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Hemostasia

• La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la pérdida de sangre después de la lesión de un vaso. Los factores que están involucrados en este proceso son:

Dinámica del flujo sanguíneoComponentes de la pared vascular

Las plaquetas y ciertas proteínas (plasma y tejidos).

• El resultado fisiológico de esta interacción es la formación del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, constituidos por una acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina, que engloba a otros elementos de la sangre.

• Como todo proceso fisiológico la hemostasia cuenta con 2 mecanismos de regulación que son: la fibrinólisis e inactivación de Trombina.

GENERALIDADES

• Cuando uno de los mecanismos regulatorios de esta hemostasia se altera, el organismo puede padecer de:

Diátesis trombótica Diátesis Hemorrágica

a) Incremento o facilitación de

los factores vasculares y sanguíneos que provocan

la formación del trombo.

b) Deficiencia de los factores que contrarrestan la acción

trombógena

c) Deficiencia de la actividad trombolítica

a) Déficit de los factores

vasculosanguíneos que promueven la coagulación.

b) Aumento de los factores

que contrarrestan la acción trombógena.

c) Estimulación de la

actividad fibrinolítica

Activ. Hemostática Activ. Coagulante

Diátesis: predisposición a..

Anti - Xa Anti - IIa

FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS

ADHESION

La adhesión plaquetaria provoca la activación

de la plaqueta, si bien la activación también

puede ser generada por diversos compuestos

como: adrenalina, 5-HT, vasopresina,

angiotensina, ADP, trombina.

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FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS

ADHESION AGREGACIÓN

La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor

GP IIb/IIIa. Este se expone a la superficie en respuesta a la acción de varios agonistas fisiológicos, entre los que destacan: el ADP,

adrenalina, trombina, colágeno y el TXA2, además este receptor tiene

la capacidad para fijar diferentes glucoproteínas como fibrinógeno, factor de Von Willebrand, fibronectina, vitronectina y trombospondina.

Sin embargo normalmente es el fibrinógeno la principal proteína a la

que se une bivalentemente este receptor y establece los puentes de agregación entre plaquetas.

La exposición del receptor GP IIb/IIIa se convierte en la vía final común

que termina en la agregación plaquetaria.

• En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos contenidos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos alfa.

Lisosomas G. Densos G. Alfa

Se encuentran diversas hidrolasas.

ATP.

ADP.

Ca2+

Mg2+

5- Hidroxitriptamina

Fibrinógeno

Fibronectina

Albúmina

Factor V

Plasminógeno

F. Von Willebrand

FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS

ADHESION AGREGACIÓN LIBERACIÓN

Mediadores antiplaquetarios

Prostaciclina (prostaglandina I2)

Factor relajante derivado del endotelio

Ecto-ADPasa (adenosina difosfatasa ADP degradación)

Mediadores anticoagulantes

Antitrombina III

Cofactor II de heparina

Sistema de proteína C, proteína S, trombomodulina

Inhibidor de la vía del factor tisular

Heparán sulfato, dermatán sulfato

Mediadores fibrinolíticos

Plasminógeno

Activador tisular del plasminógeno

Activador del plasminógeno tipo urokinasa

Receptores de la superficie celular para los activadores del

plasminógeno

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SISTEMA DE COAGULACIÓN• La coagulación de la sangre es un

proceso caracterizado por una cascada de reacciones proteolíticas que terminan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble. Presenta 2 vías :

Extrínseca (Daño endotelial) Intrínseca (Colágeno o no natural)

Activación de Fibrina

Pruebas de Sangría

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TIEMPO DE PROTROMBINA (TP)

• La protrombina (factor II de coagulación) es una proteínaplasmática producida por el hígado y forma parte de la cascada de lacoagulación. El hígado produce 11 de los factores de la coagulación,por lo que frecuentemente su disfunción se asocia a trastornos de lacoagulación.

