FIBROSIS QUÍSTICA Seminario de Pediatría

Mirella Gaboli Ricardo Torres

Antonio Grande

Universidad de Salamanca, 12 de Noviembre 2012

Caso clínico 1 • Mario tiene 13 años. Lleva 6 meses en España. • Sufre bronquitis frecuentes desde la primera

infancia, tos con expectoración purulenta a diario, se cansa con el ejercicio y no puede correr en la clase de educación física. Refiere tener “nariz taponada”.

• AP: embarazo y parto sin incidencias. Desarrollo psicomotor normal. Desarrollo físico con peso y talla < P3 desde la primera infancia. Vacunas al día.

• AF: padres sanos, abuelos con HTA y “sufren de los bronquios”. Un hermano fallecido a los 7 meses en el transcurso de una GEA.

• Exploración física: Peso: 33 kg (P3) Talla: 140 cm (P3) IMC 16,83 Kg/m2 (P≅15) FC: 110 lpm; FR: 25 rpm; saO2 94% TA: 115/75 (P5) BEG. Coloración normal de piel y mucosas, pobre panículo

adiposo, acropaquias en ambas manos. Secreciones purulentas en nariz, formación mucosa que ocluye fosa nasal izquierda a 1 cm de la narina. Auscultación Cardiaca (AC): Ruidos Cardiacos Ritmicos (RCR), no soplos; Auscultación Pulmonar: Murmullo Vesicular (MV) globalmente disminuido, roncus y crepitantes gruesos diseminados. Alguna sibilancia espiratoria; abdomen sin masas no megalias; pulsos llenos y simétricos. Tanner 1

• Exploraciones complementarias: Cloruro en sudor: 1ª determinación: 110 mmol/L 2ª determinación: 106 mmol/L

Caso clínico 2

• Lucía tiene 6 meses. Acude a urgencias por fiebre y probable infección respiratoria

• Antecedentes Personales: 1ªhija. Embarazo de curso normal, parto a termino, espontaneo. Peso RN: 3,100 (P10). Neonatal precoz sin datos a destacar. Cribado neonatal de enfermedades metabólicas: desconocido. Ingreso a las 4 meses por GEA con deshidratación grave e hiponatremia con hipocloremia. Refieren deposiciones abundantes y brillantes con todas las tomas. Suda mucho y “sabe salado” si se de da un beso

• Antecedentes Familiares: sin interés por el caso

• Exploración física: Peso: 4,5 kg (P<<3) Talla: 60 cm (P<3) PC: 42 cm (P25)

FC: 160 lpm; FR: 45 rpm; saO2 89% TA: 80/40 Regular Estado General. Muy irritable. Coloración pálida de piel y

mucosas, ojos hundidos y sin lágrimas, signo del pliegue positivo, aspecto desnutrido con abdomen prominente, tiraje subcostal y en yugulum. Secreciones claras en nariz. AC: RCR no soplos; AP: roncus y sibilancias difusas, más acentuado en hemitórax derecho en todos los campos; abdomen sin masas no megalias; pulsos algo débiles y simétricos.

• Exploraciones complementarias: Analítica sanguínea: Hb: 12 gr/dL; Hto: 36%, plaquetas 670x103mcL;

leucocitos: 18x103mcL (12x103mcLneutrofilos) PCR 4 mg/dl Ion sodio: 128 mEq/L (N: 135-145), cloro 90 mEq/L. (N: 95-105), Ferropenia. Gasometría: pH 7,52 (N: 7,35-7,45), bicarbonato 38 mmol/L (N:

22-24), Exceso Bases + 12,4 mmol/L Grasas en heces de 24 horas: 18gr/24 horas (aumentado)

Cloruro en sudor: 1ª determinación: 105 mmEq/L 2ª determinación: 98 mmEq/L

Caso clínico 3

• Pedro tiene 48h de vida. Ingresa en la unidad neonatal por cuadro de vómitos y distensión abdominal de unas horas de evolución. Todavía no ha expulsado el meconio

• AF: 2º embarazo de padres sanos. Los padres son primos de segundo grado. Hermana de 3 años con bronquilitis a los 7 meses, posteriormente asintomática

