activa principalmente. Cualquier microbio que sea resistente a una tetraciclina lo es a las demás, esto se conoce como resistencia cruzada.


3

8.4. Macrolidos Se distribuyen bien por todos los tejidos excepto el SNC. Son bacteriostáticos y tienen efecto tiempo-dependiente. Para algunas Gram + actúan de forma bactericida. Incluyen los siguientes:

• Eritromicina→ se usa para tratar infecciones de aves (disuelta en agua). • Tilosina→ infecciones pulmonares por micoplasma, Pasteurella, Haemophilus

spp. En vacuno y para colitis crónica en perros y gatos. También se usa como promotor del crecimiento en rumiantes y porcinos.

• Tilmicosina → se concentra en pulmón 60x más que en plasma (uso en vacunos c 72 horas SC y aves)

La eritromicina se emplea como alternativa a la penicilina para tratar Gram +. Es el fármaco de elección para enteritis por Campylobacter jejuni en perros y potros y para pneumonias por Rhodococcus equi en potros. La tilmicosina se usa para tratar infecciones pulmonares en vacuno, en especial por Pasteurella spp. Contraindicaciones:

o NO usar eritromicina PO en rumiantes o NO usar tilosina ni oral ni parenteral en caballos.


4

8.5. Sulfonamidas Son bacteriostáticos, pero al combinarse con el trimetropim su efecto se potencia y tienen acción bactericida. Actúan como análogos del PABA (acido para-aminobenzoico) con lo que compiten por unirse a la enzima dihidroteroato sintetasa y así las bacterias no pueden producir el acido fólico, el cual es indispensable para la síntesis de aminoácidos, y bases de los ácidos nucleicos. Los mamíferos no sintetizamos el acido fólico y por tanto no tenemos la enzima que inhibe las sulfamidas. Se suele combinar con el trimetropin que es un potente inhibidor de la dihydrofolato reductasa. La misma enzima que existe en la célula animal tiene mucha menor afinidad por el trimetropin por lo que éste tiene poca toxicidad en los mamíferos.

Figuras obtenidas del libro 4 – pagina 390.


5

METRONIDAZOL Quizás tiene mayor aplicación para tratar precisamente proliferaciones bacterianas indeseables del intestino, incluido las producidas por otros antibióticos. Tiene actividad frente a Gram + y − , así como protozoos. Es quizás es más empleado para tratar Giardiosis en perros y gatos, así como otros protozoos en animales de abasto como las Tricomonas y Balantidium coli. La vía de administración es PO pero también existen preparados para vía intravenosa (para shock endotoxicos).


6

8.6. Fluoroquinolonas

Aquí se incluyen la enrofloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, marbofloxacina. Todas son bactericidas y con efecto concentración-dependiente. Actúan inhibiendo la acción de las topoisomerasas que actúan en la síntesis del ADN. Por tanto, la eficacia antibacteriana clínica se puede predecir mejor por el cociente CMAX:MIC. Al igual que para los aminoglucosidos se estima que una CMAX:MIC de 8-10 es la ideal.


7

*Todas las tablas siguientes (1 - 13) se han obtenido de la referencia: http://www.walthamusa.com/articles/wf83vad.pdf Vaden SL, and Papich MG. Antibiotic Therapy for practitioners. Waltham Focus Vol 8 Number 3, 1998.


8

Las infecciones de la piel y tejidos blandos son extracelulares, por lo que mientras exista buena perfusión tisular, las concentraciones del antibiótico en el lugar de acción son similares a las del espacio extracelular. La perfusión al lugar de acción se perjudica por presencia de pus y un ambiente necrótico que actúa protegiendo las bacterias. Por ello es indispensable limpiar una herida o los exudados presentes en infecciones cutáneas, así como las otitis externas. Las piodermas de los perros suelen ser secundarias a otras condiciones: alergia a pulgas, atopia, alergia a comida, endocrinopatias (hiperadrenocorticismo, hipotiroidismo), condiciones seborreicas, sarna (Demodex canis), pliegues de piel en razas como el chao-chao. Por ello, el tratamiento debe ir dirigido no solo a combatir la infección sino a tratar la etiología subyacente. Una pioderma superficial por lo general requiere de 4 semanas de tratamiento, si es profunda 8-12 semanas.

Por lo general, infecciones no complicadas del tracto urinario se tratan bien con antibióticos por 10-14 días. Si la infección es de vejiga y uretra los signos clínicos son locales, mientras que cuando existe pielonefritis o prostatitis suele acompañarse de signos sistémicos (fiebre, depresión, septicemia). Si la infección es recurrente, es bien importante hacer cultivos y análisis de orina. Antibióticos que alcanzan concentraciones altas en orina (como las penicilinas o cefalosporinas), no necesariamente lo hacen en la próstata. La próstata presenta la misma dificultad que el cerebro para que los antibióticos penetren, por eso se emplean antibióticos liposolubles o anfoteritos para facilitar la penetración. Para prostatitis, las fluoroquinolonas y sulfamidas potenciadas están indicadas por 4-8 semanas.


9

En el caso de la traqueobronquitis infecciosa canina o felina los antibióticos puede que no ayuden a resolver el curso de la enfermedad ya que suelen ser de etiología vírica, no obstante, suelen estar indicados por la posibilidad de que se compliquen con infecciones por bacterias como la Bordetella bronchiseptica. Las vías aéreas están consideradas como un espacio transcelular, por lo que la llegada de fármacos es difícil por vía sistémica. Por eso es que se recomiendan antimicrobianos liposolubles (↑Vd) como las tetraciclinas, fluoroquinolonas o sulfonamidas (a menos que se opte por hacer terapia inhalatoria – por ejemplo la gentamicina es muy soluble en agua y sin embargo puede usarse por nebulización para tratar neumonías por Bordetellas o Mycoplasma ). Con respecto a las infecciones del parénquima pulmonar (alvéolos+bronquiolos), es difícil predecir el tipo de bacteria y se aconseja hacer cultivos de muestras obtenidas antes de iniciar la terapia. Aunque los antibióticos no suelen alcanzar grandes concentraciones en los bronquios (animales con bronquitis), si lo hacen en los alvéolos (para animales con neumonías) a concentraciones similares al espacio intersticial o plasma.


10


11

Observen las combinaciones que si se pueden hacer entre antibióticos de amplio espectro.


12


13


14


15


16

Bibliografía: Libro 1) Diccionario Práctico de terapeútica canina y felina. Moraillon R, Legeay Y, Fourrier P y Lapeire C. 3ra Edición. Editorial Masson, Barcelona. 1994. Libro 2) Basic Microbiology with Clinical Applications. Third Edition. Thomas D. Brock, Katherine M Brock and David M. Ward. Prentice-Hall, New Jersey. 1973. pp. 557. Libro 3) Pathophysiology: The Biologic basis for disease in adults and children. Kathyryn L. McCance and Sue E. Huether. Mosby1990. pp. 1452 Libro 4) Pharmacology. Richard A. Harvey and Pamela C. Champe. Lippincott´s Illustrated Reviews. 3rd Edition. 2006. pp. 552 Libro 5) Trauma management in the dog and cat. A veterinary Practitioner Handbook. J. E. Houlton and PM Taylor. IOP Publishing Limited. Bristol. 1987


17

Fármacos antimicrobianos - Programa Integración de...

Documents

Transcript of Fármacos antimicrobianos - Programa Integración de...