• El tiempo de protrombina evalúa la función de la vía extrínseca ycomún de la coagulación, dada por los factores VII, V, X, II, I y XIII,mediante la adición de tromboplastina (factor tisular) al plasma. Seevalúa el tiempo de formación del coágulo expresado en segundossobre el tiempo que toma el plasma normal. Este tiempo se puedeexpresar también en porcentaje respecto del control.

• El rango normal es de 11 a 13,5 segundos, variando según el laboratorio.

• Para una persona con terapia anticoagulante completa, el TP debe ser de 2 a 3 veces el valor de "control" del laboratorio.

Aumento del TP

• Por defecto prolongado de factor 1, 2, 5, 7, 10,

• Sd. De Mala absorción• Hepatopatías graves

• CID

• Fibrinogenólisis

• Amiloidosis• Hipervitaminosis A

• CA de páncreas

• Síndrome de Reye

• Metaplasia mieloide idiopática• Policetemia

• Septicemia

• Herpes simplex.

• Leishmaniasis• Leptospirosis

• Síndrome de Zöllinger-Ellison,

• Eclampsia

• Lupus eritematoso sistémico• Eritrobastosis fetal

• Enfermedad celíaca

Disminución del TP

• Hiperfunción Ovárica

• Error de examen• Enteritis regional

INR

• Debido a las diferencias de actividad de los diferentes factorestisulares, el tiempo de protrombina medido con diferentes reactivosvaría.

• Por esta razón se ha estandarizado la medición en relación al uso detromboplastina recombinante mediante el uso del INR(international normalized ratio).

• Valores sobre 1 expresan disminución de los factores decoagulación. Algunos estudios han cuestionado la reproducibilidaddel INR en personas con enfermedades hepáticas.

• Valor normal de INR 0,9 – 1.15

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVAD (TTPA).

• La prueba TTPA es un procedimiento de screening universalmenteaceptado que se utiliza para detectar anomalías en el sistemaintrínseco de coagulación. Puede utilizarse para detectardeficiencias de los factores II, V, VIII, IX, X, XI y XII, pero esinsensible al factor plaquetario 3.

• Además puede utilizarse para detecta el anticoagulante de Lupus yse recomiendo para controlar el tratamiento con heparina ya que ensensible a la presencia de ésta. La prueba TTPA no se recomiendapara controlar el tratamiento con anticoagulante orales, ni essensible a la disfunción plaquetaria

Los tiempos de coagulación dependen de numerosos factores, entre los que se

incluyen la temperatura, la calidad del agua, el pH, la carga iónica, el sistema de

test, el anticoagulante, la toma de muestras, la conservación de muestras y la población de pacientes. Cada laboratorio ha de establecer límites específicos

normales para cada test.

Valor Normal del TTPA: de 25 a 35 segundos

Los pacientes que reciben terapia anticoagulante: 1,5 a 2,5 veces los valores de

control

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Fármacos Hemostáticos

FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

Cuando la hemostasia se desarrolla en un vaso de manera inapropiada e

incontrolada, surge el trombo, cuya composición y características varían

según la naturaleza del vaso y el flujo de sangre.

1. Inhibidores de la ciclooxigenasa (espcf. TxA2): AAS

2. Antagonistas selectivos del ADP: Ticlopidina, Clopidogrel

3. Inhibidores de la PDE: Dipiridamol

4. Antagonistas del receptos GB IIb/IIIa: Abciximab, Tirofibam

1. El ácido acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y antiinflamatorio no esteroideo.

2. Inhibe la agregación provocada por ADP y colágeno.

3. Produce una inhibición irreversible de las ciclooxigenasas (COX), por acetilación

de ambas isoformas, por lo cual la acción es específica del AAS y no del

salicilato ni de otros AINES.

4. La inhibición debería representar un descenso en la síntesis tanto de TXA2 (en

pequeñas dosis) plaquetario como de PGI2 del endotelio vascular,

contrarrestándose un efecto con el otro.