• AP: Embarazo controlado. En ecografía de 3er trimestre se objetiva leve hidramnios

• Exploración física: FC: 180 lpm; FR: 45 rpm; saO2 98% TA: 85/40 mmHg REG. Letárgico. Coloración pajiza de piel, normal de mucosas,

leve tiraje subcostal debido a distensión abdominal muy manifiesta. AC: RCR no soplos; AP: MVC en ambos campos pulmonares, de forma simétrica; Abdomen muy distendido y timpanizado, no se pueden valorar la presencia de visceromegalias, RHA aumentados, se palpa masa en región de fosa iliaca derecha

A los 12 días de vida se recibe el resultado de TIR en sangre de talón (93ng/ml)

Al mes de vida se consigue muestra suficiente para realizar test del sudor

(96 mmol/L)

Caso clínico 4

• Rubén tiene 60 días. • AP: 1ºhijo. Embarazo de curso normal, parto a

termino, espontaneo. Peso RN: 3,210 gr. Neonatal precoz sin datos a destacar.

• AF: sin interés por el caso • Se mantiene asintomático

• En cribado neonatal (en Castilla y León se hace hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal, fenilcetonuria y fibrosis quística) tiene una tripsina inmunoreactiva (TIR) de 105 ng/ml.

• Exploración física: Peso: 4,2 kg (P3) Talla: 53 cm (P3) PC: 38 cm (P10) FC: 140 lpm; FR: 25 rpm; saO2 99% TA: 80/50 (P50) BEG. Coloración normal de piel y mucosas, una mancha café

con leche de 0,5x2 cm en muslo izquierdo. Secreciones claras en nariz. AC: RCR no soplos; AP: MV conservado en todos los campos; abdomen sin masas no megalias; pulsos llenos y simétricos.

• Exploraciones complementarias: Cloruro en sudor: 1ª determinación: 95 mmol/L 2ª determinación: 105 mmol/L Estudio del gen CFTR: mutación en el codón 508 con delección

de una fenilalanina (F508 del); mutación G551D, cambio de una glicina por ac. aspartico en el otro alelo

• ¿Qué tienen en común todos estos pacientes?

• ¿Puedes sufrir la misma enfermedad?

Definición • Trastorno hereditario multisistémico con: 1.Afectación de vías respiratorias caracterizada

por obstrucción, inflamación e infección 2.Afectación digestiva con maldigestión y

malabsorción • Trastorno autosómico recesivo

limitante más frecuente en la raza blanca

• Incidencia(1/1700-1/7000 ) España aprox.1/3500-5000

Introducción • 1ª causa de neumopatía crónica grave en los

niños (1ª causa de trasplante pulmonar) • 1ª causa de insuficiencia pancreática exocrina

en los primeros años de vida • Deshidratación (hipocloremica con alcalosis

metabólica) • Pólipos nasales/pansinusitis • Íleo meconial • Prolapso rectal (recidivante) • Infertilidad

Genética

• Gen de la FQ codifica el CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulater): regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística

• Proteína de 1480 aa con función de canal iónico, principalmente de cloruro, regulado por el AMPc

CFTR Se encuentra en la superficie apical de las células epiteliales de vías respiratorias, digestivas, incluyendo páncreas, hígado y vía biliar, GLANDULAS SUDORIPARAS, Aparato genitourinario

• Se postula que las células FQ tienen una capacidad limitada de secretar cloro y absorben sodio en cantidad excesiva

• Habitualmente, el flujo de Cl- en todos los canales abiertos no requiere energía y es debido a un gradiente electro-químico. No es así por el CFTR

• Esto produce efectos en la hidratación de conductos epiteliales, secreciones “más densas”, predispone a mayor adherencia bacteriana, puede producir alteraciones en la respuesta inmune.

Mutación más frecuente • Es la delección de tres nucleótidos en ADN

codificante, (c.1521_1523delCTT), perdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508 (p.F508del)

• En homozigosis se asocia con la forma clásica de la enfermedad, forma grave con insuficiencia pancreática.