Inhibidores de la ciclooxigenasa: AAS

100 ANTIAGREGANTE

200 ANALGÉSICO

500 ANTINFLAMATORIO

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Antagonistas selectivos del ADP: Ticlopidina, Clopidogrel

Se administra a la dosis de 250 mg,

dos veces al día (v. IV).

Se administra por vía oral 75 mg/día.

Antagonistas selectivos del ADP: Ticlopidina, Clopidogrel

Inhibidores de la PDE: Dipiridamol

El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínico que, por su actividad

vasodilatadora, inicialmente se utilizó como antianginoso; carece, sin embargo,

de eficacia antianginosa.

• Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la

agregación plaquetaria provocada por ADP y

reduce la fase de liberación.

• Se considera que este efecto es consecuencia

de la acción inhibidora que el fármaco ejerce

sobre la fosfodiesterasa, con el consiguiente

aumento del AMPc intraplaquetario.

• Es capaz, además, de potenciar la acción de

la PGI2, quizá porque facilite su liberación en

el endotelio vascular.

• En conjunto, su efecto es muy modesto

aunque puede potenciar la acción

antiagregante de otros productos; de ahí que

su utilización clínica haya disminuido

considerablemente.

•La dosis, cuando se administra solo, es de 100-200 mg, 3-4 veces al día.

•En asociación con AAS, la dosis se reduce a 25-75 mg, 3-4 veces al día.

Antagonistas del receptos GB IIb/IIIa: Abciximab, Tirofibam

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FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

ACCIÓN DIRECTA

Aquellos que por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la coagulación. Ejemplos:

inhibidores directos de trombina (Hirudina, Argatroban).

ACCIÓN INDIRECTA

Aquellos que mediante su interacción con otras proteínas o actuando en otras vías metabólicas,

alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores mediados por antitrombina III (heparina no fraccionada,

heparinas de bajo peso molecular, danaparoidesódico); inhibidores de la síntesis de factores de

coagulación (Warfarina y Arcenocumarol)

ANTICOAGULANTES DE ACCION DIRECTA

• Hirudina: Es un polipéptido de 65 aa, que se produce por la sanguijuela. Esta se fijadirectamente y con gran fuerza a la trombina cerca de su centro activo y la inactiva,

pero además se fija a otros dominios de la trombina, formando un complejo no covalentealtamente estable, su acción se mide con el TTPA.

• Consigue inhibir todas las acciones de la trombina sin necesidad de actuar a través de laATIII y es capaz de inhibir la trombina unida al coágulo; no es neutralizada por la

heparinasa, el endotelio, los macrófagos, la fibrina o el activador 4 plaquetario; noprovoca trombocitopenia; tiene una buena biodisponibilidad por vía SC (80 %), y es

buena la relación dosis efecto, alcanzando su pick 1 - 2 horas post administración.

• Su principal reacción adversa, como en el caso de la heparina, es la hemorragiaespontánea, pero dado que su relación entre actividad anticoagulante y actividad

antitrombótica es más favorable que la de la heparina, se está estudiando el efecto dedosis que sólo elevan el TTPA unas 2-3 veces por encima del valor basal (0,1 mg/kg/h).

No presenta antídoto. Estudios demuestran mejor efectividad en SCA AI/SDDST pero nodemuestran mejoras en el tto del IAM en conjunto con trombolíticos.

• Hirulog.

• Argatroban: es un inhibidor directo de la trombina derivado de la arginina que

se une reversiblemente al sitio activo de la trombina. Es altamente selectivo

hacia la trombina, inhibe la acción de la trombina libre y asociada al coágulo y

no interfiere con los anticuerpos inducidos por la heparina. No se han

observado en ningún caso, anticuerpos al argatroban.

• Su uso solo en E.U.A. y como segunda opción en el tratamiento anticoagulante,

en casos de alergias o reacciones adversas a los fármacos de 1º elección.

ANTICOAGULANTES DE ACCION DIRECTA

Peso (kg) Velocidad de infusión (mL/hr.)

50 6

60 7

70 8

80 10

90 11

100 12

110 13

120 14

130 16

140 17

En general, el tratamiento con argatroban escontrolado mediante la determinación del TTPa.

Usualmente, los niveles anticoagulantesdeseados se consiguen entre 1 y 3 horas

después del comienzo de la infusión. Después

de una dosis inicial de argatroban, las dosis sepueden ajustar hasta conseguir un TTPa 1.5 a 3

veces mayor que el basal, sin exceder los 100segundos. En ningún caso, las dosis debe ser

mayores de 10 µg/kg/min

Heparina: La molécula de heparina pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, las

cadenas polisacáridas de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de voluminosas

moléculas glucoproteicas ampliamente

representadas en el tejido conjuntivo.

ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN INDIRECTA

• Pueden administrarse por vía parenteral (subcutánea o endovenosa) para inducir un estado hipocoagulante en forma rápida. En clínica esta ruta se usa, habitualmente, por

cortos períodos de tiempo.

Indicaciones.Prevención y tratamiento de: Embolia pulmonar, TVP, Fibrilación auricular con

embolización, CID, Trombosis venosas postoperatorias y profilaxis del mismoPrevención de oclusión de dispositivos extracorpóreos: cánulas extravasculares, máquinas

de hemodiálisis y máquinas de bypass cardiopulmonar.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la heparina, Estados hemorragíparos, endocarditis bacteriana, hipertensión

severa; durante e inmediatamente después de la neurocirugía, en especial de cerebro, médula o cirugía oftálmica, hemofilia, trombocitopenia, púrpura, lesiones ulcerativas gastrointestinales,

menstruación y enfermedades hepáticas asociadas con dificultades en la hemostasia.

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• La heparina natural se encuentra en lascélulas cebadas y abunda en particularen el hígado, el pulmón y el intestino.En la actualidad, la heparina comercialno fraccionada se obtiene y purifica delintestino de cerdo y de buey,presentando ambas similar actividad.Presentan un peso molecular entre 10 y30 KD. Según la técnica de preparaciónvarían sus pesos moleculares, susactividades biológicas y suspropiedades cinéticas.

• La acción fundamental de la heparinacomo anticoagulante consiste en unirsea la antitrombina III (AT III) y provocaren ella un cambio conformacional,acelerando unas 1.000 veces lavelocidad con que la ATIII inactivavarias enzimas de la coagulación:principal mente, la trombina y losfactores Xa y IXa; en menor grado losfactores XIa, XIIa y la calicreína.

HEPARINA NO FRACCIONADA

Mientras mayor sea el peso molecular mayor será la fijación heparina-plaquetas.

Otras acciones de la Heparina:

a) Facilita la acción del TFPI en la vía extrínseca

b) Facilita la acción de un segundo inhibidor de la trombina denominado cofactor II de la heparina, otra glucoproteína que también forma complejo covalente con la trombina.

c) Menor activación de los factores V y VII

d) Aumento de la Lipoproteinlipasa.

Sus cargas negativas la unen de forma inespecífica a diversas proteínas plasmáticas:vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4] y factor von

Willebrand, esto reduce el número de moléculas de heparina disponibles para combinarse conATIII.

Las plaquetas inhiben el efecto anticoagulante por dos mecanismos:a) Fijan el factor Xa y lo protegen de su inactivación por el complejo heparina-AT III

b) Secretan el factor 4, una proteína plaquetaria que neutraliza a la heparina.

La administración de la HNF se mide mediante el control de TTPa, ya que este examen es elque mide los 3 factores por los cuales actúa la heparina. S e espera que con tto de

heparina el valor del TTPa, aumente de 1,5 – 2,5 veces, no mas. La medición debe sercada 6 horas.

ReaccionesAdversas:

1. Asociadas a sobredosis: sangrados, si es leve suspender y reiniciar en una hora mas

tarde.

2. Asociadas a uso prolongado: osteoporosis, por inducción de la reabsorción ósea

acelerada, generalmente por usos > 3 mese.