• Evolución influenciada al menos en parte por el tratamiento

Efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos

• Clase 1, con ausencia de producción de la proteína (ejemplo, p.Gli542X o p.G542X)

• Clase 2, con defecto de procesamiento de la proteína (ejemplo, p.F508del)

• Clase 3, con defecto en la regulación del canal (ejemplo, p.Gli551Asp o p.G551D)

• Clase 4, con defecto en la conductancia (ejemplo, p.Arg117His o p.R117H)

• Clase 5, por alteración de la estabilidad del RNA m (ejemplo c. 621+1G>T).

• Clase 6, por recambio acelerado en la superficie

Efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos

• En las mutaciones clases 1 y 2, hay ausencia de la proteína en la membrana celular.

• En las mutaciones clases 3 y 4 hay presencia de una proteína con cierta actividad residual, pero el defecto funcional suele ser muy marcado en las mutaciones clase 3.

• Las mutaciones clase 5 tienen efecto variable, según el tipo de mutación. Las mutaciones clase 6 hay proteína normal pero durante menos tiempo

graves

Mutaciones y polimorfismos • Aprox. 2000 descriptas hasta la fecha • Menos frecuentes, menos posibilidad de

correlación con la clínica • Polimorfismo y variantes de la normalidad

(cuando NO hay clínica FQ) • Información completa y actualizada sobre los

aspectos funcionales y las consecuencias clínicas de la mutaciones en

http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app

Factores modificadores

• Mutaciones en el gen TGF-β1 son responsables de la diferente progresión de la enfermedad pulmonar

• Mutaciones en el gen ADIPOR2 parece asociarse con íleo meconial

• Mutaciones en el gen TCF7L2 se asocia con riesgo de diabetes mellitus

• El alelo Z del gen SERPIN1A que codifica para α1 antitripsin se asocia al desarrollo de cirrosis

Fisiopatología

• A nivel pulmonar las secreciones obstruyen desde los bronquios más pequeños, la obstrucción al flujo aéreo en las vías de menor calibre es la primera alteración. Siguen inflamación e infección, bronquiectasias

• Trastornos fisiopatológicos similar, salvo la infección, ocurren en conductos pancreáticos, biliares y en el conducto deferente,

Fisiopatología

Radiología pulmonar

Fisiopatología

• Células ductales de las glándulas sudoríparas reabsorben el Cl-: no se extrae la sal del sudor primario isotónico, que se transporta hasta la superficie cutánea. Por lo tanto los niveles de cloro y sodio en el sudor están aumentados

La determinación del cloro en sudor resulta ser el test diagnostico de elección

Manifestaciones clínicas respiratorias

• Infecciones bronquiales de repetición, inicialmente por gérmenes habituales (Haemophilus, neumococo, mayor frecuencia de estafilococo, Pseudomona spp, micobacterias no tuberculosas,

• Enfermedad pulmonar avanzada se caracteriza por hiperinsuflación torácica, atelectasias, neumotórax, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, Insuficiencia Respiratoria Crónica terminal

Acropaquias

Manifestaciones clínicas respiratorias

• Obstrucción nasal por inflamación y tumefacción de la mucosa; pólipos nasales de grandes dimensiones

Manifestaciones clínicas digestivas

• Insuficiencia pancreática exocrina • No secrección enzimas pancreáticas

• Diarrea crónica con esteatorrea y creatorrea • Malnutrición • Déficit vitaminas liposolubles (A,D,E,K)

• Diagnóstico:

– Cuantificación heces 24h – Elastasa fecal

Manifestaciones clínicas digestivas Ileo meconial

• 10-20% FQ • Secrección intestinal espesa • Complicaciones

– Vólvulo-Malrotación-Microcolon – Perforación – Peritonitis meconial – Calcificaciones abdominales

• Tratamiento – Enema de Gastrografin® – Quirúrgico

Manifestaciones clínicas digestivas Sindrome de Obstrucción

Intestinal Distal • “Equivalente a ileo

meconial” • Masa palpable Fosa Iliaca

Derecha +/- dolor abdominal

• Diagnóstico Diferencial – Apendicitis – Invaginación – Estreñimiento

• Tratamiento – Hidratación iv – Lactulosa / PEG – Gastrografin®

Manifestaciones clínicas digestivas Otras

• Pancreatitis recidivantes • Vólvulo • Prolapso rectal

Manifestaciones clínicas (otras)