3. Asociadas Autoinmunidad: La unión de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4)

puede inducir la formación de autoanticuerpos. Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de

hipercoagulabilidad paradójico, con consumo plaquetario (trombocitopenia), ycoagulación intravascular (trombosis y necrosis cutánea por isquemia).

Antagonista: Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza100 UI de heparina). El cálculo de la dosis de

protamina requerida para antagonizar toda laheparina administrada, puede efectuarse sumando el

total pasado en 1 hora, más la mitad de la dosis de la

hora previa, más un cuarto de la dosis pasada 3horas antes.

Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/hora el

cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI deheparina a neutralizar =26,25 mg de protamina a

pasar e.v. en 30 a 60 min.

Esquema de TTO. HNF

TTPK (TTPa)

CAMBIO DE DOSIS

(U/Kg/Hora)Indicación adicional Próximo TTPK

<35 seg +4 Bolo adicional de 80 U/Kg Cada 6 horas

35 -45 seg +2 Bolo adicional de 40 U/Kg Cada 6 horas

46 a 70 seg 0 Ninguna Cada 6 horas

71 – 90 seg (+ 2.3

veces el valor normal)

-2 Ninguna Cada 6 horas

> 90 seg Detener infusión Cada 6 horas

Dosis de Carga: 80U/Kg

Infusión: 18 U/Kg/ Hora

Tratamiento TVP y TEP (HNF)

Inicio: 5000 UI en Bolo e.v.Mantención: 400 – 500 UI/Kg/día en 24 horas en infusión

Duración de Tto.: 5 -10 días.

Control: TTPa con valor de 1,5 a 3 veces lo normal.

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TROMBOCITOPENIA y TROMBOSIS INDUCIDA POR HEPARINA

• La trombocitopenia y la trombosis inducidaspor heparina son complicaciones que

ocurren en la práctica clínica cuando seutiliza este medicamento, capaz de producir

una elevada morbilidad y mortalidad.

• La TTIH se trata de una subcategoría deTIH que evoluciona hacia la formación de

trombos plaquetarios, acompañada deldesarrollo de procesos trombóticos venosos

y arteriales.

• Las manifestaciones clínicas varían desdeuna isquemia ligera de las extremidades

hasta la gangrena distal, infarto miocárdicoagudo, accidente cerebrovascular y

embolismo pulmonar.

• Diagnóstico

a) Clínico: Descenso del recuento de plaquetas por debajo de 150 x 109/L o

cuando este fluctúa entre 30-50 % del nivel basal después de iniciada la

administración de heparina.

• Ausencia de otras causas de trombocitopenia (medicamentos, infecciones,

neoplasias, enfermedades autoinmunes). El número de plaquetas retorna al

valor normal luego de suspender el uso de la heparina.

• En ausencia de trombocitopenia, la ocurrencia de un nuevo proceso trombótico o

necrosis cutánea cuando comienza a administrar la heparina, debe hacer

sospechar una TIH.

b) De laboratorio

• Se han evaluado numerosas pruebas biológicas para el diagnóstico de la TIH de

tipo II, pero numerosos autores plantean que ninguna de las existentes hasta el

momento es específico, por lo que el criterio clínico sigue siendo decisivo. En trabajos más recientes se afirma que el test de liberación de serotonina tiene una

alta especificidad (99 %) y sensibilidad (65-94 %) en el diagnóstico, aunque

también la desventaja del uso de radioisótopos, por lo que no está disponible en

todos los laboratorios.

Tratamiento: principios generales:

• Primer paso: Interrumpir inmediatamente la administración de heparina por todas

las vías. No utilizar heparina con bajo peso molecular por reacción cruzada.

• Segundo paso: Usar otro anticoagulante si se mantiene el riesgo tromboembólico

o existe un proceso trombótico establecido, o ambos.

• Tercer paso: Evaluar el empleo de tratamiento fibrinolítico (trombolíticos) y cirugía

de forma particular. No transfundir plaquetas, salvo ante la presencia de una

hemorragia profusa.