• Ictericia neonatal • Hepatopatía que puede ser por esteatosis o

evolucionar a cirrosis biliar macronodular • Diabetes mellitus relacionado con la fibrosis

quística • Azoospermia como consecuencia de Agenesia

Bilateral Conductos Deferentes • Fertilidad fémina reducida • ALCALOSIS HIPOCLOREMICA

Criterios diagnósticos de FQ

Presencia de uno o más criterio clínicos

- Características fenotípicas; enfermedad respiratoria o digestiva compatible, o ausencia bilateral de conductos deferentes.

- Historia familiar de fibrosis quística (hermano o primo)

- Cribado neonatal positivo (elevación de la tripsina inmunorreactiva)

Una o más pruebas que evidencien disfunción de la proteína reguladora de la conductancia trans-membrana

- Concentraciones de cloro en sudor superior a 60 mmol/L en dos ocasiones

- Detección de dos mutaciones de FQ

- Alteración de la diferencia de potenciales nasales

Cribado neonatal

Cribado neonatal

Cribado neonatal

Test del Sudor

Positivo > 60 mmol/L Dudoso 30-60 mmol/L Negativo <30 mmol/L

Aproximación de tratamiento

• Objetivo: mantener estable el paciente durante periodos de tiempo prolongados

• Prevenir, tratar intensamente y retrasar la evolución de la enfermedad pulmonar

• Mantener un adecuado nivel de nutrición que permita un crecimiento normal

• Normalizar en lo posible la vida de los niños y de sus familias

Tratamiento: tres pilares

• Antibioticoterapia • Fisioterapia • Soporte nutricional • Equipo multidisciplinar que precisa de

enfermera, fisioterapeuta, trabajador social, psicólogo, etc…

• Médicos con diferentes especializaciones

Tratamiento nutricional

Tratamiento nutricional

• Suplementos de enzimas pancreáticos • Aportes aumentados de calorías (130% Gasto

Energético) • Aporte suplementarios de vitaminas,

especialmente las liposolubles • Oligoelementos

Tratamiento antibiótico • En principio basado en los cultivos bacterio-

lógicos de secreciones bronquiales o respira-torias (antibiograma)

• Dosis altas de antibióticos • Buscar la erradicación, especialmente el las

primeras fases • Antibióticoterapia oral • Antibióticoterapia en aerosol (Pseudomonas) • Antibióticoterapia intravenosa

Tratamiento fisioterapia

• Tratamiento rehabilitador global: – Respiratorio: drenaje de secreciones, tratamiento

de complicaciones como atelectasias, mantenimiento de la función pulmonar

– Físico : mantener una buena tolerancia al ejercicio, preservar al fuerza muscular, mantener una postura corporal correcta

– Psicológico: convivir con la enfermedad siendo protagonistas del tratamiento

Evolución La esperanza de vida se ha incrementado notablemente gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad y al tratamiento multidisciplinario de los pacientes

Nuev

• Terapia génica o compuestos que puedan mejorar la función del CFTR

• Estudios en base a las clases de mutaciones • June 10, 2011: VX-770 (Ivacaftor) Shows

Positive and Lasting Results Throughout 48-Week Phase 3 Study . The trial evaluated VX-770 in people with CF age 12 and older who carry at least one copy of the G551D mutation.

Pronóstico

• Aumento de la sobrevivencia, aún con algún grado de discapacidad física

• En general, se puede lograr vida adulta independiente y productiva

• Un número cada vez mayor de paciente FQ cada vez más planifican su vida a largo plazo y tienen hijos

Por lo tanto y para concluir…

• Marío, Lucía, Pedro y Rubén tienen la misma enfermedad, con manifestaciones clínicas diferentes, en momentos evolutivos diferentes

• Se trata de fibrosis quística, también denominada actualmente Enfermedad relacionada con alteración del CFTR y anteriormente mucoviscidodis