• A. Otros anticoagulantes que pueden ser prescritos en caso de TIH, tipo II.

1. Argatroban: Inhibidor directo de la trombina.

2. Hirudina recombinante (R-hirudina): Efecto antitrombínico que depende de la presencia

de antitrombina III (AT-III).

3. Danaparoid: Droga similar a la heparina, que requiere de AT-III y cofactor II de la heparina para su eficacia terapéutica.

4. Abxicimab: Inhibidor de la glicoproteína plaquetaria II b/IIIa, vía final de la agregación plaquetaria.

5. Fibrinolíticos (trombolíticos): streptokinasa.

• B. Otras posibilidades terapéuticas : Plasmaféresis, que remueve anticuerpos

IgG asociados a la heparina.

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Heparina de Bajo Peso Molecular

• Presentan polímeros con un peso de 2 a 10 KD.

• Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la inhibición del factor Xa yla trombina por ATIII, con la que forman un complejo. Sin embargo, se

diferencian en que las HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina.

• Se usan principalmente para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica,

por vía SC y en una sola dosis diaria de 2.000-3.000 UI. En situaciones de alto

riesgo trombótico se pueden subir a 4.000-5.000 UI. En el tratamiento de la

trombosis venosa profunda, se pautan las dosis en relación con el peso del

paciente. No se precisan controles de laboratorio

Indicaciones HBPM

Profilaxis Enfermedad Tromboembólica Venosa.

HBPM 2 a 12 horas previo a cirugía

Dalteparina 2500 U c/24 hrs SCEnoxaparina 2000 U c/24 hrs SCNadroparina 2850 U c/24 hrs SC

Eficacia algo superior a HNF

Tratamiento TVP y TEP (HBPM)

Dalteparina 120 U/kg/12 hrs SCEnoxaparina 100 U/kg/12 hrs SC

Nadroparina 85 U/kg/12 hrs SC

No requiere monitoreo con TTPA

• Heparanoides: danaparoid, es un heparanoide que está formado por

la mezcla de glucosaminoglucanos sulfatados: 83 % de heparánsulfato (4-5 % con alta afinidad por la AT III), 12% de

dermatánsulfato y 5% de condroitín-sulfato.

• Posee una relación alta antifactor Xa/antitrombina, inhibiendo así

la producción de trombina. La actividad anti-Xa está mediada por la AT III y la baja actividad antitrombina está mediada por el cofactor II

de la heparina y la AT III. No afecta las plaquetas

• Puede ser útil para prevenir trombosis de venas profundas

ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN INDIRECTA Anticoagulantes Orales

• Son un grupo de medicamentos anticoagulantes que deben su denominación

genérica a la excelente biodisponibilidad que tienen cuando se administran por

vía oral. Los más utilizados son la warfarina (CUMADIN) y el acenocumarol

(NEO-SINTROM).

• Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de la síntesis de vitamina K,

la vitamina K (vit K) reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de

las denominadas proteínas vitamina-K dependientes. Estas incluyen a factoresde coagulación (protrombina, VII, IX, X) y también a proteínas anticoagulantes

(proteína C, proteína S y ATIII).

Periodo de latencia

de 24 – 48 hrs.

Control: TP e INR

TVP y TEP 2.0 – 3.0FA 2.0 – 3.0

Prótesis Val M 3.0 – 4.0

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El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina de 36 horas.

Numerosos fármacos interaccionan con los ACOs alterando:

• Absorción: colestiramina

• Metabolismo hepático: amiodarona, fenilbutazona, metronidazol, cotrimoxazol,

cimetidina y omeprazol, retardan el metabolismo. Lo acelera: fenobarbital,

carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.

• Potencian su efecto anticoagulante: AINEs (antiplaquetarios); antibióticos

amplio espectro, tiroxina.

FibrinolíticoCompuestos que tienen la capacidad de favorecer el mecanismo de la fibrinólisis

mediante la activación del plasminógeno.

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RESUMEN